Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 04/N 1/2002 ПРИЛОЖЕНИЕ

Клинико-фармакологические свойства современных антидепрессантов


С.Н. Мосолов

Федеральный научно-методический центр терапии психических заболеваний Минздрава РФ, Москва

  На протяжении последних 30 лет моноаминовая теория развития депрессий остается ведущей теорией, объясняющей биологические механизмы действия антидепрессантов. Основной постулат этой теории состоит в том, что развитие депрессии связано с дефицитом одного из трех основных биогеннных аминов – серотонина, норадреналина и дофамина.
   Изначально было известно, что психостимулирующие средства типа амфетаминов вызывают повышение уровня норадреналина в крови. В этой связи в начале 60-х годов J.Schildkraut была выдвинута норадренергическая концепция развития депрессий. В последующем было доказано (в том числе и в итоге фундаментальных исследований ретикулярной формации), что норадренергические препараты, к которым относятся и психостимуляторы, ответственны не только за развитие общего активирующего действия (психостимулирующий эффект), но и за поддержание уровня бодрствования, формирование когнитивных адаптационных реакций.
   В последние годы все больше внимания уделяется роли дофамина в патогенезе депрессии и механизмах действия антидепрессантов, которая раньше недооценивалась. В настоящее время считается, что дофамин принимает участие в регуляции моторной сферы, т.е. ответствен за развитие психостимулирующего эффекта и формирование ряда поведенческих реакций.
   Серотонинергическая теория депрессий получила наибольшее развитие, причем одним из пионеров в этой области уже начала 70-х годов был И.П. Лапин и возглавляемая им исследовательская группа из Санкт-Петербурга. Согласно этой концепции серотонин рассматривается как биогенный амин, который ответствен прежде всего за тимоаналептический эффект действия антидепрессантов, т.е. за повышение настроения (психофармакологи даже называют его “нейромедиатором хорошего самочувствия”). С помощью серотонина осуществляется также контроль за уровнем агрессивности, импульсивными влечениями, регуляцей аппетита, цикла “сон – бодрствование”, полового поведения. С воздействием нейромедиатора связывают также антиноцицептивный – снижение чувствительности к боли – эффект.
   В подтверждение серотониновой гипотезы развития депрессии обнаружены клинические факты и клинико-морфологические находки. Это, во-первых, снижение продуктов метаболизма этого нейромедиатора в биологических жидкостях и прежде всего в спинномозговой жидкости и моче больных депрессиями, косвенно указывающее на снижение синтеза серотонина в мозге. Во-вторых, это данные о снижении плотности серотониновых рецепторов в мозге у жертв суицидов, большинство которых (67%), как известно, подвержены депрессиям и в первую очередь – эндогенным. В-третьих, это снижение способности захвата серотонина тромбоцитами у больных депрессией и лечебное действие L-триптофана. Этот предшественник серотонина при его естественном синтезе в организме применялся в комбинации с антидепрессантами (особенно в 80-е годы) для повышения эффективности в случаях терапевтической резистентности. Наконец, было показано, что при исключении этой аминокислоты из пищи депрессия может усиливаться, что также косвенно подтверждает участие серотонинергических механизмов в генезе депрессий.
   Основное ядро представленной серотонинергической функции находится в межуточном мозге – это так называемое ядро шва, имеющее нисходящий путь в спинной мозг. Это ядро, контролирующее в том числе и некоторые функции вегетативной нервной системы, имеет и восходящий серотонинергический пучок, который идет в префронтальную кору, связанную с развитием нарушений когнитивных функций при депрессиях и со снижением настроения. Второй пучок идет в лимбическую область, в частности гиппокамп и базальные ганглии. Эти морфологические образования принято считать анатомическим субстратом не только эмоций и соответственно структурами, изменения в которых приводят к нарушениям нормального функционирования мозговых механизмов эмоций и развитию прежде всего депрессий, а также тревожных расстройств (обсессивно-компульсивного, панического). И наконец, с поражением гипоталамической области связывают также расстройства аппетита и пищевого поведения, в частности булимию.
   При том, что функции серотонина в организме весьма разнообразны, дефицитом транспорта этого нейромедиатора представления о биологических механизмах депрессий не исчерпываются – эта система взаимодействует с другими нейромедиаторными системами организма, прежде всего с норадренергической. В последнее время все большее распространение получила концепция, объясняющая патогенез депрессий дисбалансом между двумя основными моноаминергическими системами – серотонин- и норадренергической.
   Теперь несколько слов об истории появления тимоаналептических средств, так широко используемых при проведении антидепрессивной терапии.
   Как это часто бывает в науке, открытие первых антидепрессантов произошло случайно. Тимоаналептические свойства ингибиторов моноаминоксидазы и трициклических препаратов были выявлены при неожиданных обстоятельствах. В 1954 г. при применении в качестве нового противотуберкулезного средства ипрониазида выяснилось, что он обнаруживает психостимулирующий и “эйфоризирующий” эффект, что послужило для щвейцарского психиатра R. Kuhn толчком к его применению у больных депрессиями и привело к созданию нового класса психотропных средств с антидепрессивными свойствами и особым механизмом действия, обозначенного как “ингибирование моноаминоксидазы”, свойственное всем ингибиторам МАО (ИМАО). Таким препаратом, до последнего времени применявшимся в отечественной практике, был ниаламид-ниамид. Параллельно в клинике кожных болезней в качестве антигистаминного средства испытывался имипрамин, и R. Kuhn отметил его способность повышать настроение, что также привело к попытке применения этого препарата при депрессиях, а затем и к разработке другой группы препаратов тимоаналептического действия – трициклических антидепрессантов (ТЦА).
   Так появились классические ТЦА, которые в отличие от ИМАО применяются по настоящее время: помимо имипрамина к ним относятся кломипрамин-анафранил, амитриптилин, дезипрамин-петилил и др.
   Оказалось, что ИМАО на самом деле были достаточно эффективны, но имели много побочных эффектов. Прежде всего это тираминовые или “сырные” реакции (в виде гипер- и гипотонических кризов, гепатитов, угнетения дыхания, судорожных припадков), связанные с тем, что ИМАО разрушают все моноамины и, в частности, вмешиваются в распад тирамина, поступающего в организм с пищей или при приеме симпатомиметиков, наркотических веществ и др. Поэтому от применения препаратов этой группы в последнее время отказались, но в области разработки антидепрессантов, обладающих способностью ингибировать моноаминоксидазу, был достигнут определенный прогресс. Оказалось, что можно сократить длительность ингибирующего действия препарата на фермент. Кроме того, выяснилось, что существует 2 типа ферментов (А и В), и фермент типа А ответствен за дезаминирование серотонина и других моноаминов. С учетом этих данных синтезированы препараты, получившие обозначение обратимых ингибиторов МАО типа А (ОИМАО-А). В настоящее время на нашем рынке лекарственных средств известны лишь два препарата этой группы: пирлиндол-пиразидол и моклобемид-аурорикс (рис. 1).
   На рис. 2 представлен механизм действия ингибиторов МАО. Понятно, что в нервной системе существует 2 рода синаптической передачи: через норадренергический и серотонинергический синапсы. С ними взаимодействуют и другие синаптические окончания, в том числе относящиеся к вегетативной нервной системе (холинергические или гистаминовые синапсы). Импульс передается от пресинаптического окончания на постсинаптическое, и происходит выброс в синаптическую щель либо норадреналина, либо серотонина, воздействующих на постсинаптической мембраны. В норадренергической передаче участвуют a- и b-рецепторы, а в серотонинергических синапсах существует более 15 подтипов серотониновых рецепторов (на рис. 2 представлены 3 из числа наиболее изученных). ИМАО прекращают разрушающее действие этого фермента и таким образом способствуют вторичному накоплению нейромедиатора в пресинаптическом окончании, выбросу его в синаптическую щель и неспецифическому усилению нейропередачи абсолютно во всех синапсах, как серотонинергических и норадренергических, так и не показанных на рис. 2 дофаминергических.
   По мере накопления научной информации о клинических эффектах “классической тройки” ТЦА оказалось, что и препараты этой группы также вызывают большое число побочных эффектов. Это происходит прежде всего за счет влияния на рецепторы постсинаптической мембраны: мускариновые, H1-антигистаминовые, a-адренергические и постсинаптические серотониновые, обеспечивающие холинолитические, кардио- и нейротоксические, гастроинтестинальные, аллергические и другие присущие ТЦА побочные эффекты. Это привело к попыткам уменьшить побочные эффекты и в результате – к синтезу тетрациклических и других атипичных препаратов, которые до настоящего времени применяются в клинической практике: мапротилин-лудиомил, миансерин-леривон, тразодон-тритико и т.д.
Рис. 1. История развития тимоаналептической (антидепрессивной) терапии.

Рис. 2. ИМАО и ОИМАО предотвращают разрушение НА и 5-НТ в нейрональных окончаниях.

Рис. 3. ТЦА подавляют обратный захват норадреналина (НА) и серотонина (5-НТ).

Рис. 4. Блокада a1-адренергических рецепторов.

Рис. 5. Блокада гистаминовых Н1-рецепторов.

Рис. 6. Блокада мускариновых М1-рецепторов.

Рис. 7. Механизм действия СИОЗС.

Рис. 8. Тианептин усиливает обратный захват 5-НТ в нейрональных окончаниях.

Рис. 9. Нейропротективное действие коаксила.

   Механизм действия этой группы препаратов связывают с блокадой обратного захвата нейромедиатора из синаптической щели, равно неспецифичного как в отношении серотонинергических, так и норадренергических синапсов. Это показано на рис. 3: ТЦА и соответственно высвобождающийся нейромедиатор действуют абсолютно на все рецепторы постсинаптической мембраны, а также на другие рецепторы постсинаптического окончания – как на мускариновые, вызывая холинолитические побочные эффекты, так и на гистаминовые рецепторы, вызывая антигистаминовые побочные эффекты. Применяя ТЦА, необходимо иметь в виду, что воздействие препаратов этой группы, позволяющее уменьшить выраженность депрессивной симптоматики, распространяется и на множество нейротрансмиттерных систем и в этом смысле ТЦА – это фактически 5 препаратов в одном.
   Каким образом эти механизмы действия могут обнаружиться в клинической практике? Влияние на a-адренергические рецепторы, т.е. на норадренергическую систему, связано с такими побочными эффектами, как ортостатическая гипотензия, головокружения, а также развитие седативных эффектов, сонливость, астенические жалобы и т.д. (рис. 4).
   С влиянием на гистаминовые рецепторы иногда связывают повышение массы тела у больных, а также хорошо известное в клинической практики седативное действие (рис. 5).
   Воздействие ТЦА на мускариновые рецепторы влечет за собой антихолинергические (холинолитические) побочные эффекты: ксеростомия, запоры, задержка мочеиспускания, нарушения аккомодации органов зрения и отчасти седативное действие (рис. 6).
   Значительный прогресс современной психофармакотерапии депрессий связан с появлением антидепрессантов II поколения, подобно ТЦА ингибирующих обратный захват различных нейромедиаторов на уровне пресинаптической мембраны, но отличающихся избирательностью (селективностью) действия. Первыми препаратами II поколения, появившимися в мире, стали селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), к которым в настоящее время относятся 5 препаратов (они представлены в порядке появления их на мировом рынке): флувоксамин-феварин, флюоксетин-прозак, сертралин-золофт, пароксетин-паксил и циталопрам-ципрамил.
   Способность этих препаратов оказывать более селективное ингибирующее влияние только на одну нейромедиаторную систему позволила в значительной степени сократить число нежелательных явлений.
   Механизм действия СИОЗС – блокада обратного захвата серотонина – показан на рис. 7. Обратный захват – это естественный процесс, сберегающий в организме нейромедиатор, в значительной степени регулирующий количество свободного нейромедиатора в синаптической щели, что обеспечивает непрерывность процесса его выброса и передачи нервного импульса через синаптическую щель. Можно видеть, что уровень нейромедиатора в синаптической щели повышается и воздействует на все типы постсинаптических серотониновых рецепторов. Оказалось, что связывание нейромедиатора с этими рецепторами имеет определенные клинические последствия. Считается, что именно воздействие на рецептор 1-го типа (5-HT1) ответственно за развитие собственно тимоаналетического и анксиотилического эффекта антидепрессантов этой группы. В то же время связывание с серотониновыми рецепторами 2-го типа (5-HT2) усиливает некоторые активирующие свойства препарата, что может привести к усилению тревоги, бессоннице, сексуальным дисфункциям. Наконец, воздействие на серотониновые рецепторы 3-го типа (5-HT3) ответственно за развитие диспептических жалоб, прежде всего тошноты. Эти рецепторы присутствуют не только в ЦНС, но и в кишечнике, с чем связано большинство гастроэнтерологических расстройств при применении СИОЗС. На мускариновые и гистаминовые рецепторы эти препараты не оказывают влияния, поэтому такого рода побочными эффектами (холинолитическими, антигистаминными) они не обладают.
   И наконец, о III, последнем поколении антидепрессантов. Мысль ученых не стоит на месте, прогресс идет в следующих направлениях: во-первых, появились препараты с еще большей селективностью нейрохимического действия – например, блокирующий обратный захват серотонина и одновременно блокирующий серотониновые 5-HT2-рецепторы нефазодон-серзон, что позволило избавить действие этого препарата от таких нежелательных явлений, как анксиогенный эффект и сексуальные дисфункции. Другой препарат – миртазапин-ремерон, блокирующий 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы, не обладает анксиогенными и диспептическими побочными эффектами. При этом выяснилось, что такое повышение селективности сопровождается некоторым снижением общей эффективности антидепрессанта, иными словами селективные ингибиторы пресинаптического захвата не более эффективны, чем классические ТЦА типа кломипрамина или имипрамина. Поэтому были синтезированы и введены в практику препараты “двойного” действия, ингибирующие обратный захват как серотонина, так и норадреналина: милнаципран-иксел и др. Отчасти к этой группе относится и упомянутый выше миртазапин, хотя механизм действия этого препарата более сложен. Этот препарат блокирует по типу обратной связи пресинаптические a2-рецепторы или ауторецепторы и таким образом способствует выбросу серотонина и норадреналина в синаптическую щель с одной стороны, а с другой – блокирует 5-НТ2-и 5НТ3-рецепторы, вследствие этого воздействие серотонина идет опосредованно только через рецепторы 1-го типа, с которыми связывают развитие собственно тимоаналептического эффекта. Кроме того, миртазапин обладает известным антигистаминным эффектом и при этом лишен холинолитического побочного действия.
   Существуют также препараты, обнаруживающие отчетливые тимоаналептические свойства, механизм действия которых остается не до конца понятным. К этим препаратам можно было бы отнести тианептин-коаксил, а также S-аденозинметионин-гептрал (естественный метаболит процессов транссульфурирования, донор метильных групп), некоторые бензодиазепиновые производные, например алпразолам и нейропептиды.
   Из числа тимоаналептиков с не до конца понятным механизмом действия следует остановиться на тианептине – новом препарате, уже получившим признание в нашей стране (рис. 8). Известно, что тианептин усиливает обратный захват серотонина пресинаптической мембраны, т.е. фактически оказывает действие, противоположное эффектам основных антидепрессантов, и способствует усилению сберегающего естественного механизма этого нейромедиатора в пресинаптическом окончании. Кроме того, можно видеть, что препарат не действует ни на один из рецепторов постсинаптической мембраны и поэтому обладает более высокой переносимостью.
   По-видимому, усиление обратного захвата серотонина на пресинаптическом уровне – не единственный механизм действия тианептина и не только отсутствием его действия на другие рецепторы объясняется высокая переносимость препарата. Было показано, что коаксил способен корригировать стрессовый выброс адреналина, т.е. оказывать своеобразное антистрессорное действие. Для коаксила продемонстрированы коррекция стрессового возбуждения во всей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе и некоторые нейропротективные свойства. На рис. 9 показано, что коаксил способен увеличивать длину и число апикальных дендритов пирамидальных клеток гиппокампа.
   Кроме того, коаксил увеличивает содержание внеклеточного дофамина во фронтальной коре, а этот механизм, свойственый атипичным нейролептикам, принято связывать с редуцирующим воздействием на негативную симптоматику (в частности, на когнитивные дисфункции).
   Такой профиль нейрохимического действия в клинической практике позволяет ожидать прежде всего тимоаналептического эффекта с определенным анксиолитическим компонентом, который проявляется достаточно рано (обычно в течение первых 2 нед терапии), но без седативного действия, когнитотропных свойств, т.е. способности улучшать функции внимания, память, редуцировать астенические проявления без усиления тревоги и нарушений сна, а также нейроэндокринного и нейропротекторного эффекта (способности регулировать нейроэндокринологические механизмы, в том числе усиливающие реакцию и подвижность гипоталамо-адреналовой системы в ответ на стресс).
   Кроме того, предсказывается с учетом механизма действия высокая переносимость (отсутствие типичных для других антидепрессантов холинолитических, адренолитических, антигистаминных и серотонинергических побочных явлений и поведенческой токсичности).
   Появляется все больше зарубежных и российских клинических исследований, подтверждающих высокую клиническую эффективность коаксила.
   Можно не сомневаться в том, что в ближайшее время могут и должны появиться и другие антидепрессанты с различными направлениями и неожиданными механизмами действия.



В начало
/media/psycho/02_01p/3.shtml :: Wednesday, 04-Sep-2002 20:15:41 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster