Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 3/N 5/2001 ТОЧКА ЗРЕНИЯ

Особенности развития антипсихотического эффекта на фоне терапии допамин- серотонинергическим антипсихотиком больных шизофренией в состоянии обострения


М.А.Морозова, А.Г.Бениашвили, Н.Б.Жаркова

Лаборатория психофармакологии НЦПЗ РАМН, Москва

   Факты, полученные при изучении нейрохимического действия антипсихотиков, легли в основу представления о биологическом аспекте патогенеза психозов. На сегодняшний день ведущую роль в нейрохимии развития психоза отводят гиперфункции допаминергической системы. Однако экспериментальные данные показывают, что нет непосредственной связи между снижением активности этой системы под влиянием антипсихотической терапии и уменьшением выраженности психотических симптомов. Так, оказалось, что увеличение числа заблокированных рецепторов свыше определенного процента не приводит к наращиванию антипсихотического действия, а лишь увеличивает вероятность развития экстрапирамидных расстройств. Эмпирически получен оптимальный (в смысле соотношения терапевтической пользы и риска) показатель доли заблокированных рецепторов, который не превышает 40–60% всех допаминовых рецепторов ЦНС (Seeman, 1970).
   Нет соответствия и во временном развертывании нейрохимического и клинического действия препаратов. Результаты исследования Steigard S (Steigard и соавт., 1994) показали, что после приема галоперидола добровольцами и больными с явлениями психоза время развития побочных эффектов, в частности акатизии, точно совпадало со временем максимального блокирования Д2-рецепторов (приблизительно через 20 мин после приема препарата), в то время как развитие антипсихотического эффекта происходило только через 10–14 дней, т.е. было опосредованным, что отчасти может объяснить те трудности, которые возникают при попытке напрямую интерпретировать клинический эффект только и исключительно нейрохимическими изменениями допаминергической системы.
   В то же время изучение действия антипсихотиков нового поколения показало, что можно получить не только сходный, но и в некоторых случаях больший антипсихотический эффект при меньшей выраженности экстрапирамидных проявлений, влияя не только на допаминергическую, но и на ряд других нейротрансмиттерных систем. В особенности перспективной в этом отношении оказалась серотонинергическая система. В случаях
резистентности к допаминергическим препаратам использование средств с допамин-серотониновым механизмом действия дает положительный результат (Р.Я.Вовин и соавт., 2000; С.Н.Мосолов и соавт., 2000; S.Marder и R.Meibach, 1994; J.Peusken, 1995; R.Emsley, 1995). Иными словами, оказалось, что антипсихотическое действие допаминергических-серотонинергических препаратов качественно отличается от нейролептиков предыдущего поколения и включает в себя такие элементы, которые отсутствуют у допаминергических антипсихотиков, но играют важную роль в обратной динамике психоза.
   Таким образом, понимая, что не может быть прямой связи между нейрохимическим действием препарата и изменением крупных, с развитой внутренней структурой, психопатологических образований, можно предположить, что характер изменения отдельных нарушений на фоне терапии отражает некоторые закономерности в клинической реализации особенностей механизма нейрохимического действия. Учет нейрохимических и клинических взаимосвязей позволит врачу занять более прочную, теоретически обоснованную позицию при выборе препарата в конкретной клинической ситуации.
   Методологически важным условием исследования этой гипотезы является обеспечение стандартных принципов оценки выраженности признаков, формирующих синдромы, на протяжении всего исследования, а также независимости каждого последующего измерения от предыдущего.
   Целью исследования было сравнить динамику психических нарушений у больных параноидной шизофренией (F20.0 по МКБ-10) с эпизодическим с прогредиентным развитием дефекта и эпизодическим со стабильным дефектом типом течения в стадии обострения на фоне терапии препаратами с различным механизмом действия. Для сравнения были выбраны два антипсихотика: галоперидол и рисперидон. Эти препараты имеют значительные различия в спектре нейрохимического действия. Если галоперидол является мощным блокатором всех видов допаминергических рецепторов и не оказывает прямого воздействия на серотонинергическую систему, то рисперидон, блокируя почти так же интенсивно, как галоперидол, Д2-рецепторы, имеет столь же выраженное блокирующее действие на серотонинергические структуры, в том числе 5НТ2-рецепторы (S.Marder и R.Meibach,1994; A.Breier и соавт., 1999).   

Таблица 1. Динамика показателей респондеров от визита к визиту (процент пациентов, у которых суммарный балл по шкале PANSS отличается от первичного более чем на 20% или более чем на 50%)

Интервалы, дни

Рисперидон

Галоперидол

>20%

>50%

>20%

>50%

7

47,1

6,25

37,5

0

14

76,5

25

62,5

11

28

70,6

18,8

75

0

35

88,2

18,8

87,5

0

42

99,95

25

87,5

11

Рис. 1. Динамика показателей общего балла по шкале PANSS, позитивной и негативной подшкалам.

Рис. 2. Динамика показателя "бред".

Рис. 3. Динамика показателя "галлюцинаторное поведение".

Рис. 4. Динамика показателя "тревога".

Рис. 5. Динамика социальных функций.

 

Таблица 2. Перечень признаков, изменение которых в 1-ю неделю терапии статистически достоверно положительно коррелировало с терапевтическим ответом за 6 нед исследования

Рисперидон

Галоперидол

Позитивные нарушения

Бред

Нет

Галлюцинаторное поведение

Нет

Подозрительность

Нет

Злобность

Нет

Когнитивные нарушения

Внимание

Трудности в абстрактном

 

мышлении

Нет

Стереотипное мышление

Эмоциональные нарушения

Депрессия

Нет

Чувство вины

Нет

Тревога

Нет

Эмоциональная отгороженность

Эмоциональная отгороженность

 

Уплощенность аффекта

Поведение и общение

Нет

Плохой раппорт

Некооперативность

Нет

Нет

Пассивно-апатическая социальная отгороженность

Таблица 3. Перечень признаков, изменение которых в 1-ю неделю терапии статистически достоверно отрицательно коррелировало с терапевтическим ответом за 6 нед исследования

Рисперидон

Галоперидол

Поведение и общение

Нет

Некооперативность

Когнитивные нарушения

Нет

Внимание

Эмоциональные нарушения

Нет

Тревога

Нет

Чувство вины

Нет

Депрессия

Нет

Напряженность

Материалы и методы
   
Исследование было спланировано как сравнительное слепое рандомизированное. Непредвзятость оценки исследователя обеспечивалась слепым рейтированием – рейтер и лечащий врач были разными лицами. Рандомизацию больных осуществляли при помощи рандомизационных таблиц. Длительность исследования для каждого больного составила 42 дня.
   Методы: для соблюдения упомянутых выше условий была использована шкала PANSS. Каждый пункт шкалы рассматривали независимо в качестве потенциальной мишени.
   Побочные эффекты в данном исследовании учитывали, но они не являлись объектом изучения.
   В исследование был включен 31 больной: 19 больных получали рисперидон (средний возраст 32,6+8,95), 12 больных – галоперидол (средний возраст 39,4+15,4). По трое больных из каждой группы, несмотря на обострение состояния, наблюдались амбулаторно в лаборатории психофармакологии НЦПЗ РАМН. Большинство больных (16 из группы получавших рисперидон и 9 из группы получавших галоперидол) были госпитализированы в психиатрическую больницу №3 им. В.А.Гиляровского. У 26 больных (17 больных в группе получавших рисперидон и 9 больных в группе получавших галоперидол) приступ определялся галлюцинаторно-бредовой симптоматикой, у 4 больных (1 больной в группе получавших рисперидон и 3 больных в группе получавших галоперидол) в структуре приступа отмечались элементы онейроидно-кататонической симптоматики, у 1 больного, получавшего рисперидон, приступ был квалифицирован как маниакально-бредовой. Лишь у 3 больных (2 из группы получавших рисперидон и 1 из группы получавших галоперидол) это был первый приступ, в связи с которым они получали антипсихотическую терапию. У остальных 28 человек число предшествующих приступов, приводивших к госпитализации в психиатрическую больницу, было больше 4. Длительность заболевания в среднем равнялась 7,7±5,65 лет в группе получавших рисперидон и 8,9±6,8 лет в группе получавших галоперидол и в обеих группах варьировала от 1 года до 25 лет. На момент начала исследования средний балл по шкале PANSS был 102,1±17,4 в группе получавших рисперидон и 95,3±7,1 в группе получавших галоперидол, что указывало на значительную тяжесть расстройства у больных в обеих группах. Статистически достоверных различий по полу, возрасту, длительности заболевания, показателям шкалы PANSS между группами на момент включения в исследования не было.
   Дозирование препаратов в обеих группах не было строго регламентировано – допускался свободный подбор дозы в зависимости от клинической ситуации в рамках, указанных в инструкциях к применению препаратов. Средние дозы препаратов за время исследования составили: рисперидон 4,35±1,25 мг, галоперидол 15,4±3,5 мг. Сопутствующая терапия транквилизаторами и холинолитиками допускалась для лечения клинически значимых симптомов экстрапирамидных расстройств и тревоги, но не для их профилактики. Иных средств с психотропной активностью применять не разрешалось. Необходимо отметить, что практически все повторные случаи обострений возникали на фоне продолжительной поддерживающей терапии классическими нейролептиками.
   Статистический анализ полученных данных проводили следующими методами: критерий Стьюдента и непараметрический критерий Фишера для проверки нулевой гипотезы, ANOVA для проверки различий между группами, корреляционный анализ для выявления взаимосвязи признаков.    

Результаты
   
В качестве достаточного для подтверждения антипсихотической активности препарата показателя при шизофрении большинство исследователей используют процент больных с редукцией среднего балла по шкале PANSS более чем на 20%. Данные сравнительной эффективности терапии в двух группах по этому критерию представлены в табл. 1. Кроме того, при анализе материала был использован более строгий критерий – процент больных с редукцией общего балла по шкале PANSS более чем на 50%, что соответствует очень хорошему терапевтическому ответу (см. табл. 1).
   Статистически достоверные различия между группами обнаруживали на пятом (р=0,02) и шестом (р=0,002) визитах, что соответствует 35 и 42 дням терапии. Интересно отметить, что к концу 2-й недели больше чем в половине случаев в обеих группах общий показатель PANSS уменьшился более чем на 20%. В связи с этим показатели, полученные на 14-й день были изучены более подробно (рис. 1).
   Начиная с конца 2-й недели терапии и в группе рисперидона, и в группе галоперидола отмечено статистически достоверное снижение как общего балла по шкале PANSS, так и общих баллов по позитивной и негативной подшкалам. К моменту окончания исследования общий балл по шкале PANSS в группе рисперидона составил 58,2±17,7, в группе галоперидола – 67,7±21,6, а показатель процента улучшения состояния (доля изменения среднего балла по шкале PANSS в общем балле шкалы в момент начала исследования, выраженная в процентах) составил
42,2 и 30,3% соответственно. Разница между группами по первому и второму показателю была статистически достоверной (р=0,02). В то же время при раздельном анализе сумм баллов позитивной и негативной субшкал не было обнаружено статистически достоверного различия, хотя и определялось некоторое преимущество рисперидона.
   К концу 2-й недели терапии в группе больных, получавших рисперидон, статистически значимой динамике подверглись такие симптомы, как бред (р=0,01), галлюцинаторное поведение (р=0,02), возбуждение (р=0,009), подозрительность (р=0,03), тревога (р=0,02). В группе больных, получавших галоперидол, ни один из признаков за этот период статистически значимо не изменился, причем вообще никакого движения не отмечалось по таким признакам, как тревога, загруженность психическими переживаниями, дезорганизация мышления, нарушение абстрактного мышления и депрессия.
   При сравнении изменений показателей каждого пункта обеих подшкал к концу 2-й недели между группами выявлялись статистически достоверные различия по следующим признакам: бред (р=0,01, F=6,1), галлюцинаторное поведение (р=0,00006, F=17,6). В конце исследования увеличились различия по пункту бред (р=0,000015, F=20,8), несколько уменьшились по пункту галлюцинаторное поведение (F=10, р=0,002) и присоединились различия по следующим пунктам: пассивно-апатическая социальная отстраненность (р=0,029, F=4,8), трудности в абстрактном мышлении (р=0,0003, F=14,184), стереотипное мышление (р=0,03, F=4,6).
   Так как наиболее клинически яркими нарушениями у больных в обеих группах были бредовые, галлюцинацинаторные расстройства и тревога, изменения этих показатели в процессе лечения были изучены более подробно для каждой группы в отдельности (рис. 2).
   При анализе динамики пункта "бред" обнаруживается синхронное снижение выраженности показателя в сравниваемых группах со статистически значимым преимуществом рисперидона к 42-му дню терапии. Иным образом развивалась ситуация лекарственного контроля над расстройствами восприятия, отраженными в пункте "галлюцинаторное поведение". На рис. 3 видно резкое снижение показателя в группе рисперидона за первые 2 нед терапии, тогда как в группе галоперидола редукция происходила плавно и даже к последней точке не достигала того уровня, который был в группе рисперидона.
   На рис. 4 показана динамика показателя “тревоги”. Обращает на себя внимание более быстрое снижение тревожного компонента состояния на всем протяжении исследования на фоне терапии рисперидоном в отличие от его плавной динамики в группе галоперидола.
   Общее впечатление от общения с больными, описания взаимодействия больных с родственниками и медицинским персоналом, наблюдение за поведением больных в отделении уже в ходе исследования значительно различалось у больных этих групп. В последующем анализе (рис. 5) данных обнаружено, что наиболее адекватно это явление описывалось следующими пунктами шкалы PANSS:
   – Р10 – "недостаточный раппорт" – утрата межличностного сочувствия и сопереживания, открытости в беседе и интереса к ней, чувство скованности в общении;
  
 – Р11 – "пассивно-апатический социальный уход" – снижение интереса и инициативности в социальных взаимодействиях в результате пассивности, апатии, анергии или снижения волевых побуждений;
   – Р22 – "некооперативность" – активное избегание контактов с людьми, что может быть связано с недоверием, оборонительной позицией, упрямством, неприятием авторитетов, враждебностью.
   При сравнительном анализе в группе пациентов, принимавших рисперидон, статистически достоверно уже к концу 1-й недели лечения улучшились показатели "недостаточный раппорт" и "некооперативность"; показатель "пассивно-апатический социальный уход" достоверно улучшился к 14-му дню, у пациентов, принимавших галоперидол, к 42-му дню статистически достоверно изменился лишь один показатель – "недостаточный раппорт".
   Была предпринята попытка найти достоверные связи между изменением состояния пациентов в 1-ю неделю терапии и терапевтическим ответом. Рассматривали корреляцию между снижением баллов отдельных пунктов PANSS к 7-му дню исследования и
показателем улучшения (процентом редукции общего балла по шкале PANSS) к концу исследования. В табл. 2 представлены признаки, улучшение которых на 1-й неделе лечения коррелировало (р<0,05) с высоким процентом улучшения общего состояния пациента к 6-й неделе. В табл. 3 представлены признаки, отрицательно коррелирующие с терапевтическим ответом к концу исследования.
   У пациентов, получавших рисперидон, быстрая редукция позитивных расстройств (бред, галлюцинаторное поведение, подозрительность и злобность), характеризующих остроту состояния и доминирующих в клинической картине больных, когнитивных нарушений в виде нарушения внимания, депрессивно-тревожных переживаний, эмоциональной отгороженности, также желание больных сотрудничать с врачом сочеталась с хорошим терапевтическим ответом к концу исследования.
   Для пациентов, получавших галоперидол, картина была другая. Динамика позитивных изменений в течение 1-й недели терапии не отражала характер ответа на терапию к концу 6-й недели. Хороший терапевтический ответ к концу исследования наблюдали у тех больных, у которых уже в 1-ю неделю терапии отмечали положительную динамику специфических для шизофрении нарушений мышления (улучшалась способность к абстрактному мышлению, уменьшалась его стереотипность) и эмоциональных расстройств (уплощенность аффекта и эмоциональная отгороженность). Быстрое формирование контакта с врачом и более полная вовлеченность в повседневную жизнь также свидетельствовали в пользу хорошего общего ответа.
   В группе рисперидона не наблюдали
признаков, ухудшение которых в 1-ю неделю коррелировали бы с хорошим терапевтическим ответом. В группе галоперидола такие признаки были. Больные, у которых в 1-ю неделю терапии нарастало нежелание сотрудничать с врачом, усиливались тревожно-депрессивные нарушения, и ухудшалось внимание, хорошо реагировали на терапию галоперидолом впоследствии (к концу исследования).   

Обсуждение
   
В момент начала исследования все больные как в одной, так и в другой группе получали классические нейролептики с выраженным Д2-блокирующим действием в низких или средних дозах, обычно обеспечивающих достаточный антипсихотический эффект, так как, как уже упоминалось, для контроля над проявлениями психоза достаточно 20–30% заблокированных рецепторов (Seeman, 1990). Однако число (плотность) рецепторов не является стабильной величиной – в период обострения плотность рецепторов аутохтонно нарастает (J.Martinot и соавт., 1989) и та же доза препарата может стать недостаточной. Можно предположить, что именно это произошло с пациентами, включенными в исследование. Становится понятным, что увеличенная доза того же допаминового блокатора (в нашем случае галоперидола) купировала психоз за счет блокады увеличившегося числа рецепторов, так как способность препарата блокировать то или иное число рецепторов зависит от его дозы. В случае рисперидона помимо допаминергического действия антипсихотический эффект обусловливается действием на серотониновые рецепторы, поэтому общий антипсихотический эффект в конечном итоге оказывается более выраженным и качественно иным.
   Результаты исследования подтвердили, что как галоперидол, так и рисперидон являются препаратами, обладающими мощным антипсихотическим действием, что показано и в других сравнительных исследованиях (С.Н.Мосолов и соавт., 2000). Существенных различий между группами не наблюдали на протяжении 5 нед исследования, но к концу 6-й недели в группе больных, получавших рисперидон, средний показатель общего улучшения состояния оказался достоверно выше, чем в группе больных, получавших галоперидол.
Интересно, что это различие не было обусловлено разницей в суммарных показателях позитивной и негативной подшкал PANSS на момент окончания исследования, но обеспечивалось значительной разницей в динамике отдельных признаков: "бред", "галлюцинаторное поведение" из подшкалы позитивных расстройств; "пассивно-апатическая социальная отгороженность", "дефицит в абстрактном мышлении", "стереотипное мышление" из подшкалы негативных расстройств. Изменение именно этих клинических признаков среди группы позитивных и негативных расстройств обеспечили наибольший вклад в отличие эффектов рисперидона и галоперидола.
   Результаты многих исследований показывают, что рисперидон оказывает более выраженное, чем галоперидол, действие на негативные расстройства при шизофрении
(Marder и соавт., 1994). В нашем исследовании этого не обнаруживается. Вероятно, на короткий терапевтический курс реагируют только так называемые вторичные негативные изменения – элементы эмоциональных и когнитивных нарушений, обусловленных продуктивной симптоматикой. Здесь оба препарата проявляют себя примерно одинаково, так как влияние на эти проявления состояния происходит опосредованно через контроль над продуктивными симптомами. Первичные же негативные расстройства, эмоциональные и когнитивные нарушения, являющиеся самостоятельным проявлением шизофренического процесса, подвергаются редукции позже. Предполагается, что они доступны для рисперидона в силу наличия у него таких нейротрансмиттерных эффектов (влияние на префронтальные допаминергические структуры через воздействие на серотонинергическую систему), которых нет у галоперидола (Meltzer, 1995).
   Отличиями в действии выбранных препаратов на серотонинергические рецепторы можно объяснить значительно более быструю редукцию галлюцинаторной симптоматики
в группе больных, получавших рисперидон. Известно, что вещества с галлюциногенными свойствами, например LSD, являются мощными агонистами 5-НТ2 (серотонинергических)-рецепторов, что послужило основанием для гипотезы об участии этих структур в нейрохимическом патогенезе галлюцинаций (G.Аghajanian и соавт., 1975; Hollister, 1978). Представляется вполне естественным, что прямая блокада таких рецепторов будет способствовать более быстрому купированию этого симптома. Можно предположить, что и более быстрая редукция бредовых расстройств в группе рисперидона отчасти обусловлена этим механизмом.
   Это предположение косвенно подтверждается и данными корреляционного анализа. Их возможная интерпретация такова: рисперидон оказывал прямой антипсихотический эффект с самого начала его использования, который сохранялся на всем протяжении исследования. Об этом свидетельствовало не только уменьшение собственно психотических симптомов, но и большая аффективная стабильность, увеличение доверия больных к окружающим. В случае галоперидола антипсихотический эффект развивался опосредованно, с чем и связан тот факт, что динамика основных продуктивных нарушений на начальном этапе исследования никак не характеризовала общей динамики состояния больных к концу исследования.
   Другие факты, полученные при анализе группы галоперидола, можно объяснить тем, что на терапию лучше реагировали пациенты с менее глубокими и устойчивыми эмоциональными и когнитивными расстройствами. Отрицательная динамика аффективных нарушений и внимания в 1-ю неделю могла быть связана не с терапевтическим действием галоперидола, а с его побочным эффектом – заторможенностью, акатизией и дисфорией, и свидетельствовала не о плохом терапевтическом прогнозе, а о клиническом проявлении адаптации допаминовых рецепторов к мощному блокирующему действию галоперидола.

Литература:
1. Вовин Р.Я., Мазо Г.Э., Иванов М.В., Костерин Д.Н. Психиатрия и психофармакология. 2000; (Приложение).
2. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. и др. Там же.
3. Аghajanian GK, Haigler HJ. (1975):
Hallucinogenic indoleamines: Preferential action upon presynaptic serotonin receptors. Psychopharmacol. Commun. 1, 619.
4. Breier AF, Malhotra AK, Su T-P. et al. Am J Psychiatry 1999; 156: 294.
5. Emsley RA, McCreadie R, Livingstone M. et al. Risperidon in the treatment of first-episode patients with schizophreniform disorder. Poster presented at 8th ECNP Congress: 1995; 30 Sep-4 Oct: Venice.
6. Hollister LE. In:. Iversen LL, Iversen SD, Snyder SH. eds. Handbook of Psychopharmacology Plenum Press, New York, 1978; 389-424.
7. Martinot JL, Peron-Magnan P, Huret JD. et al. Am J Psychiat 1989; 147: 44-50.
8. Marder SR, Meibach RC. Am J Psychiatry 1994; 151: 825-35.
9. Meltzer HY. In: Kupfer DJ, eds. The Fourth Generation of Progress, FE Bloom, Raven, New York, 1995.
10. Peusken J. Br J Psychiatry 1995; 166: 712-26.
11. Seeman P, Bzowej NH, Guan HC. et al. Neuropsychopharm 1987; 1:5-15.
12. Seeman P. Acta Psychiatr 1990; Scand 82 (Suppl. 358): 14.
13. Wong DF, Wagner HN, Tune LE. et al. Science 1986; 234: 1558-63.



В начало
/media/psycho/01_05/175.shtml :: Wednesday, 31-Oct-2001 21:23:36 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster