| Том 4/N 2/2002 |
ОКНО В МИР |
Многоцентровое сравнительное исследование гидроксизина, буспирона и плацебо двойным слепым методом у больных с генерализованными тревожными состояниями (расширенный
реферат)
*M. Lader , **J.-C. Scotto
*Institute of Psychiatry, London. UK.,** 2Hospitale Sainte Marguerite, Marseille, France
Введение
Гидроксизин (атаракс)
действует как антагонист Н1-рецепторов и в
меньшей степени ж как антагонист
мускариновых рецепторов и 5-НТ2-рецепторов и
характеризуется даже меньшим связыванием с
альфа1- и дофамин2-рецепторами (Kubo и соавт.,
1987; Snyder, Snowman, 1987). В дозе по 50 мг/сут он
обладает свойством устранять тревожное
состояние. Препарат успешно применяется во
многих странах мира для лечения больных с
тревожными состояниями в сочетании с
соматическими симптомами, такими как зуд (Cambazard,
Chambefort, 1987), понос и синдром раздраженной
кишки (Grimaldi, 1987), бронхоспазм (Ramon, 1987). В
течение многих лет его использования не
было никаких зарегистрированных данных в
литературе, свидетельствующих о
возникновении зависимости,
злоупотребления этим препаратом или
нарушении памяти. Его самый
распространенный нежелательный эффект ж
седативный, который клинически выражается
сонливостью, обычно проходящей
самостоятельно.
В лечении
тревожных расстройств очень широко
применяются производные бензодиазепина;
чаще всего лечение этих расстройств
требует длительного назначения препаратов.
В связи с таким широким применением
бензодиазепинов во многих странах стали
обеспокоены данным фактом, так как
появилось множество упоминаний о
неблагоприятных эффектах при
использовании этих препаратов (Hallstrom, 1993).
Зависимость от нормальной суточной дозы,
нейропсихиатрические реакции и влияние на
память привели к запросам на ограничение
использования бензодиазепинов (Британский
Комитет по безопасности лекарственных
средств, 1998). Во многих странах продажа и
выписка бензодиазепиновых препаратов
резко упали и предпочтение стали отдавать
небензодиазепиновым транквилизаторам без
данных побочных эффектов.
Гидроксизин
характеризуется благоприятным
соотношением риска и пользы, и его роль в
лечении больных с генерализованными
тревожными расстройствами (ГТР) вновь
привлекла к себе внимание. В недавно
проведенном исследовании с участием 110
больных с ГТС гидроксизин (по 50 мг/сут в
течение 4 нед) оказался значительно
эффективнее плацебо при устранении тревоги
(Darcis и совт., 1995). После отмены препарата
синдром рикошета и абстинентный синдром не
выявлялись; сонливость хотя и возникала у 28%
больных, лечившихся гидроксизином, и у 14%,
получавших плацебо, явилась причиной
выхода из исследования только 1 больного.
Материал и методы
Исследование
было многоцентровым (62 центра, 48 ж во
Франции и 14 ж в Великобритании); больных
наблюдали врачи первичной медико-санитарной
помощи, проявляющие особый интерес к
вопросам психических расстройств при
согласовании своих действий с психиатрами
больниц. Принимавших участие в
исследовании обучали применению различных
оценочных инструментов.
Отбор больных
Амбулаторные
больные обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет,
имеющие ГТС в соответствии с критериями DSM-IV,
считались кандидатами для включения в
исследование, причем количество баллов,
полученное ими в начале исследования по
оценочной шкале тревожных состояний
Гамильтона, составило 20 и более. Исключали
больных с депрессивными состояниями,
определявшимися в соответствиями с
критериями DSM-IV, но наличие у больных,
отвечавших диагностическим критериям ГТС,
незначительных симптомов депрессии не
служило поводом для их исключения из
исследования.
После сдачи
анализов мочи больные получали плацебо по
простому слепому методу в течение 1 нед (за 7
дней (-7) до основного исследования). В начале
основного исследования вновь оценивали
состояние больных и после этого исключали
больных, реагировавших на плацебо (у
которых было отмечено улучшение состояния
более чем на 7 баллов по шкале Гамильтона), а
также лиц, в моче у которых были выявлены
бензодиазепины.
Лекарственные препараты и их дозировка
Больным
произвольно назначали прием фиксированных
доз препаратов: гидроксизина по 50 мг/сут (по
12,5 мг утром и днем и по 25 мг вечером),
буспирона по 20 мг/сут (по 5 мг утром и днем и
по 10 мг вечером) или плацебо по 3 капсулы в
день (по 1 капсуле утром, днем и вечером) в
течение 4 нед (от 0-го до 28-го дня).
Гидроксизин
давали в обычно применяемой для лечения
тревоги дозе (Darcis и соавт., 1995). Буспирон
назначали в средней дозе рекомендуемого
диапазона. Соблюдение больным режима и
схемы лечения оценивали путем подсчета
капсул принимавшегося препарата при каждом
посещении врача. По данному параметру между
группами не существовало никаких различий.
Не разрешали принимать одновременно какие-либо
психотропные препараты; также исключали
применение бета-блокаторов.
После активной
фазы лечения больных переводили на схему
приема плацебо в течение 7 дней с помощью
простого слепого метода (с 28-го по 35-й день) с
целью изучения возможных эффектов отмены
препаратов.
Клинические оценки
Для оценки были
использованы следующие инструменты:
––шкала оценки
тревожных состояний Гамильтона (Hamilton, 1959) (основной
параметр ж исход);
ж шкала оценки
депрессивных состояний Монтгомери и
Асберга (Montgomery, Asberg, 1979);
––шкала оценки
общего клинического впечатления (Ecdeu, 1976);
––диаграмма
оценки тревожных состояний Феррери (Ferreri и
соавт., 1988) (применяли только во Франции).
Эти оценки
выполняли на 0, 7, 28 и 35-й дни. Больные
оценивали свое состояние по следующим
шкалам:
––шкала оценки
неконтролируемого поведения (Hantouche и соавт.,
1992) (применяли только во Франции).
––шкала оценки
тревожных и депрессивных состояний в
больничных условиях (Zigmund Snaith, 1983);
––шкала оценки симптомов
синдрома отмены Тайэра (Tyrer и соавт., 1990).
Оценку по первым
двум шкалам проводили каждую неделю, а
последнюю ж на 28 и 35-й дни. Тест на наличие
бензодиазепинов в моче осуществляли на 7, 28
и 35-й дни.
Клинические
исследования выполняли каждую неделю (за
исключением 14-го и 21-го дня).
Побочные явления
регистрировали независимо от того,
возникли ли они в результате приема
препарата или нет.
Статистический анализ
Статистический
анализ осуществляли с помощью стандартных
методов путем анализа популяции
намеревавшихся лечиться больных,
подвергшихся последнему перенесенному
наблюдению (ППН), с целью изучения случаев
преждевременной отмены препаратов. Все
исследования проводили с помощью
двухвостого метода, а вероятность, равную
0,05, принимали за достоверный уровень.
Результаты
Характеристика
больных
Больных
набирали 62 общепрактикующих врача,
группируя по 6 группам, причем работу каждой
группы координировал врач-психиатр. Всего
было набрано 266 больных, из которых 20
больных в вводной фазе исследования (период
от 7-го до 0-го дня) не отвечали требованиям и
критериям диагностики ГТС, изложенным в
руководстве DSM-IV. Таким образом, 246 больным,
отвечавшим требованиям диагностики ГТС
руководства DSM-IV, произвольно назначили
гидроксизин, буспирон или плацебо (в каждой
группе по 82 больных).
Эффективность
Данные о
первичном показателе – исходе – показаны
на рис. 1. Нулевая гипотеза об одинаковой
эффективности этих видов лечения была
отвергнута (р=0,015); при парных сравнениях (буспирон
или плацебо, гидроксизин и плацебо,
гидроксизин и буспирон или плацебо) только
различие в улучшении состояния здоровья
больных, получавших плацебо и гидроксизин,
было статистически достоверным (рис. 2).
Способом оценки эффективности был также
подсчет числа больных, у которых общее
количество баллов по шкале Гамильтона на
фоне лечения уменьшилось вдвое. Это число
составило 42% от находившихся на
гидроксизине, 36% – на буспироне и 29% – на
плацебо (недостоверно).
Рис. 1. Средние величины эффективности
гидроксизина, буспирона и плацебо в течение
28 дней лечения в соответствии со шкалой
оценки тревожных состояний Гамильтона.
После этого периода лечения следовал
период замены плацебо на 7 дней вплоть до 35-го
дня.
Рис. 2. Достоверность эффектов препаратов
на изменение
количества
баллов, полученных по шкале Гамильтона.
Анализ шкалы
оценки клинической общей симптоматики
показал улучшение состояния на фоне 28-дневного
лечения на 1,53 балла у больных, лечившихся
гидроксизином, на 1,27 балла у больных,
принимавших буспирон, и на 0,95 балла в группе
получавших плацебо (р<0,02; эффективность
гидроксизина достоверно отличалась от
таковой плацебо). Согласно шкале оценки
клинического общего улучшения последнее
отмечалось у достоверно (р<0,005) большего
числа больных, находившихся на
гидроксизине (59%), чем у больных, получавших
плацебо (30%).
Что касается
шкалы Монтгомери–Асберга, то больные,
принимавшие гидроксизин и буспирон,
почувствовали себя значительно лучше, чем
больные, находившиеся на плацебо (р<0,001). То
же самое наблюдали при анализе самооценок
тяжести депрессивного состояния больными (по
шкале Snaith), оба препарата превосходили по
своему действию плацебо (р<0,01); также
выявлялись различия и в шкале по оценке
тревожного состояния (р<0,001).
Баллы, полученные
по шкале Hantouche, подтверждали этот характер
влияния как гидроксизина, так и буспирона,
которые позволили в большей степени
улучшить состояние здоровья больных, чем
плацебо. То же самое повторилось и при учете
общего количества очков, полученных по
шкале Феррери.
Влияние симптоматической депрессии
Посчитали, что
только у одной четверти больных отмечалось
"чистое" ГТС, у остальных оно
сочеталось с симптоматической депрессией,
что типично для обшей практики. Это
проявляется в получении значительного
количества баллов по шкале Монтгомери–Асберга.
В смешанной (ГТС + депрессия) группе больные
были более тревожны и импульсивны, чем в
группе, в которой отсутствовали осложнения,
но других исходных различий не наблюдали.
Были обнаружены некоторые
дифференциальные эффекты препаратов:
отмечена склонность гидроксизина
проявлять эффективность как в группе
больных с "чистым" ГТС, так и в
смешанной группе, тогда как буспирон, по-видимому,
более эффективен только в смешанной группе
(только тенденция).
Влияние отмены препарата
Как показано на
рис. 1, отсутствовал синдром рикошета, если
судить по баллам, полученным по шкале
Гамильтона на 28-й день после замены плацебо.
Действительно, как у больных, находившихся
на гидроксизине, так и у больных,
принимавших буспирон, состояние улучшалось.
Такую же картину наблюдали и с другими
показателями эффективности. По шкале
Турера никаких значительных симптомов
абстинентного синдрома у больных,
получавших любой из активных препаратов, не
обнаружено.
Побочные явления
Из 244 больных,
которым давали препараты, 10 из 81 больного,
лечившегося гидроксизином, 10 из 82 больных,
принимавших буспирон, и 11 из 81 больного,
получавшего плацебо, преждевременно выбыли
из исследования, всего – 31 (12,7%) больной.
Самой частой причиной выхода из
исследования (у 6, 7 и 6 соответственно) было
нарушение протокола лечения, а второй
причиной (2, 2, 2) – отсутствие эффективности.
Никаких серьезных побочных реакций не
зарегистрировано.
Сонливость,
связанная с применением гидроксизина, была
транзиторной и в большей части исчезала к 10-му
дню (исключение составил 1 больной).
Таким образом, оба
активных препарата больные переносили
очень хорошо.
Обсуждение
Анализ
первичного показателя ж эффективности по
шкале оценке тревожного состояния
Гамильтона ж указал на имеющиеся в
отношении ее различия между гидроксизином
и плацебо, но не между буспироном и плацебо.
Однако эффективность гидроксизина
незначительно отличается от таковой
буспирона. Эффективность гидроксизина не
связана с его седативным действием.
Некоторые анализы свидетельствовали о том,
что буспирон более эффективен у больных, у
которых тревога сочеталась с депрессией,
чем у больных с "чистым" тревожным
состоянием. В противоположность этому
гидроксизин был одинаково эффективным в
обеих группах. При изучении вторичных
показателей в большинстве случаев было
определено, что как гидроксизин, так и
буспирон превосходят плацебо. Некоторую
явную эффективность наблюдали и при оценке
симптомов депрессии. Однако эти результаты
следует интерпретировать с осторожностью,
так как оценочные шкалы не были
подтверждены у больных, кроме тех, кто
страдал первичными депрессивными
состояниями. Таким образом, с помощью
довольно широкого спектра оценочных
инструментов, применявшихся как
исследователями, так и больными, было
подтверждено, что гидроксизин эффективен
при лечении ГТС. Исходя из числа улучшенных
результатов (по шкале Ecdeu), можно сказать,
что почти у половины лечившихся больных
отмечено улучшение их состояния по
сравнению с 30% больных, получавших плацебо.
Одной из основных
причин переоценки соотношения риска и
пользы со стороны гидроксизина при ГТС
является обеспокоенность по поводу
возможности развития зависимости от него (Hallstrom,
1993). Хотя 4 нед ж это относительно короткий
срок для того, чтобы вызвать зависимость, на
фоне приема гидроксизина (или буспирона)
никаких явлений синдрома отмены препарата
не наблюдали. В литературе отсутствуют
сообщения о каких-либо проблемах, связанных
с приемом гидроксизина, даже при его
длительном применении (Shalowitz, 1961), и весьма
вероятно, что у этого препарата низкий
потенциал развития зависимости или он
отсутствует (Barrance, Bridger, 1977). Результаты
настоящего исследования подтверждают
результаты предыдущих открытых и
контролируемых исследований (Garber 1958; Bres-low,
1968; Lipton, 1961; Goldberg и Finnerty, 1974). Данное
исследование также очень близко
воспроизводит данные в отношении исходных
характеристик больных, достижения
улучшения состояния обследуемых больных и
уровней достоверности, полученные Ferreri и
соавт. в 1995 г. Как и они, мы пришли к
заключению, что атаракс (гидроксизин) дает
возможность эффективно снимать
генерализованную тревогу и является
эффективным и безопасным аналогом
бензодиазепинов.
Реферат подготовлен М. Патриной
/media/psycho/02_02/76.shtml :: Wednesday, 29-May-2002 21:45:44 MSD
