Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 04/N 4/2002 ПО СЛЕДАМ НАШИХ ВЫСТУПЛЕНИЙ

Клиническая эффективность экселона при болезни Альцгеймера


И.В.Колыхалов, Н.Д.Селезнева, Я.Б.Калын, Г.А.Жариков, Н.М.Михайлова, А.Л.Брацун, С.И.Гаврилова

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва

   В настоящее время наиболее разработанной гипотезой патогенеза болезни Альцгеймера (БА) является холинергическая. Экспериментальные данные, полученные более 20 лет назад, показали, что прогрессирующая дегенерация холинергических нейронов приводит к дефициту нейромедиатора ацетилхолина, что на клиническом уровне сопровождается нарушениями памяти, утратой ориентации, изменениями личности и расстройствами поведения (P.Davies и соавт., 1976; E.Perry и соавт., 1978). C.Geula и M.Mesulam (1994) показали, что при БА утрачивается от 30 до 95% холинергических нейронов головного мозга, особенно в коре и гиппокампе. Для преодоления дефицита ацетилхолина используются различные терапевтические стратегии, с одной стороны, направленные на его восстановление, а с другой – на усиление центральной холинергической активности. Наиболее перспективным направлением в терапии БА считается использование ацетилхолинэстеразных (АХЭ) ингибиторов. Наиболее известный препарат из группы ингибиторов АХЭ – такрин. Однако, несмотря на доказанную клиническую эффективность при БА, его использование в клинической практике ограничено из-за гепатотоксических побочных эффектов (M.Knapp и соавт., 1994; Р.Watkins и соавт., 1994).
   Клинические исследования холинэстеразных ингибиторов II поколения показали, что они являются более благоприятными как по клинической эффективности, так и по переносимости (S.Rogers и соавт., 1996). Представитель нового поколения ингибиторов АХЭ – экселон (ривастигмин). Экселон – псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа, имеющий селективное действие на АХЭ в ЦНС; прошел успешно клинические испытания в США и
нескольких европейских странах в двух больших многоцентровых (двойных слепых) исследованиях (R.Anand, G.Gharabawi, 1994).
   Цель настоящего исследования – оценить безопасность и клиническую эффективность препарата "Экселон" у больных с вероятной БА при легкой и умеренно выраженной деменции.
   Исследование проводилось как простое открытое на невыборочной группе пациентов (30 больных, в том числе 7 мужчин и 23 женщины) с различными клиническими формами БА [синоним: деменция альцгеймеровского типа (ДАТ)], в
том числе с сенильной ДАТ (12 больных) и пресенильным типом болезни Альцгеймера (18 больных). Состояние 11 больных соответствовало мягкой деменции, у 19 больных – стадия умеренной деменции (по критериям CDR; J.Morris, 1993).

Таблица 1. Оценка когнитивных функций по шкале MMSE через 12 и 26 нед терапии (по сравнению с исходным уровнем)

Время оценки

Группа больных

с мягкой деменцией

с умеренной деменцией

общая группа

0-й день

22,1 ± 2,3

15,3 ± 3,2

17,8 ± 4,4

12 нед

24,8 ± 2,4*

17,1 ± 4,3*

19,9 ± 5,3*

26 нед

25,6 ± 3,1*

17,2 ± 3,9*

20,4 ± 5,1*

*Различия достоверны (р < 0,01) по сравнению с оценкой до начала терапии.

Таблица 2. Оценка по тесту шкалы ADAS-cog "Запоминание слов"

Время оценки

Группа больных

с мягкой деменцией

с умеренной деменцией

общая группа

0-й день

5,5 ± 0,7

6,8 ± 1,0

6,3 ± 1,1

12 нед

4,9 ± 1,0*

6,6 ± 1,4

6,0 ± 1,5*

26 нед

4,8 ± 0,9*

6,8 ± 1,3

6,0 ± 1,6*

*Различия достоверны (р < 0,05) по сравнению с оценкой до начала терапии.

Таблица 3. Оценка по тесту шкалы ADAS-cog "Называние предметов и пальцев рук"

Время

Группа больных

оценки

с мягкой деменцией

с умеренной деменцией

общая группа

0-й день

1,4 ± 1,2

4,8 ± 2,8

3,2 ± 2,7

12 нед

0,8 ± 1,0

4,2 ± 3,0

2,6 ± 2,8

26 нед

0,7 ± 1,1*

4,1 ± 3,1

2,5 ± 2,8

*Различия достоверны (р < 0,05) по сравнению с оценкой до начала терапии.

Таблица 4. Количество нежелательных явлений в зависимости от периода терапии и дозы препарата

Период терапии, нед

Количество нежелательных явлений

Доза, мг/сут

Число больных с нежелательными явлениями

1-я

3

3

1

3-4-я

10

6

10

5-6-я

13

9

10

7-8-я

4

12

2

12-я

3

 

 

21-я

1

 

 

Таблица 5. Характеристика нежелательных явлений в период

титрования доз и основного курса

Нежелательные явления

Основной курс

Тошнота

Брадикардия (1)

Слабость

Тошнота и рвота (2)

Рвота

 

Неприятные ощущения в эпигастрии

 

Головная боль

 

Повышение АД

 

Диарея

 

Мышечные судороги

 

Рис.1. Эффективность терапии по общему клиническому впечатлению исследователя и лица, опекающего больного.

Рис.2. Улучшение состояния когнитивных функций по шкале MMSE в процессе лечения экселоном.

Рис. 3. Нарушение запоминания 10 слов по тесту шкалы ADAS-cog.

Рис. 4. Количество неправильных ответов при назывании предметов и пальцев рук по тесту шкалы ADAS-cog.


   Средний возраст включенных в исследование больных составил 66,5+9,4 года и колебался в пределах от 50 до 88 лет.
   Препарат назначали в дозе от 3 мг в сутки (1,5 мг 2 раза в день) до 12 мг в сутки (6 мг 2 раза в день). Период титрования доз составил 8 нед. Лечение начинали с дозы 1,5 мг 2 раза в день и при хорошей переносимости каждые 2 нед дозу препарата повышали на 3 мг/сут. Исследованию предшествовал с wash-out период продолжительностью 2 нед. Общая продолжительность лечения составила 26 нед.
   Критерии включения в исследование были следующими:
   1) женщины, не способные к деторождению (т.е. подвергнутые хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе), и мужчины не моложе 50 лет; 2) соответствие критериям диагностики ДАТ по DSM-IV; 3) клинический диагноз "вероятной" БА по критериям NINCDS/ADRDA; 4) оценка от 10 до 25 баллов по MMSE (M.Folstein и соавт., 1984).
   Из исследования исключали больных, имеющих:
   1) иное выраженное, тяжелое или нестабильное заболевание, которое могло бы препятствовать проведению предусмотренных протоколом исследований или изменять свое течение и таким образом приводить к ошибочной оценке клинического и психического статуса больного или особому риску для больного; 2) данные СТ или
MRI, полученные в течение 2 лет, предшествующих данному исследованию, которые подтверждают наличие процесса, отличного от БА и объясняющего деменцию у данного больного; 3) судорожные расстройства, адекватно не контролируемые соответствующей терапией; 4) язвенная болезнь в фазе обострения; 5) тяжелые и нестабильные сердечно-сосудистые заболевания; 6) острые или тяжелые астматические состояния; 7) известная повышенная фармакологическая чувствительность или гиперчувствительность к препаратам, сходным с экселоном, или к другим холинергическим фармакологическим препаратам (пилокарпин, бетанихол, такрин, велнакрин, физостигмин).
   Клиническое исследование выполняли в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу и с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Психометрическую оценку по шкале MMSE, по двум параметрам шкалы ADAS-cog (W.Rosen и соавт., 1984) и по шкале CGI (J.Morris, 1993) проводили дважды – до начала терапии и после 12 и 26 нед приема препарата.    

Результаты
   К моменту завершения курса терапии больные, получавшие разные дозы препарата, распределялись следующим образом: по 3 мг в сутки получали 8 (26,7%) больных, по 6 мг в сутки – 9 (30%), по 9 мг в сутки – 5 (16,6%) и по 12 мг в сутки – 8 (26,7%) больных.   

Оценка эффективности терапии в соответствии с общим клиническим впечатлением исследователя и лица, опекающего больного
   
Положительный эффект терапии отмечен у 27 (90%) включенных в исследование больных, при этом у 15 (50%) больных улучшение было значительным или умеренно выраженным, а у 12 (40%) – минимальным; у 3 (10%) больных изменений в состоянии не установлено (рис. 1).
   Улучшение состояния пациентов состояло в повышении целенаправленной двигательной активности, уменьшении аспонтанности и безынициативности. Поведение больных становилось более организованным, у них отмечались большая адекватность мотивировок и целенаправленность поступков, уменьшалась рассеянность и повышалась концентрация внимания. Явное улучшение памяти на текущие события и ориентировки во времени наблюдалось у 7 (23,3%) больных.   

Оценка эффективности терапии по шкале MMSE
   
Как в общей группе больных, так и в группах больных с мягкой и умеренной деменцией отмечено статистически достоверное улучшение состояния когнитивных функций к моменту окончания терапии по сравнению с исходным уровнем (табл. 1, рис. 2
).   

Оценка эффективности терапии по шкале ADAS-cog
   
Достоверное улучшение запоминания 10 слов к окончанию 12-й недели терапии по сравнению с исходным уровнем отмечено как в общей группе включенных в исследование больных, так и у больных с мягкой деменцией (табл. 2, рис. 3).
   К окончанию терапии отмечено также улучшение способности называть предметы и пальцы рук (табл. 3, рис. 4), однако статически достоверные показатели улучшения получены только в группах больных с мягкой деменцией.   

Нежелательные явления
   
В течение курса терапии серьезных нежелательных явлений не наблюдали. Не было также ни одного случая прекращения терапии.
   У наблюдавшихся 30 больных описано 33 нежелательных явления. Как правило, нежелательные явления выявляли в периоде титрования дозы.
   Наибольшая частота нежелательных явлений (табл. 4) приходилась на средний период титрования дозы (с 3-й по 6-ю неделю терапии) – 23 (69,7%) нежелательных явления. В том числе в течение 3-й и 4-й недели терапии их было несколько меньше (10 нежелательных явлений) по сравнению с 5-й и  6-й неделей (13 нежелательных явлений). В редких случаях нежелательные явления отмечены на других этапах лечения – 3 (9,1%) нежелательных явления на 1-й неделе терапии, 4 (12,1%) – на 7-й и 8-й неделях, 3 (9,1%) – на 12-й неделе.
   Наиболее часто неблагоприятные явления возникали при лечении препаратом "Экселон" в дозе 9 мг/сут (у 10 больных). У 9 больных они отмечены при лечении дозой 6
мг/сут. В 1-м случае нежелательные явления выявились при дозе 3 мг/сут и в 2 случаях – при дозе 12 мг/сут.
   Наиболее частым нежелательным явлением было чувство тошноты – 22 (66,7%) из 33 нежелательных явлений. В 5 случаях чувство тошноты было изолированным. В отдельных случаях оно сочеталось с другими гастроинтестинальными расстройствами, а также с ухудшением общего состояния (табл. 5).
   У 2 пациентов, получавших максимальные дозы препарата 12 мг/сут, нежелательные явления повторились после завершения
периода титрования дозы, в связи с чем терапевтическая доза была снижена до 9 мг/сут; у 1 больной при контрольном обследовании на 12-й неделе обнаружена отрицательная динамика ЭКГ, в связи с чем доза препарата была снижена с 9 до 6 мг/сут.    

Заключение
 
  Как свидетельствуют результаты проведенного клинического исследования, препарат "Экселон" является безопасным средством лечения больных с БА с мягкой и умеренно выраженной деменцией, о чем свидетельствует практическое отсутствие серьезных нежелательных явлений на протяжении 6-месячного курса терапии с применением максимально переносимых доз препарата (в диапазоне от 3 до 12 мг ежедневно). Легкие и нерезко выраженные нежелательные явления имели место преимущественно в периоде титрования доз препарата.
  
 Клиническая эффективность 6-месячного курса лечения экселоном установлена с помощью когнитивных шкал MMSE и ADAS-cog, а также на основании общего клинического впечатления исследователя и лица, опекающего больного.
   Таким образом, учитывая приведенные выше данные, экселон может быть рекомендован для медицинского применения как эффективное и безопасное средство для лечения БА (ДАТ) на этапе мягкой и умеренно выраженной деменции.

Литература:
1. Anand R, Gharabawi G. Clinical development of Exelon (ENA-713):
the ADENA programme. J Drug Dev. Clin Pract 1996; 8: 117–22.
2. Davies P, Maloney AJF. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer’s disease. Lancet 1976; ii: 1403.
3. Geula C, Mesulam MM. Cholinergic systems and related neuropathological predilection patterns in Alzheimer’s disease: In: Bick K.L., Katzman R., Terry R.D., eds. Alzheimer Disease. Raven Press Ltd, New York 1994; 263–91.
4. Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental State. A practical method of grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psych. Research 1974; 12: 189–98.
5. Knapp MJ, Knopman DS, Solomon PR et al. A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimer’s disease. JAMA 1994; 271: 985–91.
6. Morris JC. The clinical dementia rating (CDR). Current version and scoring rules. Neurology 1993; 43: 2412–3.
7. National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression. In: Guyo, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rev. Ed. Rockville, Maryland., 1976; 217–22.
8. Perry EK, Tomlinson BE, Blessed G. Correlation of cholinergic abnormalities with senile plaques and mental test scores in senile dementia. Br Med J 1978; 2: 1457–9.
9. Rogers SL, Friedhoff LT. and Donepezil Study Group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer’s disease: results of a US multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dementia 1996; 7: 293–303.
10. Rosen WC, Mohs KC, Davis KZ. A new rating scale for Alzheimer’s disease. Am J Ps
ychiatry 1984; 141: 1356–64.
11. Watkins РB, Zimmerman HJ, Knapp MJ et al. Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer’s disease. JAMA 1994; 271: 992–8.



В начало
/media/psycho/02_04/162.shtml :: Monday, 04-Nov-2002 09:44:10 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster