Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 04/N 4/2002 В ФОКУСЕ

Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления


С.Н.Мосолов

Федеральный научно-методический центр терапии психических заболеваний Минздрава РФ, Москва

   Несмотря на появление большого количества новых препаратов и значительный прогресс в области понимания механизмов действия психотропных средств, число терапевтически резистентных больных не уменьшается и стабильно составляет около 30%.
   В классическом определении под терапевтической резистентностью подразумевается отсутствие ожидаемого (прогнозируемого) лечебного эффекта при применении адекватной психофармакотерапии. Каждое положение этого понятия нуждается в трактовке.
   Прогнозируемый, или ожидаемый, лечебный эффект понимают как максимально возможный в современных условиях уровень эффективности, характерный для определенной диагностической категории, типа течения заболевания и доминирующего синдрома. Это значит, что наши терапевтические возможности на сегодняшний день не безграничны и только у части больных мы можем ожидать 100% клинический эффект и достижение интермиссии, а в большинстве случаев (например, при грубопрогредиентных ядерных формах шизофрении) приходится рассчитывать лишь на определенную коррекцию состояния. При этом считать эти случаи резистентными было бы не совсем верно.
   Проблема терапевтической резистентности тесно связана с прогнозом эффективности терапии. Результаты длительных прогностических исследований, проводимых в Федеральном центре терапии психических заболеваний Минздрава РФ (данные дисперсионного анализа представлены на рис. 1), позволяют заключить, что удовлетворительный прогноз терапии на основе оценки клинических факторов, включающих нозологическую оценку наблюдаемого расстройства, регистрируется у 45–50% больных (левая часть рис. 1). Иными словами, у каждого второго пациента мы можем с достаточной долей уверенности по клиническим особенностям состояния предсказать тот или иной ответ при применении конкретного препарата. Если для психиатрии как описательной науки это неплохо, то в сравнении с другими областями медицины этот прогноз нельзя считать удовлетворительным. С учетом не только клинических, но и различных других факторов (правая часть рис. 1) прогноз эффективности терапии существенно уточняется, однако у значительной части больных (15–30%) тем не менее остается неопределенным.
   Второе важнейшее понятие терапевтической резистентности – адекватность психофармакотерапии, поскольку примерно у половины больных, как показывают данные специальных исследований, в том числе и проведенных в нашей клинике, именно с этой причиной связано формирование первичной терапевтической резистентности.
   Что понимают под адекватной терапией? Речь прежде всего идет о назначении лечения в соответствии с принятыми клиническими показаниями, т.е. дифференцированный подход на основе правильной клинической диагностики и применение эффективной дозировки назначаемого психотропного средства. Однако на практике нередко используются более низкие сравнительно с рекомендуемыми дозы, в частности, из-за опасения побочных эффектов. В результате желаемый терапевтический эффект не достигается.
   Следующее положение – соблюдение достаточной длительности курса терапии – также часто нарушается врачами, нередко проявляющими необоснованный оптимизм при становлении ремиссии или, напротив, пессимизм при отсутствии немедленного положительного эффекта от назначенного антидепрессанта или антипсихотика, что влечет за собой преждевременную отмену психотропных средств. Необходимо иметь в виду, что механизм действия большинства препаратов включает рецепторную перестройку, на которую требуется определенная экспозиция действия препарата. Следует набраться терпения и дождаться развития клинического эффекта, непосредственным первичным проявлением которого, реализующимся в течение первых 2 нед терапии, является седация или психомоторная активация.
   Следующее положение определения терапевтической резистентности состоит в том, что для суждения об отсутствии ответа на терапию необходимы данные о неэффективности не менее 2 последовательных курсов неодинаковых по механизму действия препаратов.
   Представленная на рис. 2 систематика терапевтической резистентности позволяет подразделить отсутствие клинического эффекта психофармакотерапии на первичную (истинную) резистентность, связанную прежде всего с прогнозируемой плохой курабельностью состояния или неблагоприятным течением заболевания. К этой же категории можно отнести и отсутствие эффекта, связанного с другими биологическими, в том числе и генетически детерминированными факторами, когда больные не реагируют на те или иные группы психотропных средств в силу пониженной чувствительности определенных нейрорецепторов.
   Следующий тип резистентности определяется как вторичная резистентность. Этот вариант не является собственно резистентностью, а отсутствие эффекта от применяемого лечения развивается по мере увеличения его длительности и связано с развитием так называемого феномена адаптации к психофармакотерапии, особенно при ее шаблонном применении.
   Наконец, большинство случаев резистентности, по-видимому, следует отнести к псевдорезистентности, связанной с неадекватностью терапии. По нашим данным, доля больных, у которых неэффективность лечения определяется псевдорезистентностью, достигает 50–60%. В этих случаях отсутствие эффекта может быть связано не только с неточностью выбора препарата, недостаточностью его дозировки или несоблюдением длительности курса терапии, но и с другими факторами (соматогенным, фармакокинетическим и др.). В таких случаях, например при заболевании желудка, когда нарушается процесс всасывания препарата, для того чтобы добиться положительного ответа на лечение, достаточно простой смены перорального на парентеральный путь введения.

Рис. 1. Влияние клинических и биологических факторов на терапевтический эффект.

Рис. 2. Терапевтическая резистентность.

Рис. 3. Генетический полиморфизм некоторых значимых для метаболизма психотропных средств печеночных ферментов.

Рис. 4. Этапы лечения терапевтически резистентного психотического эпизода.

Рис. 5. Этапы лечения терапевтически резистентной депрессии.


   Особую проблему представляет так называемая отрицательная резистентность, или интолерантность, к терапии. Речь идет о повышенной чувствительности к развитию побочных эффектов (экстрапирамидных, соматических, нейроинтоксикационных), выраженность которых превышает основное психотропное действие препарата. Следствием является невозможность применения адекватных доз и вытекающая отсюда невозможность добиться желаемого терапевтического эффекта.
   Как это показано на рис. 3, метаболизм многих психотропных средств связан с генетическим полиморфизмом печеночных ферментов, в частности изоферментов цитохрома P-450. Известно, что у 5–18% лиц европейской расы активность изофермента CYP2D6 значительно снижена, а у 15–20% лиц азиатской расы снижена активность изофермента CYP2C19. Это значит, что при введении препаратов таким больным требуется особая осторожность в связи с высоким риском токсических реакций и побочных эффектов, связанных с генетически обусловленной интолерантностью к терапии.
   Все обсуждавшиеся выше формы резистентности взаимодействуют. Так, в ситуации, когда у больных с первичной или истинной резистентностью все же удалось добиться определенного положительного эффекта, результаты лечения могут оказаться неудовлетворительными вследствие присоединения явлений адаптации к препарату или интолерантности из-за развития признаков аллергизации организма.
 
  Далее перечислены факторы, способствующие формированию терапевтической резистентности. Знание этих факторов позволяет не столько лечить, сколько предотвратить развитие терапевтической резистентности. Именно на профилактику резистентности должны быть направлены основные усилия врача.   

Факторы, способствующие формированию терапевтической резистентности:

    Важными предикторами терапевтической резистентности являются поздний возраст (склонность к формированию рецепторной нечувствительности и интолерантности у пожилых общеизвестна), наличие расстройств личности в преморбиде, неблагоприятное социальное и семейное положение, частые стрессовые воздействия, неразрешающаяся психотравмирующая ситуация, соматические и неврологические расстройства, а также коморбидные психические расстройства (например, обсессивно-компульсивные нарушения, хронический алкоголизм, токсикомании у больного с депрессией), препятствующие становлению полноценной ремиссии. Значимыми факторами терапевтической резистентности являются органическая стигматизация (патологически измененная "почва" в понимании С.Г.Жислина) и общее снижение физиологической толерантности, способствующие возникновению ранних побочных эффектов.
   Особо следует выделить проблему комплаентности – несоблюдения режима терапии. По данным статистики, 25–60% амбулаторных больных нарушают режим рекомендованной терапии. Чаще это происходит по причине недостаточно критического отношения к заболеванию или плохой переносимости препаратов (наибольший дистресс вызывают нейротоксические и экстрапирамидные феномены). Немаловажно здесь также отсутствие доверия, взаимопонимания и должного контакта с лечащим врачом.
   В этом плане важна психотерапевтическая поддержка и психообразовательная работа. Согласно статистическим данным, даже при тяжелых эндогенных психозах присоединение к психофармакотерапии адекватной психотерапии повышает общий эффект лечения на 20–30%. Чтобы добиться этого результата, достаточно 2–3 собеседований с несколькими больными и их родственниками, при которых в доступной им форме обсуждаются цели и задачи лечения, действие и побочные эффекты препаратов. Проведение психообразовательной работы в дополнение к лечению психотропными средствами в течение года за счет повышения комплаентности оптимизирует эффективность терапии до 30%. Однако такие программы распространены в отечественной психиатрии пока недостаточно широко.
   В числе других ятрогенных факторов, ухудшающих прогноз эффективности терапии, следует указать на неоправданно длительные сроки содержания больных в стационаре, что формирует явления госпитализма и способствует развитию терапевтической резистентности. Нередким недостатком практической лечебной деятельности является полипрагмазия. В отдельной работе мы попытались определить, сколько больных в стационарной и амбулаторной практике отечественных психиатров принимают больше 2 препаратов одновременно. Оказалось, что около 80 и 90% соответственно. При этом общемировая тенденция прямо противоположна: считается, что монотерапия может быть достаточно эффективна, более того, вероятность развития побочных эффектов при применении 2 препаратов и более возрастает прямо пропорционально количеству назначенных средств.
   Переходя к обсуждению методов преодоления терапевтической резистентности, следует подчеркнуть, что истинная резистентность встречается крайне редко, а наиболее значимыми причинами терапевтической резистентности в практике являются неадекватность терапии, недооценка факторов, способствующих хронификации состояния и препятствующих развитию клинического эффекта назначенных средств, недостаточность контроля за соблюдением режима терапии, недовыявление признаков интолерантности.
   Выбор средств и методов преодоления терапевтической резистентности осуществляется дифференцированно и последовательно. Первыми шагами на этом пути являются оптимизация и интенсификация психофармакотерапии, основанная на анализе причин терапевтической резистентности. Далее – это адекватная комбинированная терапия, продуманная в плане усиления нейрохимического механизма действия препарата, затем – хорошо зарекомендовавшая себя и разработанная в нашей клинике одномоментная отмена, переход на парентеральное инфузионное введение препаратов; использование препаратов с иным метаболизмом и иным механизмом действия. На следующем этапе применяются шоковые методы, эффективность которых у резистентных больных трудно переоценить даже сегодня, особенно ЭСТ.
   В качестве самостоятельных видов борьбы с резистентностью выделяются нелекарственные методы (транскраниальная магнитная стимуляция, депривация сна, фототерапия, иглорефлексотерапия, биологическая обратная связь и др.) и направленные на детоксикацию, поддержание гомеостаза методы, повышающие общую специфическую иммунологическую реактивность организма, как фармакологические (иммуномодуляторы, антиоксиданты, нейрометаболические стимуляторы и др.), так и нелекарственные (гемосорбция, плазмаферез, ультрафиолетовое лазерное облучение крови, магнитотерапия, гипербарическая оксигенация и др.).
   Для каждой диагностической категории существуют свои алгоритмы (последовательность) действий в проведении противорезистентных мероприятий. В качестве примеров на рис. 4, 5 приводятся такие схемы для лечения депрессий и обострений шизофрении (С.Н.Мосолов, 1995; 2001).
   Таким образом, проблема терапевтической резистентности еще далека от разрешения. Наиболее частой причиной недостаточной эффективности психофармакотерапии в практике является неадекватность терапии и другие ятрогенные факторы.
   Тщательный анализ факторов, способствующих затягиванию патологического состояния, препятствующих развитию эффекта психофармакотерапии, может помочь преодолеть резистентность без применения каких-либо дополнительных мероприятий. Важнейшим условием является контроль за соблюдением режима терапии с налаживанием контакта как с больным, так и с родственниками, проведение психообразовательной работы. Наконец, необходимы раннее выявление и профилактика явлений интолерантности и дифференцированный выбор средств и методов преодоления терапевтической резистентности.

Литература:
1. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995; 568 с.
2. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Восток, 1996; 288 с.
3. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001; 238 с.
4. Недува А.А. Журн. невропат. и психиатрии, 1986; 3: 424–8.



В начало
/media/psycho/02_04/132.shtml :: Monday, 04-Nov-2002 09:44:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster