Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 04/N 6/2002 В ФОКУСЕ

Сероквель в лечении психотических и поведенческих симптомов болезни Альцгеймера


И.В.Колыхалов, Я.Б.Калын, Н.Д.Селезнева, С.И.Гаврилова

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва

   Поведенческие и психопатологические расстройства, сопровождающие развитие деменции на разных этапах ее формирования, имеются более чем у 80% пациентов с болезнью Альцгеймера – БА [1]. Примерно половина больных, наблюдающихся в амбулаторных подразделениях специализированных клиник, и три четверти пациентов, находящихся в домах-интернатах, обнаруживают различные психотические и поведенческие расстройства [2, 3].
   В зависимости от характера поведенческих и психопатологических нарушений при деменции выделяют следующие группы расстройств: психотические (бредовые, галлюцинаторные и галлюцинаторно-бредовые) и депрессивные (депрессивное настроение, апатия, отсутствие мотиваций) симптомы, а также собственно поведенческие нарушения (агрессия, блуждание, двигательное беспокойство, насильственные крики, неуместное сексуальное поведение и т.д.).
   Необходимость медикаментозного лечения психотических и поведенческих симптомов деменции определяется их тяжестью, присутствием тревоги или агрессии, а также угрозой безопасности, связанной с этими нарушениями, для самого больного или его ближайшего окружения. Большинство случаев агрессии, психомоторного возбуждения, так же как и собственно психотические симптомы деменции, требуют назначения психофармакологических средств.
   До настоящего времени для терапии психотических и поведенческих нарушений у больных деменцией используют различные группы психотропных препаратов: нейролептики, антидепрессанты, бензодиазепины, противосудорожные средства.
   Нежелательные эффекты присущи всем перечисленным группам препаратов. Так, применение антидепрессантов (особенно трициклических) у пожилых больных с деменцией связано с риском гипотензии и серьезными антихолинергическими эффектами. Анксиолитики (особенно бензодиазепины) могут вызывать чрезмерную седацию и угнетение когнитивных функций или, наоборот, усиливать агрессию и беспокойство. Но наибольший риск неблагоприятных эффектов у пожилых пациентов с деменцией связан с употреблением нейролептиков [4]. По данным W.Petrie и соавт. (1982), применение нейролептиков сопровождалось нежелательными явлениями у 90% таких больных. R.Barnes и соавт. (1982), изучавшие эффективность терапии локзапином и тиоридазином (сонапаксом) в сравнении с плацебо при лечении поведенческих расстройств у 56 больных БА и деменцией иной этиологии, отметили побочные эффекты у 45% больных, пролеченных локзапином, и у 33% больных, лечившихся тиоридазином.

Таблица 1. Распределение больных по клиническим формам в соответствии с МКБ-10

Диагностические рубрики МКБ-10

Число больных

абс.

%

Деменция при БА с ранним началом – F00.0

10

32,3

Деменция при БА с поздним началом – F00.1

7

22,5

Деменция при БА смешанного типа – F00.2

14

45,2

Всего...

31

100

Таблица 2. Средние показатели (M±SD) выраженности психотических и поведенческих симптомов у больных БА при лечении сероквелем

Симптомы по шкале BEHAVE-AD

Дни терапии

0-й

28-й

56-й

а. Параноидные и бредовые восприятия

3,5±3,4

1,8±2,8*

1,4±1,8*

Ь. Галлюцинации

0,9±1,3

0,2±0,5*

0,2±0,4*

с. Нарушение активности

3,4+2,0

1,5±1,9*

1,0±1,5*

d. Агрессивность

3,3±2,3

1,1±1,4*

0,7±0,9*

е. Нарушение суточного ритма

1,2±1,2

0,7±0,8*

0,5±0,7*

f. Аффективные нарушения

2,1±1,6

1,1±1,0*

0,7±0,8*

g. Тревога и фобии

3,1±2,6

1,9±1,8*

1,4±1,6*

Суммарная оценка

17,5±6,7

8,2±4,3*

5,8±3,2*

Примечание. *Различия достоверны по сравнению с оценкой до начала терапии – р<0,01.

Рис. 1. Эффективность терапии по общему клиническому впечатлению (шкала CGI).

 

Рис. 2. Динамика средних показателей выраженности поведенческих и психотических симптомов БА (шкала BEHAVE-AD) при терапии сероквелем.

Рис. 3. Редукция психотических и поведенческих нарушений (шкала BEHAVE-AD) при терапии сероквелем.

Рис. 4. Средние суммарные показатели когнитивного функционирования больных (шкалы MMSE, ADAS-cog.) в процессе лечения сероквелем.


   Поиск психотропных средств, имеющих минимальные антихолинергические эффекты, представляется особенно актуальной задачей применительно к лечению поведенческих и психотических расстройств у больных БА.
   Появление нового поколения атипичных антипсихотических препаратов вносит значительный вклад в совершенствование современной антипсихотической терапии деменций. Атипичные нейролептики имеют значительное преимущество над традиционными, поскольку в клинически эффективных дозах практически не вызывают экстрапирамидных побочных явлений. Атипичные нейролептики воздействуют на более широкий спектр психопатологических расстройств, включая аффективные нарушения, возбуждение, враждебность и собственно психотическую симптоматику, развивающуюся при различных формах деменций. Особенно важно, что в терапевтических дозах они практически не вызывают экстрапирамидных и нейроэндокринных побочных эффектов.
   Последним препаратом из введенных в практику атипичных антипсихотиков является сероквель (кветиапин). Сероквель представляет собой производное дибензодиазепина с широким диапазоном аффинитета к различным подтипам рецепторов центральной нервной системы. Сероквель имеет наибольшее сродство к 5-НТ2-серотонинергическим рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми D1- и D2-рецепторами [5]. Наряду с этим по сравнению с классическими нейролептиками сероквель обнаруживает низкий тропизм к мускариновым и
a1-адренергическим рецепторам [6]. Сероквель проявляет избирательность к мезолимбическим и мезокортикальным дофаминовым рецепторам, которые считаются ответственными за развитие собственно антипсихотического эффекта. В отличие от большинства классических и некоторых атипичных нейролептиков сероквель оказывает минимальное влияние на нигростриальную дофаминовую систему, с которой связано развитие неврологических экстрапирамидных побочных симптомов. Все указанные свойства позволяют считать сероквель эффективным антипсихотиком с относительно благоприятным профилем побочных эффектов.
   Возможность использования сероквеля в геронтопсихиатрии изучалась в большом многоцентровом открытом исследовании, в котором сероквель применяли у пожилых больных (151 человек) с различными психотическими расстройствами. Исследование продолжалось 12 нед. Средняя ежедневная доза составляла 100 мг/сут. По данным D.McManus и соавт. (1999), наиболее частыми побочными эффектами, отмеченными в период проведения исследования, были сонливость (32% больных), головокружение (14%), ортостатическая гипотензия (13%) и ажитация (11%) [7]. Установлено значимое улучшение состояния больных по шкалам BPRS и CGI к концу исследования. Экстрапирамидные побочные симптомы отмечены только у 6% больных. Отдельно были проанализированы результаты исследования в подгруппе пациентов (40 человек) с болезнью Паркинсона [8]. Результаты этого анализа показали, что сероквель значимо уменьшал выраженность психотической симптоматики и не вызывал при этом ухудшения двигательных симптомов паркинсонизма. Более того, в период лечения сероквелем выраженность последних постепенно уменьшалась. Анализ эффективности сероквеля у 78 пациентов с БА, обнаруживающих симптомы враждебности, показал, что сероквель достоверно значимо редуцировал враждебное поведение [9].
   Цель настоящего исследования состояла в изучении эффективности и безопасности применения сероквеля для лечения психотических и поведенческих расстройств у больных БА. Исследование
проведено в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН.
   Клиническое исследование выполнено как простое открытое на невыборочной группе больных с различными клиническими формами БА. Распределение больных по клиническим формам БА в соответствии с диагностическими рубриками МКБ-10 представлено в табл. 1. В исследование был включен 31 больной (5 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 49 до 84 лет. Средний возраст включенных в исследование больных составил 68,5±8,2 года. Длительность заболевания колебалась от 2 до 20 лет и в среднем составила 5,5±3,8 года. В стационарных условиях лечились 5 больных, амбулаторно – 26.
   Состояние 7 больных соответствовало стадии мягкой деменции, 16 больных – умеренной деменции и 8 больных – тяжелой деменции (по критериям шкалы Clinical Dementia Rating – CDR).
   Клиническое исследование выполнено по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Оценку эффективности терапии производили до начала лечения и в период проведения терапии (на 28-й и 56-й день) по Шкале общего клинического впечатления (CGI), психометрическим шкалам MMSE, ADAS-cog., а также Шкале поведенческой патологии при БА (BEHAVE-AD).
   Большинство больных
(38,7%) были включены в исследование в связи с отсутствием эффекта от предыдущего лечения антипсихотическими препаратами. У 25,8% причиной перевода на терапию сероквелем послужило наличие побочных эффектов от предшествующего лечения и 35,5% антипсихотическая терапия была назначена впервые.
   Препарат назначали в дозе 50 мг/сут (по 25 мг 2 раза в день). В течение последующих 7 дней дозу повышали до 100 мг/сут (по 50 мг 2 раза в день).
   Дальнейшее наращивание дозы сероквеля проводили индивидуально с повышением дозы не более чем на 50 мг/сут. Максимальная дозировка 300 мг/сут. Продолжительность курсовой терапии составила 8 нед.
   До начала терапии у большинства (67,7%) пациентов психотические и поведенческие симптомы были настолько выражены, что вызывали значительные затруднения у лиц, ухаживающих за больными, и/или были опасны для самого больного. У 10 (32,3%) больных нарушения поведения и психотические расстройства приносили определенные затруднения лицу, ухаживающему за больным, и/или они могли быть опасны для самого больного, поэтому были оценены как умеренно выраженные.
   К моменту завершения терапии выраженность психотических и поведенческих нарушений оценивали следующим образом: умеренно выраженные нарушения выявлены у 9 (29,0%) больных, незначительно
выраженные – у 17 (54,8%). У 5 (16,2%) больных упомянутые симптомы полностью редуцировались.
   Оценка эффективности терапии по шкале CGI (рис. 1) показала, что в обследованной группе больных значительный и очень значительный положительный эффект терапии сероквелем отмечен у 51,5% больных уже к 28-му дню терапии, а к моменту завершения курса терапии – у 64,5% пациентов. Лишь у 1 больного не было отмечено положительной динамики в процессе терапии сероквелем.
   В процессе терапии сероквелем установлено достоверное улучшение психотических и поведенческих симптомов по шкале BEHAVE-AD начиная с 28-го дня терапии (рис. 2, табл. 2). На момент окончания терапии отмечено снижение выраженности поведенческих и психотических симптомов на 73,5%.
   Анализ выраженности отдельных групп симптомов, представленных в шкале BEHAVE-AD, показал, что к моменту окончания терапии достоверная положительная динамика отмечена по всему спектру психотических и поведенческих симптомов. А по таким подпунктам шкалы, как "Галлюцинаторные расстройства", "Нарушение активности", "Агрессивность", редукция симптомов составила более 70% (рис. 3)
.
   Следует особо подчеркнуть, что в процессе терапии сероквелем не отмечено отрицательной динамики когнитивных показателей. Наоборот, к моменту окончания терапии отмечено достоверное улучшение когнитивных функций как по шкале MMSE, так и по шкале ADAS-cog. (рис. 4).
   Нежелательные явления наблюдали у 5 (16,1%) из 31 пролеченного больного, однако ни в одном случае не было установлено серьезных нежелательных явлений.
   Наиболее частыми из нежелательных явлений были жалобы на мышечную слабость (4 человека – 12,9%), которые прекратились после снижения дозы сероквеля. У 2 больных отмечена повышенная сонливость в дневное время. У 1 больного была выявлена ортостатическая гипотензия.
   Как показали основные результаты проведенного исследования, сероквель является эффективным и безопасным средством при лечении поведенческих и психотических расстройств у больных БА, о чем свидетельствует отсутствие серьезных нежелательных явлений, особенно экстрапирамидных побочных симптомов, которые характерны для нейролептической терапии у больных с деменцией. В процессе терапии сероквелем у больных БА одинаково успешно редуцируется как психотическая, так и поведенческая патология. Следует отметить, что выраженность психопатологической симптоматики достоверно уменьшалась уже при применении относительно малых доз сероквеля от 50 до 300 мг/сут (в среднем 100 мг/сут). При этом наибольшие дозы сероквеля приходилось применять для купирования бредовых и галлюцинаторных расстройств (в среднем 133 мг/сут) и относительно меньшие – для редукции симптомов агрессии (92 мг/сут) и лечения депрессивных и тревожно-фобических расстройств (86 мг/сут).
   При терапии сероквелем у больных БА когнитивные расстройства не только не усиливаются, как это происходит при применении типичных нейролептиков, но по мере уменьшения психотических и поведенческих симптомов наблюдается даже достоверное улучшение когнитивного функционирования пациентов.
   Таким образом, сероквель может быть рекомендован для медицинского применения у пациентов с БА как эффективное и безопасное средство для лечения психопатологических расстройств психотического и непсихотического уровня, а также поведенческих нарушений, связанных с деменцией.

Литература:
1. Burns A, Jacoby R, Levy R. Br J Psychiat 1990; 157: 72–94.
2. Finkel SI. Clinician 1998; 16: 33–42.
3. Goldstein J. Presented at the 38th Annual Meeting of the New Clinical Drug Evaluation Unit Program, Boca Raton, FL, June 10–13, 1998.
4. Juncos J, Yeung P, Sweitzer D, Arvanitis L, Nemeroff C. Presented at the 37th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology; Las Croabas, PR; December 14–18, 1998.
5. McManus DQ, Arvanitis LA, Kowalcyk BB, and the Seroquel Trial 48 Study Group. J Clin Psychiatry 1999; 60: 292–8.
6. Petrie
WM, Ban ТА, Berney S. et al. J Clin Psychophamacol 1982; 2: 122–6.
7. Sailer CF, Salama AL. Psychopharmacology 1993; 112: 285–92.
8. Schneider L, Yeung P, Sweitzer D, Arvanitis LA. Presented at the 152th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; Washington, DC, May 15–20th, 1999.
9. Sweet RA, Pollock BG. Drugs & Aging 1998; 12 (2): 115–27.
10. Tariot PN, Blazina L. The psychopathology of dementia. In: Morris JC, editor. Handbook of dementing illnesses. New York (NY): Marcel Dekker lnc., 1994; 461–75.



В начало
/media/psycho/02_06/218.shtml :: Wednesday, 19-Feb-2003 21:58:44 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster