Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 3/N 5/2001 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Пароксетин (паксил) в клинической практике (обзор литературы)


   Одним из представителей нового поколения антидепрессантов является препарат пароксетин (паксил). Он имеет сложную бициклическую структуру, отличную от структуры других известных тимоаналептиков, и относится к наиболее изученной к настоящему моменту группе современных антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). От трициклических антидепрессантов (ТЦА) их отличает практически полное отсутствие побочных эффектов при сопоставимой эффектности.
   Механизм действия пароксетина основан на его способности избирательно блокировать обратный захват серотонина пресинаптической мембраной, с чем связано повышение свободного содержания этого нейромедиатора в синаптической щели и усиление серотонинергического действия в ЦНС, ответственного за развитие тимоаналептического эффекта. Влияние на мускариновые, a- и b-адренорецепторы незначительно, что определяет крайне слабую выраженность холинолитических, кардиоваскулярных и седативного побочных эффектов (Е.Г. Костюкова, 2000).
   В ряду серотонинергических препаратов пароксетин является самым мощным и одним из наиболее специфических блокаторов обратного захвата серотонина. Считается, что мощность серотонинергического действия является основным фактором, определяющим выраженность тимоаналептического эффекта, а селективность определяет толерантность. Результаты многочисленных зарубежных исследований показывают, что пароксетин высокоэффективен при лечении большой депрессии и связанной с ней симптоматики, такой как тревога, идеаторная и моторная заторможенность, нарушения сна (Е.Г. Костюкова, 2000).
   Фармакокинетические особенности препарата определяют некоторые особенности его клинического действия. В частности, длительность периода полувыведения от 16 до 21 ч дает возможность назначать препарат 1 раз в сутки, что особенно важно для больных, находящихся на амбулаторном лечении. Возможность однократного дозирования значительно повышает комплаентность у этого контингента больных, а в стационаре – освобождает значительное количество времени медицинского персонала. Отсутствие активных метаболитов определяет быстрое установление стабильной концентрации в крови, а совместный почечно-печеночный путь выведения определяет отсутствие необходимости коррекции дозировки даже у пациентов с заболеваниями печени или почек. Прием пищи не влияет на всасывание препарата.
   В настоящем обзоре мы остановимся на наиболее значимых исследованиях последних лет, с некоторым акцентом на отечественных работах. При этом мы постараемся осветить и некоторые менее изученные показания для назначения данного препарата.   

Депрессии
   
Мексиканские психиатры A.Ontiveros, C.Garcia-Barrega (1997) сравнивали двойным слепым методом пароксетин и флуоксетин на 121 больном. Пациенты получали лечение в течение 6 нед по 20 мг препарата по утрам.
   Оба препарата были одинаково эффективны при аффективных нарушениях, однако пароксетин статистически значимо лучше влиял на нарушения сна в структуре депрессий. Оба лекарства хорошо переносились пациентами, однако с определенной очевидностью можно говорить о том, что у пароксетина данные показатели были чуть лучше. Интересно отметить, что пароксетин предпочитали в конечном итоге как исследователи (88% против 74% у флуоксетина), так и пациенты (93% против 76% у флуоксетина).
   И.Л.Кузьмина и М.И.Беликов (1998), как и предыдущие авторы, изучали эффективность препарата на амбулаторном контингенте больных. Всего было отобрано 34 пациента, разделенных на две группы: в 1-ю вошли пациенты, страдающие тревожной депрессией (19 больных), а во 2-ю – 15 больных с преобладанием тоскливо-апатических расстройств.
   Депрессивная симптоматика значительно уменьшалась на 10–14-й день. Эффективность терапии в целом была сходной в двух группах больных, однако в 1-й группе (больные тревожной депрессией) улучшение наступало быстрее – тревога значительно уменьшилась уже через неделю после начала приема пароксетина. Стойкая ремиссия наступила у всех 34 больных. У 25 из них пароксетин был отменен через 2 мес после начала лечения, у 6 – через 4 мес (именно у этих больных в прошлом отмечалась терапевтическая резистентность и затяжные депрессивные фазы). Во всех случаях пароксетин переносился лучше, чем другие антидепрессанты (амитриптилин, мелипрамин, кломипрамин, сертралин), в том числе у пожилых людей. Он не вызывал выраженных нежелательных явлений, таких как тахикардия, сухость во рту, диспепсия, запоры, задержка мочеиспускания.
   После завершения терапии больных наблюдали в течение года. Ни у одного из 34 пациентов не возник новый приступ депрессии, хотя они больше не принимали пароксетин. Таким образом, для получения стойкого терапевтического эффекта оказался достаточным 2-месячный курс, что имеет важное значение с точки зрения экономической эффективности терапии пароксетином. Этот препарат значительно дороже традиционных антидепрессантов, например амитриптилина. Если сравнивать стоимость лечения пароксетином и амитриптилином, например, в течение 1 мес, то лечение последним примерно в 3 раза дешевле (следует учитывать, что 50 мг пароксетина по активности эквивалентно примерно 250 мг амитриптилина). Однако пароксетин через 2 мес может быть отменен у подавляющего большинства больных, в то время как лечение амитриптилином часто продолжают годами. Поэтому уже через полгода затраты на амитриптилин оказываются выше, не говоря уже о том, что качество ремиссии хуже, чем при лечении пароксетином.
   Таким образом, лечение пароксетином показало его высокую эффективность и хорошую переносимость у больных, у которых предшествующая терапия другими антидепрессантами была малоэффективной. Большинству больных с депрессией пароксетин лучше назначать утром, однако при стойких нарушениях сна его можно применять вечером. При длительном лечении пароксетином биохимических изменений в крови не наблюдалось. Проведенное исследование в условиях диспансера показало возможность значительного расширения объема внебольничной терапии и возможность применения пароксетина для купирования острых депрессивных состояний и рецидивов в привычной для больного обстановке.
   Исследование эффективности и переносимости паксила при лечении депрессий умеренной и средней степени тяжести, в которое было включено 64 пациента, ставило своей целью не только изучение эффективности препарата у наиболее тяжелого контингента больных эндогенной депрессией, но и определение спектра его антидепрессивного действия.
   Эти исследования были проведены в 4 центрах: Московском НИИ психиатрии Минздрава РФ (С.Н.Мосолов), Научном центре психического здоровья РАМН (А.Б.Смулевич), Санкт-Петербургском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева (Ю.Л.Нуллер), на кафедре психиатрии Челябинской государственной медицинской академии (В.С.Григорьевских).
   Общая эффективность паксила по результатам исследования не отличалась существенно от данных литературы и по шкале GCI (Глобального клинического впечатления) составляла 89,9%. Исследователи пришли к выводу, что, обладая выраженным тимоаналептическим действием, паксил относится к сбалансированным антидепрессантам и одинаково равномерно редуцирует симптоматику как тревоги, так и заторможенности. В связи с этим его действие адресуется и к типичным меланхолическим, и к адинамическим, и к тревожным депрессиям. Темп редукции симптоматики также является одним из наиболее важных показателей антидепрессивного действия препарата. На 7-й день терапии число больных с положительным эффектом лечения составляло уже 14% и превысило 50% барьер на 28-й день лечения. При лечении депрессии применялись дозы от 20 до 50 мг/сут.
   Резюмируя результаты проведенного исследования, отечественные психиатры заключили, что паксил является мощным антидепрессантом сбалансированного действия и может с успехом применяться при лечении умеренной и тяжелой депрессии, в том числе и в условиях стационара. Хорошая переносимость препарата, преходящий характер нежелательных явлений, их незначительная выраженность, а также высокая комплаентность являются его важными преимуществами как в практике госпитальной, так и амбулаторной терапии.   

Паническое расстройство
   
Паническое расстройство для отечественных врачей является относительно новой диагностической категорией. Подобные состояния в российской психиатрии на протяжении многих лет рассматривались в рамках пограничных нервно-психических расстройств, преимущественно неврозов. Проблемой дифференцированной диагностики этих состояний много занимались также невропатологи. В большинстве этих исследований рассматриваемые переживания трактовались как проявления нейроциркуляторной (вегетососудистой) дистонии, диэнцефальные кризы, церебральные вегетативные припадки и т.п., поскольку у подавляющего большинства больных невозможно было обнаружить очаговой неврологической симптоматики и пароксизмы тревоги возникали чаще всего в ответ на выраженное психогенное воздействие. В настоящее время по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) паническое расстройство выделяется в отдельную диагностическую рубрику.
   Российские исследователи в 4-х центрах (см. выше) изучали и влияние пароксетина на паническое расстройство.
   В исследование были включены как пациенты, страдающие паническим расстройством, так и больные с диагнозом агорафобии с паническим расстройством, у которых отмечались по крайней мере две панические атаки в течение 3 нед до скрининга. Общая эффективность терапии этой группы больных составила по шкале Глобального клинического впечатления 77%. Основным показателем эффективности терапии панического расстройства является редукция частоты панических атак. По данным настоящего исследования, в процессе терапии паксилом атаки полностью прекратились у 45% больных, у 30% больных их частота уменьшилась более чем на 50%, у 6% – частота атак уменьшалась, хотя и не достигала 50% уровня. Таким образом, выраженный эффект терапии по этому показателю наблюдался у 75% пациентов. Паксил обладает гармоничным влиянием на все составляющие синдромокомплекса панического расстройства. Под его влиянием достаточно быстро редуцировалась общая симптоматика тревоги, оцениваемая по шкале Гамильтона для тревоги, и на 14-й день терапии уменьшение суммарного балла шкалы достигало статистической значимости.
   Быстро редуцировалась частота приступов: уже на 14-й день терапии этот показатель уменьшился в 2 раза. Темп развития эффекта был высоким, несмотря на тяжелый контингент больных (в среднем 10 и более приступов в неделю до начала лечения). Многие пациенты были направлены в клиники из ПНД, т.е. это были тяжелые социально-дезадаптированные и инвалидизированные больные. Другие составляющие синдромокомплекса – тревога ожидания и фобическая симптоматика также редуцировались достаточно быстро. По сравнению с ними уменьшение интенсивности приступов несколько запаздывало, хотя уже к 21-му дню терапии приступы становились легче.
   Авторы заключают, что пароксетин обладает отчетливым анксиолитическим н антифобическим действием, хорошей переносимостью.
   Американские исследователи (J.C.Ballenger и соавт., 1998) изучали эффективность фиксированных доз пароксетина в терапии панических расстройств.
   В задачи исследования входило определить минимальную дозу пароксетина, эффективную в терапии панических расстройств. Было обследовано 425 пациентов с диагнозом панического расстройства с агорафобией или без (по критериям DSM-111-R). До начала терапии у пациентов проводился 2-недельный "wash-out период" (за 2 нед наблюдения средняя частота панических атак составила от 9,5 до 11,6 случаев в различных группах), после которого 278 пациентов были включены в двойное слепое исследование. В течение 10 нед они проходили курс лечения плацебо или пароксетином в дозах 10, 20 или 40 мг/сут. Плацебо получали 69 пациентов, 10 мг пароксетина в сутки – 67 пациентов, 20 мг/сут – 70 пациентов и 40 мг/сут – 72. Наращивание доз пароксетина производилось быстрее, чем это принято в настоящий момент в клинической практике, и назначенная для терапии доза достигалась в течение первых 3 нед терапии. Почти 70% больных закончили 10-недельный курс терапии. Наиболее частой причиной прекращения терапии являлись побочные эффекты. Большинство побочных проявлений приходилось на период наращивания дозы. Чаще всего пациенты жаловались на головную боль, тошноту, бессонницу. В связи с побочными эффектами в плацебо-группе 13% пациентов прекратили лечение, 6% – в группе, получавшей 10 мг/сут, 8,6% – в группе, получавшей 20 мг/сут, и 13,9% пациентов среди получавших 40 мг/сут. В группе, получавшей 40 мг пароксетина в сутки эффективность препарата существенно превосходила эффект плацебо. Так, в течение 2 последних недель 10-недельного курса у 86% пациентов в группе, получавшей 40 мг, не отмечалось панических атак (против 50% в плацебо-группе). В группе, получавшей 10 мг пароксетина в сутки, этот показатель составил 67,4%, а среди получавших 20 мг – 65,2%. В этих группах статистически значимых различий с эффектом плацебо достигнуто не было. В группе, получавшей терапию 40 мг пароксетина, отмечалось достоверно более высокое общее улучшение самочувствия, а также достоверно более высокое сокращение частоты панических атак, их тяжести, более полная редукция чувства страха, тревоги и ряда депрессивных симптомов. В данной группе такое улучшение состояния пациентов произошло к 4-й неделе терапии. Все дозировки препарата хорошо переносились больными, и побочные явления были характерными для ингибиторов реаптейка серотонина.
   Данное исследование показало, что пароксетин является эффективным и хорошо переносящимся препаратом для краткосрочной терапии панических расстройств. Минимальной эффективной дозой, достоверно отличающейся от плацебо, является 40 мг/сут, однако у некоторых пациентов хороший клинический эффект может быть достигнут при применении меньших доз.   

Алкоголизм и наркомании
   
Российские исследователи В.Б.Альтшуллер с соавторами (1997) изучали эффективность паксила в терапии больных алкоголизмом и опийной наркоманией.
   Данные исследований за последние годы свидетельствуют о том, что в развитии алкоголизма и наркомании участвуют одни и те же звенья системы обмена катехоламинов и опиоидов, реализующих свое действие через одни и те же отделы межуточного мозга. В то же время клинико-психопатологическое исследование больных наркоманиями в постабстинентном периоде выявило признаки депрессии различной структуры и глубины, тесно связанные с обострениями патологического влечения к наркотику (ПВН), что дало основания предположить интимную близость этих клинических симптомокомплексов. При этом терапевтический эффект антидепрессантов оказывался "неспецифическим", распространяясь также и на ПВН. Нечто похожее наблюдается и в области изучения алкоголизма. Так, было обнаружено, что некоторые антидепрессанты селективного серотонинергического действия способны эффективно подавлять патологическое влечение к алкоголю (ПВА).
   Препарат назначался 30 больным (из них 12 человек – больные алкоголизмом и 18 человек – больные опийной наркоманией), находившимся на стационарном лечении в клинике НИИ наркологии МЗ РФ. Среди обследованных было 16 мужчин и 14 женщин. Возраст больных колебался от 19 до 35 лет (средний возраст больных – 24 года); давность заболевания – от 2 до 8 лет; средняя давность заболевания у больных алкоголизмом составила 5 лет, у больных наркоманиями – 3 года. У всех больных алкоголизмом была диагностирована 2-я стадия заболевания.
   Общим для всех обследованных больных являлось наличие в клинической картине депрессивных расстройств в той или иной степени выраженности. У всех больных в структуре депрессивного синдрома имела место астеническая симптоматика, которая была представлена как физической, так и психической ее составляющими. У 18 человек депрессия выступала в сочетании с тревожным компонентом. У большинства больных расстройства настроения сочетались с актуализацией ПВА или ПВН. Из числа обследованных исключались лица с тяжелой соматической патологией, эндогенными психическими заболеваниями, с выраженными изменениями личности вследствие органических поражений ЦНС различного генеза, а также с психопатическими чертами характера в преморбиде. Общим для всех обследованных являлось отсутствие депрессивных состояний того или иного генеза до развития у них наркологических заболеваний.
   Больным алкоголизмом паксил назначался на этапе становления ремиссии, спустя 10–15 дней после их поступления в стационар, когда были купированы основные клинические проявления абстинентного синдрома. Больным наркоманией препарат назначался при наличии депрессивной симптоматики как в структуре абстинентного синдрома, так и на этапе становления ремиссии. Всем обследованным больным паксил назначался утром, после завтрака, 1 раз в день перорально в дозе 20 мг в течение 15–60 дней. У 10 больных наркоманией, в связи с полиморфизмом клинических проявлений и выраженной тяжестью болезненного состояния: аффективных, алгических, поведенческих, диссомнических и других расстройств – антидепрессант назначался в сочетании с симптоматическими лекарственными средствами.
   Данные шкалы Гамильтона говорят о том, что паксил может с успехом применяться у больных алкоголизмом и опийной наркоманией для купирования депрессивных расстройств умеренной степени тяжести.
   Авторы исследования делают вывод о том, что структура психотропного действия паксила, незначительная выраженность побочных эффектов, малая токсичность препарата, отсутствие привыкания к нему, отсутствие миорелаксирующего эффекта, а также психомоторной заторможенности, влияющей на когнитивные функции, позволяют применять его как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, что, в свою очередь, будет способствовать сохранению социальной адаптации больных.   

Внутренние болезни
   
а). Ишемическая болезнь сердца
   Американские исследователи St.P.Roose соавт. (1998) сравнивали действие пароксетина и нортриптилина при лечении депрессивных пациентов с ишемической болезнью сердца.
   Депрессия и ишемическая болезнь сердца часто являются сопутствующими патологическими условиями, и у пациентов с инфарктом миокарда наличие депрессии связано с повышенной смертностью. Очевидно что пациенты с болезнью сердца нуждаются в надежном и эффективном лечении от депрессии. Был применен двухнедельный предварительный курс приема плацебо с последующим дважды обезличенным рандомизированным 6-недельным циклом испытания лекарства.
   Местом проведения являлись исследовательские клиники в 4 университетских центрах.
   Исследовался 81 амбулаторный пациент, соответствующий критериям DSM-IV в отношении серьезных депрессивных расстройств и имеющий установленную ишемическую болезнь сердца. Больные получали либо пароксетин от 20 до 30 мг/день, либо нортриптилин до достижения терапевтического уровня в плазме от 190 до 570 ммоль/л (от 50 до 150 нг/мл) в течение 6 нед.
   Эффективность лечения устанавливалась по снижению на 50% показателя депрессии по шкале Гамильтона и доведению этого показателя до 8 баллов и ниже: состояние сердечно-сосудистой системы устанавливалось по частоте и ритму сердечных сокращении, результатам измерения систолического и диастолического кровяного давления лежащего на спине и стоящего пациента, интервалам проводимости на кардиограмме, показателям изменчивости частоты сердечных сокращений.
   Анализ данных об изменении состояния показывает, что 25 (61%) из 41 пациента улучшили состояние при лечении пароксетином и у 22 (55%) больных состояние улучшилось при лечении нортриптилином. Ни одно из лекарств не оказывало существенного влияния на изменение кровяного давления или интервалов проводимости. Пароксетин не оказывал устойчивого действия на частоту или ритм сердечных сокращений или показатели изменчивости частоты сердечных сокращений, тогда как пациенты, принимавшие нортриптилин, имели устойчивое 11% увеличение изменчивости частоты сердечных сокращений в течение 24-часового периода, со 112 до 96 (p<0,01). Нарушение сердечно-сосудистой системы имело место у 1 (2%) из 41 пациента, принимавших пароксетин и 7 (18%) из 40 пациентов, принимавших нортриптилин.
   Пароксетин и нортриптилин представляют собой эффективные средства лечения пациентов с ишемической болезнью сердца. Лечение нортриптилином было связано с существенно более высокой степенью нарушений сердечно-сосудистой системы по сравнению с пароксетином.   
   б). Предменструальный синдром
   
K.Yonkers и соавт. (1996) изучали эффективность пароксетина в терапии предменструальной дисфории.
   Ранние исследования в психобиологии предменструального синдрома дисфории у женщин (ПСД) обнаружили нарушения нейротрансмиттерных функций серотонинергических нервных волокон. У пациенток, страдающих ПСД, отмечался более слабый и короткий пролактиновый ответ на введение триптофана (предшественника серотонина). Активность 5-НТ серотониновых рецепторов достоверно различалась у больных и здоровых женщин. Таким образом, явилось целесообразным исследовать эффективность некоторых антидепрессантов (в данном исследовании пароксетина), способных блокировать обратный захват серотонина, у пациенток с ПСД.
   Данное исследование по дизайну являлось открытым, и в течение одного менструального цикла пациентки получали терапию плацебо, а затем в течение 3 соответствующих циклов терапию пароксетином, являющимся ингибитором обратного захвата серотонина. В исследование были включены 14 пациенток, которые соответствовали диагностическим критериям DSM-IV для ПСД со степенью выраженности симптоматики от слабой до выраженной и с жалобами на специфическую ярость и раздражительность, являющимися основными проявлениями ПСД.
   Эффект от проводимой терапии оценивался по 17-балльной шкале Гамильтона для депрессий в первую (лютеиновую) фазу цикла. В процессе активной терапии (не плацебо) в первый менструальный цикл симптоматика редуцировалась с 14,9 (±5,3) баллов до 8,2 (±4,9), во второй цикл до 7,8 (±5,1) и в третий цикл терапии до 7,8 (±6,6) (F[1,13]=17,6, р<0,0001). В кластере "ярости и раздражительности" – статистически достоверные улучшения. Для оценки клинической эффективности применялись разнообразные критерии. Так, по наиболее консервативной шкале GCI (Общего клинического впечатления) у 7 из 14 пациенток отмечался полный эффект от проводимой терапии, у 4 пациенток зарегистрирован частичный эффект. По результатам проведенного исследования можно сделать вывод о высокой клинической эффективности пароксетина при лечении острой фазы ПСД.
   в). Вторичное заикание
   
Исследователи из Израиля S.Schreiber и C.Pick (1999) изучали пароксетин в терапии вторичного заикания в свете возможности взаимодействия серотонина и дофамина.
   Заикание вызывается спазмом артикуляционных мышц при попытке заговорить. Спазм может быть тоническим и приводить к блокаде речи или клоническим – в этом случае серия коротких спазмов вызывает прерывания в плавной речи и создает характерный эффект. Эти спазмы могут также распространяться на другие группы мышц лица, шеи и рук. В развитии первичного заикания играет роль генетический фактор, и в этом случае заболевание развивается у детей в возрасте 4–5 лет. Вторичное заикание развивается неврогенно, как последствие травмы головы, инсульта или других органических заболеваний.
   В данной статье описывается три случая вторичного заикания, при которых длительная терапия (около года) пароксетином в фиксированной дозе 20 мг/сут привела к полному исчезновению симптоматики заикания. Следует отметить, что положительная динамика отмечалась уже на 4-й неделе терапии. Полученный результат является неожиданным, так как ранее в литературе появлялись сообщения о способности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) вызывать заикание. Значительный эффект при терапии пароксетином вторичного заикания у данных больных может объясняться непрямым антидофаминергическим эффектом серотонина.
   Таким образом, профиль психотропной активности паксила определяется собственно тимоаналептическим, анксиолитическим, активизирующим и антифобическим действием.
   Благодаря высокой селективности действия в отношении серотонина паксил обеспечивает незначительность побочных эффектов.
   Поливалентность действия пароксетина и его хорошая переносимость определяют широкое клиническое поле для его применения.  

По материалам отечественной и зарубежной научной прессы обзор подготовлен П.В. Морозовым



В начало
/media/psycho/01_05/168.shtml :: Wednesday, 31-Oct-2001 21:23:24 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster