|
начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта |
| |
| Том 3/N 3/2001 | ПРИЛОЖЕНИЕ |
Создание
психотропных препаратов открьшо
революционный этап в развитии психиатрии. В
ходе фундаментальных исследований,
посвященных всестороннему изучению
психотропных средств, была основана
психофармакология. Внедрение в клиническую
практику принципиально новых медикаментов
впервые обеспечило возможность
эффективного лечения психических
заболеваний.
Прогресс в области терапии
депрессий, которой посвящено это сообщение,
наметился с открытием первых
антидепрессантов (тимоаналептиков).
В 1957 и 1958 гг. почти одновременно
было обнаружено антидепрессивное действие
двух препаратов: производного гидразида
изоникотиновой кислоты, ингибитора
моноаминооксидазы - МАО (фермента,
обеспечивающего метаболизм серото-нина и
норадреналина в синаптической щели) -ипрониазида
и соединения трициклической структуры -
тофранила (имипрамина). При этом
антидепрессивная активность ни одного из
этих препаратов не была предсказана
заранее. Ипрониазид был синтезирован как
аналог противотуберкулезного препарата
изониазида и первоначально предназначался
для применения во фтизиатрии. Американским
психиатрам (Натан Кляйн и соавт., 1958) удалось
доказать, что "эйфоризирующее"
действие этого препарата не является его
побочным эффектом, а представляет собой
одно из свойств эффективного
антидепрессанта. Имипрамин синтезирован
как соединение, имеющее структурное
сходство с нейролептиками промазином и
хлорпромази-ном, и швейцарский психиатр
Роланд Кун (1957) впервые обнаружил, что новый
препарат, не обладая нейролептическим
эффектом, улучшает состояние больных
депрессиями (рис. [1]).
Следует подчеркнуть, что элементы
случайности, сопровождавшие появление
первых антидепрессантов, не противоречат
представлению о закономерном развитии
психофармакологии благодаря достижениям
биологической, медицинской и химической
наук, определивших к началу 50-х годов
возможность появления этой новой отрасли
научных знаний. Одним из таких закономерных
итогов в ее развитии является создание
через 30 лет антидепрессантов современных
генераций.
Заслуга экспериментального
изучения фармакологических свойств первых
зарубежных антидепрессантов и синтеза
оригинальных отечественных средств этого
класса в России принадлежит
коллективу ВНИХФИ. Основоположником этого
направления является проф. МДМашковский (рис.
[2]). В том же научном центре при его
непосредственном участии синтезирован
первый обратимый ингибитор МАО типа А -
пиразидол и ряд других оригинальных
отечественных препаратов.
Большой вклад в исследование
проблемы психо-фармакотерапии
депрессивных расстройств внесли
отечественные психиатры. Разработка
теоретических подходов к анализу
психопатологии и лечению депрессий,
внедрение антидепрессантов в клиническую
практику связаны с деятельностью такого
выдающегося клинициста, как акад. АВ.Снежневский,
а также с именами проф. Г.Я.Авруцкого и
других исследователей.
На рис. [3]
представлена систематика антидепрессантов,
используемых для лечения не только
аффективных, но также тревожно-фобических и
других психических расстройств. Препараты
этого класса расположены по генерациям: I
поколение -традиционные, "классические"
антидепрессанты, до сих пор являющиеся
эталоном при проведении сравнительных
исследований; второй
ряд образуют современные антидепрессанты,
относящиеся ко II и следующим поколениям.
В отличие от антидепрессантов I
поколения, ти-моаналептики второго и
последующих поколений разрабатываются с
учетом современных нейроби-ологических
гипотез, согласно которым в основе
депрессий лежат нарушения синаптической
передачи. Поскольку в свете этих гипотез
ключевые патогенетические механизмы
депрессий связывают с функциональным
дефицитом серотонинергичес-кой и сложной
дисрегуляцией норадренергичес-кой систем,
синтезированы антидепрессанты,
избирательно и эффективно воздействующие
на эти системы. К ним соответственно
принадлежат: селективные ингибиторы и
селективные стимуляторы обратного захвата
серотонина (СИОЗС и ССОЗС), селективные
блокаторы обратного захвата норадреналина
(СБОЗН). К тимоаналептикам, оказывающим свое
терапевтическое действие путем
потенцирования синаптической передачи в
обеих этих нейротрансмиттерных системах, к
препаратам "двойного действия", как их
сейчас называют, относятся селективные
ингибиторы МАО типа А - ОИМАО-А, а также
СИОЗСиН и НаССА.
Рис. [4] не
нуждается в комментариях - на нем
представлены средние суточные дозы
антидепрессантов.
Переходя к обсуждению рис. [5],
важно напомнить, что созданная еще в 1965 г. П.Кильхольцем
клиническая классификация
антидепрессантов, в которой средства этого
класса ранжируются в зависимости от
выраженности стимулирующих или се-дативных
свойств в порядке их нарастания или
убывания, не утратила своего значения и
сегодня.
Если обратиться к более поздним
систематизаци-ям антидепрессантов, в
частности, к одной из них, представленной
автором статьи в "Руководстве по
психиатрии" под ред. АВ.Снежневского и
воспроизведенной на рисунке с учетом
клинического действия тимоаналептков
современных генераций,
то легко убедиться в следующем. По
сравнению с континуумом П.Кильхольца,
предполагающим распределение клинических
свойств антидепрессантов между двумя
полюсами: стимулирующий - седатив-ный
эффект, в его центре выделяются препараты
со сбалансированным действием.
Легко убедиться,
что в большинстве других руководств,
выполненных за последние два десятилетия,
сохранились сходные подходы к систематике
антидепрессантов. Тем не менее, как
показывает клинический опыт, накопленный
нами в последние годы и совпадающий с
данными международных исследований, при
выборе антидепрессантов необходимо
учитывать не только свойства препарата (спектр
психотропной активности), но и особенности
психопатологической структуры депрессий.
С этой[ точки зрения традиционные
систематизации антидепрессантов нуждаются
в уточнении. Чтобы в этом убедиться,
обратимся к рис. [6].
На нем представлены данные
метаанализа сравнительной эффективности
антидепрессантов различных групп при
типичных (витальных) депрессиях. Можно
видеть, что линия тренда, объединяющая доли
респондеров в каждой из тестируемых групп
антидепрессантов - как традиционных, ТТ ТА,
так и современных - СИОЗН, СИОЗС, ССОЗС,
находится примерно на одном уровне и не
обнаруживает статистически достоверных
различий в этих случаях. Это значит, что при
типичных депрессиях эффективно
большинство антидепрессантов. Выбор
препаратов зависит в первую очередь от
тяжести состояния.
Рис. [7]
демонстрирует, что критерии выбора
антидепрессантов при типичной депрессии во
многом определяются ее тяжестью. При
тяжелых, острых состояниях, когда
необходимо мощное психо-тропное
воздействие, показаны ТЦА (амитрипти-лин,
анафранил, мелипрамин). Такая
предпочтительность определяется
возможностью проведения уже на первых
этапах лечения интенсивной терапии путем
парентерального (внутримышечного,
внутривенного капельного) введения
психотроп-ных средств.
Иная стратегия используется при
лечении депрессий средней тяжести и легких.
Препаратами выбора в подобных случаях
являются антидепрессанты II и следующих
поколений, тогда как ТЦА назначаются только
при появлении признаков резис-тентности.
Итак, чем ближе структура
депрессии к типичной, тем больше
вероятность, что эффективным окажется
любой антидепрессант при условии его
применения в адекватных дозах и выбора пути
введения с учетом степени тяжести,
индивидуальной переносимости, побочных
эффектов и др. Эти дополнительные критерии,
которые при терапии умеренно выраженных и
легких депрессий особенно важно учитывать,
представлены на рис. [8].
Эффективность терапии во многом
зависит от того, насколько при назначении
того или иного препарата врач осведомлен о
таких его общих свойствах, как, например,
влияние на массу тела. Если одному больному,
который в депрессии резко похудел, показана
терапия антидепрессантами,
способствующими повышению массы тела (например,
ТЦА), то другому, у которого увеличение
массы тела может поддерживать депрессивные
опасения физической несостоятельности,
следует назначить препараты, не влияющие на
аппетит (например, ССОЗС).
Известно, что прием СИОЗС может
сопровождаться сексуальными дисфункциями -
они выявляются почти у 45% больных, в то время
как СИОЗСиН или НаССА такими побочными
эффектами не обладают.
Имеют значение и такие
индивидуальные критерии, как возраст
пациента, его
толерантность к пси-хотропным средствам.
На рис. [9] изображена
типологическая схема, на ней типичная (витальная)
депрессия выглядит центром, вокруг
которого располагаются остальные варианты,
образующие множество атипичных депрессий.
И это не случайно, потому что в картине
типичной депрессии присутствуют признаки
как позитивной (тоска, тревога,
психомоторное торможение, идеи
малоценности), так и негативной (ангедония,
депрессивная девитализация) аффек-тивности.
При этом собственно аффективное
расстройство первично, а все остальные
составляющие, например, навязчивые или
бредовые идеи, являются производным
депрессии, вытекают из нее и по мере ее
редукции подвергаются обратному развитию.
Именно поэтому помогают все
антидепрессанты.
Иначе обстоит дело с
атипичными депрессиями. На рис. [9]
образующее их кольцо разделено пунктиром
на две части. Сверху на светлом поле
помещены те депрессии (А), которые
формируются путем видоизменения
собственно депрессивных расстройств. В
картине таких состояний преобладают
явления негативной аффективности: апатия,
адинамия, психическая анестезия.
На темном поле (Б) выделяются: Б1 -
депрессии, формирующиеся путем акцентуации
одной из об-лигатных составляющих
аффективного синдрома: тревожная,
ипохондрическая, самоистязающая депрессия;
Б2 - депрессии, при которых наблюдается
присоединение к гипотимии
психопатологических проявлений
неаффективных регистров: депрессии с
навязчивостями, с бредом, с истерическими
расстройствами.
Понятно, что при лечении
атипичных депрессий ситуация с выбором
применяемых препаратов существенно
усложняется - именно в этих случаях
необходимо использование антидепрессантов,
обладающих селективной психотропной
активностью.
Представленное на рис. [10]
распределение антидепрессантов в
соответствии с типологией депрессии
отражает принципы выбора терапии: при
типичной депрессии показаны все
антидепрессанты; при атипичных необходим
дифференцированный подход с учетом
селективности используемых средств.
При депрессиях с преобладанием
негативной аф-фективности предпочтительны
препараты, обладающие селективным
активирующим действием: из СИОЗС -
флуоксетин и циталопрам; ОИМАО-А -пиразидол,
моклобемид; СИОЗСиН - милнаципран.
При аффективных расстройствах,
протекающих с тревогой, навязчивостями,
истерическими, ипохондрическими и другими
расстройствами показаны антидепрессанты с
селективным седативным эффектом: из СИОЗС -
флувоксамин, пароксетин, сертралин; ССОЗС -
тианептин; СБОЗН - миансе-рин; НаССА -
миртазапин.
При выборе методики терапии важно
учитывать и следующее обстоятельство.
Депрессивные состояния, особенно атипичные,
стертые формы, могут образовывать
коморбидные связи с другими
психопатологическими расстройствами.
Обсуждение этих связей
предваряет рис. [11].
Коморбидные соотношения в этих
случаях подразделяются на три типа: поглощающий,
синергич-ный и автономный.
При первом типе расстройства
других психопатологических рядов (тревога,
навязчивости, бредовые идеи самоуничижения
и самообвинения и др.) являются составной
частью гипотимии (типичная депрессия).
Поскольку, как уже говорилось, такого рода
коморбидные расстройства редуцируются -по
мере обратного развития аффективных
расстройств отпадает и необходимость в
применении психотропных средств, действие
которых выходит за пределы возможностей
тимоаналептиков. Лечение проводится в
режиме монотерапии антидепрессантами.
Синергичный тип
коморбидности отражает присоединение к
депрессии относительно независимых, но
обнаруживающих аффинитет к аффективным
расстройствам психопатологических
образований (ипохондрические фобии,
бредовые идеи виновности и др.). Лечение
проводится либо антидепрессантами с
элективным противотревожным действием,
либо антидепрессантами в сочетании с
транквилизаторами или атипичными
нейролепти-ками (сульпирид, рисперидон,
оланзапин и др.).
При коморбидности автономного
типа реализуется взаимодействие
депрессивных и полностью независимых от
них расстройств аффективных регистров (мизофобия,
фобия экстракорпоральной угрозы, бредовые
идеи, неконтруэнтные аффекту). В картине
таких депрессий коморбидные расстройства
так же самостоятельны, как и аффективная
составляющая синдрома. В этих случаях
показана стратегия комбинированной
терапии, предусматривающая сочетание
антидепрессантов с транквилизаторами и
антипсихотическими средствами.
Однако каждому врачу, имеющему
минимальный опыт работы в клинике
депрессий, очевидно, что даже при
правильном выборе схемы лечения мы далеко
не всегда получаем положительный эффект.
Представленные на рис. [12] данные
основаны на оценке эффективности терапии
различными антидепрессантами по
результатам плацебо-контроли-руемых
исследований. Лечение проводилось в
условиях общемедицинской сети, где,
естественно, чаще наблюдаются наиболее
легкие формы депрессий. Тем не менее, только
50-63% больных можно отнести к респондерам, а у
остальных достичь положительного эффекта
не удается. Причем применение современных
антидепрессантов не очень существенно
оптимизирует результаты лечения.
В этой связи возникают два
взаимосвязанных вопроса: с какими
факторами связана резистентность к терапии
антидепрессантами и каким образом ее
преодолеть? В заключение обратимся к
ответам на эти вопросы [13].
Два наиболее существенных
фактора терапевтической резистентности
связаны с неблагоприятными тенденциями,
заложенными в течении самой депрессии,
точнее депрессивной болезни, как ее
обозначают некоторые современные
исследователи. Речь идет, во-первых, о
тенденции к хронифи-кации - чем длительнее
депрессия, тем меньше шансов добиться
положительного ответа на терапию. Вторая
тенденция связана с рекуррентностью
течения аффективного расстройства - чем
больше депрессивных эпизодов переносит
больной, тем выше для него риск оказаться
нон-респондером к проводимой терапии.
Следующий фактор терапевтической
резистентности -
клиническая атипия депрессии. В том случае,
если расстройство протекает с
преобладанием негативной аффективности,
можно предсказать ее резистентность к
психотропным средствам.
И, наконец, терапевтический
прогноз ухудшается при сочетании депрессии
с соматическим или другим (неаффективным)
психическим заболеванием.
Преодоление резистентности
проводится "шаг за шагом" и
предполагает целый ряд последовательных
мероприятий, имеющих свою систему, алгоритм
(рис. [14]).
На первом этапе ремиссии возможно
добиться путем использования различий в
механизме действия антидепрессантов.
На втором этапе предполагается
комбинированное использование совместимых
между собой антидепрессантов современных
генераций; на третьем этапе к одному из них
присоединяются ТЦА или
СБОЗН; на четвертом - психотропные средства
других классов (анксиолитики,
антипсихотики).
Если ни на одном из этих этапов
ремиссия все же не наступает, то необходимо
усилить эффект комбинированной терапии с
помощью внутривенного капельного введения
психотропных средств (пятый
этап).
В том случае, если перечисленные
терапевтические стратегии не привели к
успеху, есть шанс его добиться, используя
наиболее мощное из всех применяемых
сегодня биологических воздействий -электросудорожную
терапию.
|
|
|
|
| © Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster |