Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 3/N 2/2001 В ФОКУСЕ

Применение церебролизина в комплексной патогенетической терапии болезни Альцгеймера


С.И.Гаврилова, И.В.Колыхалов, Н.Д.Селезнева, Г.А.Жариков

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва

   Основные усилия в разработке терапевтических стратегий болезни Альцгеймера (БА) направлены на компенсацию холинергической недостаточности, и в первую очередь с помощью ингибиторов холинэстеразы, предотвращающих разрушение ацетилхолина в синаптической щели. Однако частота побочных периферических эффектов даже при использовании нового поколения ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обладающих обратимым и избирательным центральным действием, нередко не позволяет достичь необходимых терапевтических дозировок этих препаратов и ограничивает возможность их применения.
   Как подробно рассматривалось ранее, церебролизин – полипептидный низкомолекулярный комплекс естественного происхождения (готовится по специальной технологии из головного мозга свиньи) – оказывает уникальное органоспецифическое действие на головной мозг. Церебролизин повышает эффективность энергетического метаболизма мозга, защищает нейроны от повреждения в результате ишемии, травмы, воздействия свободных радикалов и нейротоксинов и обладает нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов роста нервной ткани, но проявляющейся в отличие от них в условиях периферического введения.
   Мультимодальное нейроспецифическое действие церебролизина установлено в многочисленных экспериментальных исследованиях, а клиническая эффективность подтверждена в ходе клинических испытаний в ряде международных центров.
   Мультимодальные механизмы действия церебролизина предполагают возможность его синергичных эффектов со средствами заместительной (в частности, холинергической) терапии БА.
   Цель настоящего исследования состояла в изучении способности церебролизина изменять клиническую эффективность и переносимость ингибитора ацетилхолинэстеразы амиридина у больных с мягкой и умеренной стадиями деменции альцгеймеровского типа (ДАТ).    

Больные и методы исследования
   
Клиническое исследование было простым открытым и проводилось в двух сопоставимых по ряду клинических и демографических параметров группах больных, набранных случайным образом. Больные 1-й группы (23 человека) получали курсовое лечение амиридином в суточной дозе 80 мг (по 40 мг 2 раза) в течение 10 нед. Во 2-й группе (26 больных) аналогичной курсовой терапии амиридином предшествовал курс из 20 внутривенных капельных инфузий церебролизина (по 20–30 мл в 150 мл физиологического раствора в течение 4 нед).
   Исследуемые группы были сопоставимы по численности и не различались достоверно по среднему возрасту включенных в исследование больных, тяжести деменции, а также представленности различных клинических форм ДАТ: собственно БА и сенильной ДАТ–СДАТ (см. таблицу).
   Критерии включения в исследование были следующие:
   1) женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте от 50 до 85 лет; 2) соответствие критериям диагностики ДАТ по DSM-IV; 3) клинический диагноз "вероятной" БА по критериям NINCDS/ADRDA; 4) диагноз БА по МКБ-10; 5) соответствие мягкой или умеренной стадии деменции по шкале CDR; 6) II–V стадия деменции по шкале глобального ухудшения Райсберга GDS; 7) оценка от 10 до 25 баллов по MMSE; 8) оценка по шкале Хачински <
6 баллов; 9) способность пациента выполнять психометрические тесты.
   Из исследования исключали больных, имеющих: неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания центральной нервной системы); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга или системные
заболевания, а также психические заболевания или тяжелую органическую патологию, медикаментозную или иную интоксикацию, дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12. Из исследования исключали также больных, лечившихся в предшествующие 30 дней психофармакологическими средствами.
   Клиническое исследование выполняли в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу и с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Оценку эффектов препаратов производили по клиническим и психометрическим шкалам (шкале общего клинического впечатления CGI, MMSE, ADAS-cog., IADL. В течение 4 нед до начала исследования психофармакологические препараты больным не назначали.
   Состояние пациентов 1-й группы оценивали трижды на 0, 42 и 70-й дни терапии амиридином. Во 2-й группе состояние больных, кроме того, оценивали до начала терапии церебролизином.   

Результаты
   Сравнительная оценка переносимости терапии амиридином
   У 4 (17,4%) из 23 больных 1-й группы между 3-й и 4-й неделей терапии наблюдали умеренно выраженные нежелательные поведенческие эффекты терапии: повышение нецеленаправленной речедвигательной активности, суетливость, нарушение сна, расторможенность; в связи с этим суточная доза амиридина у 2 больных была снижена до 60 мг/сут и у 2 других – до 40 мг/сут.
   Во 2-й группе нежелательные эффекты терапии амиридином отсутствовали и ни в одном случае не возникло необходимости в снижении терапевтической дозы амиридина.
   Сравнительная оценка эффективности терапии по шкале CGI
   В обеих группах к моменту окончания терапии не было отмечено ухудшения состояния больных. Доля пациентов
   (рис. 1) с отсутствием улучшения в 1-й и 2-й группах была практически равной (8,7 и 7,7% соответственно). Однако суммарная частота выраженных и очень выраженных положительных эффектов терапии во 2-й группе существенно (на 21,9%) превышала таковую в 1-й группе (65,4 и 43,5% соответственно). Таким образом, курсовое лечение церебролизином, предшествующее лечению амиридином, способно повысить частоту отчетливо выраженных клинических эффектов терапии.
   Сравнительная оценка эффективности терапии по шкале MMSE
   К окончанию терапии в обеих сравниваемых группах больных было достигнуто достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с их оценкой к началу терапии.
   Однако выраженность улучшения этих показателей (по величине прироста оценки) оказалась достоверно выше у больных, получавших церебролизин до начала терапии амиридином (2-я группа): +3,0 и +1,9 cоответственно (рис. 2). Представляет интерес тот факт, что наиболее выраженный прирост терапевтического эффекта в отношении когнитивных функций после предшествующей терапии церебролизином был достигнут у больных с умеренно выраженной деменцией.
Сравнительная характеристика исследованных групп больных

по возрасту, клинической форме заболевания и тяжести деменции

Показатель

Группа

 

1 (амиридин)

2 (церебролизин- амиридин)

Число больных

23

26

Средний возраст, лет

66,1 ± 7,9

67,4 ± 8,3

Клиническая форма заболевания
БА

8

9

СДАТ

15

17

Тяжесть деменции    
мягкая

7

7

умеренная

16

19

Рис. 1. Эффективность терапии по шкале CGI к моменту окончания терапии.

Рис. 2. Улучшение показателей по шкале MMSE в 1-й (амиридин) и 2-й (церебролизин-амиридин) группах больных к моменту завершения терапии.

Рис. 3. Уменьшение показателей выраженности когнитивных расстройств по шкале ADAS-cog. в 1-й (амиридин) и 2-й (церебролизин-амиридин) группах больных к моменту завершения терапии.

Рис. 4. Уменьшение показателей тяжести нарушений повседневной деятельности по шкале IADL в 1-й (амиридин) и 2-й (церебролизин-амиридин) группах больных к моменту завершения терапии.

   При мягкой деменции показатели терапевтического улучшения когнитивных функций (по шкале MMSE) не обнаруживали зависимости от вида терапии. Предшествующее лечение церебролизином не повышало показателей по этой шкале. Очевидно, при мягкой деменции одинаковое по величине терапевтическое улучшение показателей, оценивающих состояние когнитивных функций, могло быть достигнуто как при монотерапии амиридином, так и при сдвоенном курсе терапии, тогда как при большей выраженности деменции лечение церебролизином позволяет существенно повысить эффективность последующего применения амиридина.
   Сравнительная оценка эффективности терапии по шкале ADAS-cog.
   Достоверное снижение показателей, оценивающих выраженность нарушений когнитивных функций, отмечено к окончанию курса терапии в обеих сравниваемых группах больных, однако при сравнении показателей уменьшения тяжести расстройств (рис. 3) во 2-й группе обнаружено достоверно большее их уменьшение, что свидетельствует о лучшем терапевтическом эффекте сдвоенного курса терапии по сравнению с монотерапией амиридином.
   Терапевтический эффект в отношении когнитивных расстройств, оцениваемый по этой шкале, оказался в 2,3 раза выше по общей группе больных, предварительно леченных церебролизином, и более чем в 3,4 раза выше при умеренной тяжести деменции. У больных с мягкой деменцией достоверных различий в уменьшении выраженности когнитивных расстройств после предварительного лечения церебролизином не установлено.
   Оценка эффективности терапии по шкале IADL
   
К моменту завершения терапии в обеих группах больных обнаружено достоверное уменьшение величины показателей, оценивающих нарушения повседневной деятельности у больных. Однако при сравнении показателей уменьшения выраженности этих расстройств (рис. 4) обнаружена достоверно большая эффективность терапии у больных, предварительно пролеченных церебролизином, по сравнению с пациентами, получавшими только терапию амиридином (-2,0
и -1,0 соответственно). Достоверные различия в эффектах терапии по этой шкале получены только при сравнении общих групп больных.   

Заключение
   
Как следует из приведенных данных, применение предварительной курсовой терапии церебролизином позволило достоверно повысить общую эффективность терапии по сравнению с монотерапией амиридином. Достоверно значимое повышение эффективности при применении сдвоенного курса терапии касалось собственно когнитивных (интеллектуально-мнестических) расстройств, что подтверждено положительной динамикой оценок по шкалам MMSE, ADAS-cog., а также и нарушений повседневного функционирования больных, подтвержденное достоверными различиями между сравниваемыми группами в улучшении показателей по шкале IADL.
   Повышение качества терапевтического эффекта амиридина после предварительного лечения церебролизином было наиболее отчетливым при более продвинутой (умеренной) деменции и относительно маловыраженным при мягкой ДАТ.
   Включение предварительной курсовой терапии церебролизином (по
20–30 мл/сут в течение 4 нед) в комплексной патогенетической терапии БА позволяет существенно ускорить достижение максимально возможного терапевтического эффекта холинергической терапии.   

Литература к статье Гаврилова, Колыхалов
1. Селезнева Н.Д., Колыхалов И.В., Рощина И.Ф. и др. Журн. социальной и клин. психиатр. 1997; 1: 81-90.
2. Windisch M., Albrecht E., Eggenreich U. et al. Neurobiol Aging 1992; 13 (Suppl.1): 133.
3. Akai F., Hiruma S., Sato T. et al. Histol and Histopathol 1992; 7: 213-21.
4. Albrecht E., Hingel S., Crailsheim K. et al. Neurobiol Aging 1992; 13 (Suppl.1): 127.
5. Shimazu S., Tachikawa N., Iwamoto N. et al. Neurobiol Aging 1992; 13 (Suppl.1): 50.
6. Hebenstreit G.F. Neuropsychiat 1986; 1 (1): 38-44.
7. Ruether E., Ritter R., Apecechea M. et al. Pharmacopsychiat 1994; 27: 32-40.



В начало
/media/psycho/01_02/55.shtml :: Wednesday, 20-Jun-2001 20:23:31 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster