Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 04/N 6/2002 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Оптимизация терапии больных эпилепсией с помощью препарата ‘Тегретол-CR'


В.В. Калинин, Е.В. Железнова, Л.В. Соколова, Т.А. Рогачева, Д.А. Полянский, Н.А. Пономарева, Э.Г. Меликян

Московский НИИ психиатрии Минздрава РФ

Введение
   
Хорошо известно, что эффективная терапия больных эпилепсией противосудорожными препаратами представляет собой первоочередную задачу в психоневрологической практике. Вместе с тем примерно 20–30% больных эпилепсией не реагируют должным образом на терапию антиконвульсантами, что заставляет врачей прибегать к полипрагмазии.
   Реальный клинический опыт показывает, что монотерапия часто вообще не является достижимым идеалом в системе лечения эпилепсии, хотя преимущества ее очевидны, и большинство страдающих больных эпилепсией вынуждены одновременно принимать не менее двух и даже трех противосудорожных препаратов. Однако, при этом врачи часто не учитывают фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие препаратов, что в конечном счете снижает эффективность лекарственного воздействия.
   В последние 20–30 лет в эпилептологии были сформулированы новые подходы к терапии припадков различной структуры. При этом выбор базисного антиконвульсанта исходит из особенностей клинической картины и семиотики припадков с обязательным учетом формы болезни.
   Эпилепсия с так называемыми парциальными приступами, как с вторичной генерализацией, так и без нее, представляет наибольшие трудности для курации. Парциальные припадки вообще встречаются наиболее часто в практике эпилептологов и представляют наибольший интерес в плане своей семиотики. Наиболее часто среди них представлены приступы при так называемой височной эпилепсии, которая встречается не менее чем в 25–50% от всех случаев эпилепсии.
   Данная разновидность эпилепсии представляет одинаковый интерес как для неврологов, так и для психиатров, поскольку охватывает весьма широкий круг расстройств, в том числе различные по своим проявлениям психопатологические феномены в структуре психических пароксизмов, аффективные расстройства и явления мнестико-интеллектуальной несостоятельности.
   Так называемые особые состояния сознания (Ausnahmezus- tande), представляющие наибольший интерес для психиатров, являются по существу простыми парциальными припадками при височной эпилепсии (М.О. Гуревич, 1936; М.Я. Киссин, 2001).
   С другой стороны, сумеречные расстройства сознания представляют типичный пример сложных парциальных припадков при той же височной эпилепсии (М.Я. Киссин, 2001). Именно височная эпилепсия, происхождение которой связывается со склерозом в медиобазальных отделах височной доли (гиппокампе), представляет наибольшие трудности для курации, т.е. чаще всего отличается резистентностью к противосудорожной терапии (H. Gaustaut, 1956; D. Blumer, 2000).
   Препарат “Тегретол” (карбамазепин) [5-карбамоил-5Н-дибенз (b,f) азепин] является средством первого выбора в лечении больных эпилепсией с парциальными приступами. Механизм действия препарата сводится к блокаде вольтажных натриевых каналов. Полагают, что подобный механизм действия в клинических условиях должен обеспечивать эффективность препарата в плане купирования парциальных приступов как с вторичной генерализацией, так и без нее (I. Leppik 2001; M.Brodie, S. Schachter,2001; E. Perucca, 2002).
   При применении тегретола следует учитывать некоторые особенности его фармакокинетики. Так, терапевтическая концентрация препарата в плазме крови находится в интервале 4–12 мг/л (“терапевтическое окно”), что необходимо принимать во внимание, индивидуально подбирая дозу. Вместе с тем тегретол, являясь индуктором печеночных ферментов, может приводить к снижению концентрации ряда антиконвульсантов, таких как вальпроаты, фенитоин, фенобарбитал, ламиктал и топирамат, что в конечном счете приводит к снижению противосудорожной активности последних при сочетании их с тегретолом. Более того, тегретол даже при монотерапии за счет индукции ферментов может вызывать снижение собственной концентрации и как следствие снизить противосудорожную активность в целом. В этой связи возникает необходимость проведения регулярного мониторинга препарата в плазме крови для контроля его уровня, особенно в период титрования доз.
   Препарат хорошо зарекомендовал себя в практике эпилептологии на протяжении последних 40 лет. Вместе с тем в отечественной психиатрии в течение всего этого времени применялись преимущественно генерические формы этого соединения, тогда как собственно аутентичный препарат “Тегретол”, впервые разработанный и внедренный в практику компании “Новартис”, заслуживает особого внимания.
Таблица 1. Доля редукции частоты всех припадков в группе монотерапии и политерапии

Длительность применения(мес)

Монотерапия

Политерапия

1

0,74+0,05

0,57+0,11

2

0,80+0,05

0,72+0,07

3

0,87+0,04

0,72+0,1

Таблица 2. Частота различных типов припадков до начала и в процессе терапии тегретолом (р=0,000)

Тип припадков

Терапия

до приема тегретола

1 мес

2 мес

3 мес

Простые парциальные

5,25±1,25

2,53±0,77

1,61±0,67

1,08±0,42

Сложные парциальные

3,65±1,2

1,9±0,79

1,33±0,67

1,33±0,72

Вторично генерализованные

2,31±0,46

0,73±0,37

0,51±0,35

0,61±0,37

Все припадки

11,22±1,7

5,16±1,29

3,45±1,13

3,02±1,11

Таблица 3. Число респондеров на тегретол через 3 мес терапии в зависимости от разных критериев эффективности

Тип припадков

Редукция приступов>50%

Редукция приступов >75%

Редукция приступов ==100%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

ППП, 1 мес

15

63

7

29

7

29 а

СПП, 1 мес

9

50

7

39

7

39

ВГП, 1 мес

29

81

29

81

29

81***

Все припадки,

35

69

32

63

25

49

1 мес

           

ППП, 2 мес

18

75

15

63

12

50 †

СПП, 2 мес

13

72

11

61

9

50

ВГП, 2 мес

30

83

27

75

27

75*

Все припадки,

41

80

34

67

28

55

2 мес

           

ППП, 3 мес

20

83

18

75

16

67

СПП, 3 мес

16

94

12

71

9

50

ВГП, 3 мес

31

84

30

81

30

81**

Все припадки, 3 мес

42

82

38

75

34

67

Примечание: * - p=0,03; ** - p=0,01; *** - p=0,002 – при сопоставлении доли больных с полным контролем вторично генерализованных и сложных парциальных припадков через 1, 2 и 3 мес терапии.
† - р=0,024; а - p=0,000 при сопоставлении доли больных с полным контролем простых парциальных и вторично генерализованных припадков через 2 и 1 мес терапии.
Использовался Ш-тест углового преобразования по Фишеру (односторонний критерий).
Здесь и в табл. 4: ППП - простые парциальные припадки; СПП - сложные парциальные припадки; ВГП - вторично генерализованные припадки.

Таблица 4. Корреляты противосудорожной эффективности тегретола.

Тип припадков

Коэффициент корреляции (r)

Уровень значимости (р)

ППП, до терапии тегретолом

-0,026

Незначимо

СПП, до терапии

- 0,325

0,02

ВГП, до терапии

-0,362

0,009

Все припадки до терапии

-0,344

0,013

ППП, 1 мес терапии

-0,121

Незначимо

СПП, 1 мес терапии

-0,473

0,000

ВГП, 1 мес терапии

-0,555

0,000

Все припадки,

-0,52

0,000

1 мес терапии

   

ППП, 2 мес

-0,145

Незначимо

СПП, 2 мес

-0,345

0,013

ВГП, 2 мес

-0,414

0,003

Все припадки, 2 мес

-0,418

0,002

   Настоящее исследование было предпринято с целью изучения особенностей терапевтического действия и определения места ретардированной формы тегретола в системе терапии больных эпилепсией с парциальными приступами. В рамках данного исследования была поставлена задача по сравнению эффективности тегретола-CR (карбамазепина) в условиях моно- и политерапии, с определением коррелятов противосудорожной эффективности указанного препарата.   

Материал и методы исследования
   
Исследование было выполнено на группе больных, включающей 51 человека, с преимущественным диагнозом криптогенной парциальной эпилепсии. Среди всех изученных больных было 18 мужчин, 33 женщины. 37 человек получали монотерапию тегретолом, 14 – политерапию. В случае политерапии помимо тегретола больные принимали бензонал (5 человек), вальпроаты (4 человека), паглюферал (1 человек), клоназепам (4 человека). Монотерапия назначалась больным с впервые диагностированной эпилепсией. В качестве биотерапии препарат тегретол-CR применялся в основном у пациентов с сочетанием различных типов приступов, резистентных к ранее проводимой терапии другими антиконвульсантами. В процессе терапии у 3-х человек на фоне приема тегретол-CR постепенно удалось отменить ранее неэффективный антиэпилептический препарат.
   4 человека были переведены с финлепсина-ретард на тегретол-CR в связи с плохой переносимостью препарата и выраженными побочными явлениями в виде головокружения, тошноты и диплопии, сохраняющихся даже при снижении доз.
   Суточная доза тегретола составляла от 300 до 1200 мг. Препарат начинали применять в дозе 200 мг/сут с постепенным повышением до наступления клинического эффекта. Оценку эффективности проводили в течение 3 мес терапии.
   Возраст больных варьировал от 15 до 58 лет, длительность заболевания – от 1 года до 28 лет. Среди изученной группы больных преобладали лица молодого трудоспособного возраста до 30 лет (62,95%). У 71% больных длительность болезни превышала 5 лет.
   Височный очаг был диагностирован у 36, лобный – у 6, затылочный – у 5 человек. У 4 человек не было выделено четкого очага эпилептической активности.
   Все больные подверглись тщательному клиническому и электроэнцефалографическому исследованию. При этом учитывали тип и частоту приступов согласно Международной классификации эпилептических припадков (1981), в соответствии с которой нами все многообразие припадков было подразделено на 3 большие категории: простые парциальные, сложные парциальные и вторичногенерализованные припадки.
   У части больных (27 человек) удалось провести мониторинг концентрации тегретола в плазме крови через 1–3 мес терапии.   

Результаты исследования
   
На первом этапе исследования была поставлена задача по сопоставлению противосудорожной эффективности монотерапии тегретолом и комбинации тегретола с другими антиконвульсантами. Основные результаты этой части исследования представлены в табл. 1.
   Как видно из приведенных данных, доля редукции всех припадков за 3 мес терапии в сравниваемых группах была примерно на одинаковом уровне. Во всяком случае, какие-либо статистически значимые различия между группами по этим параметрам отсутствовали. Из этого следует, что в изучаемом контингенте больных присоединение тегретол-CR к ранее неэффективному антиконвульсанту было столь же эффективным, как и монотерапия, что в последующем открывало перспективы постепенной отмены сопутствующих АЭП за счет повышения доз тегретола-CR. Это позволяет объединить две выделенные подгруппы для дальнейшего анализа в одну группу.
   В табл. 2 представлены данные по средней частоте различных типов припадков до начала терапии, а также через 1, 2 и 3 мес терапии тегретолом.
   Из табл. 2 следует, что статистически значимое снижение частоты всех типов припадков под влиянием тегретола наблюдается уже через 1 мес его применения, после чего регистрируется дальнейшее снижение частоты припадков. Существенно, что препарат был эффективен в отношении всех типов припадков.
   В табл. 3 приведены данные по числу респондеров на терапию препаратом через 3 мес. Указаны три критерия эффективности тегретола: редукция частоты припадков не менее чем на 50%; редукция частоты не менее чем на 75% и полный контроль над припадками (редукция 100%).
   Из табл. 3 видно, что в целом через 3 мес применения доля респондеров на препарат была достаточно выраженной. При этом полного контроля над приступами всех типов можно ожидать в двух третях случаев. Полного контроля над простыми парциальными припадками также можно ожидать в 67%, полного контроля над вторично генерализованными припадками – в 81% и полного контроля над сложными парциальными припадками – в 53% случаев. Иными словами, препарат эффективно устраняет все многообразие парциальных припадков, но максимальную эффективность проявляет в отношении вторично генерализованных припадков. Это становится очевидным при сопоставлении эффективности тегретола-CR в отношении вторично генерализованных, простых и сложных парциальных припадков на протяжении 3 мес терапии. Между этими показателями долей респондеров существуют статистически значимые различия по тесту ш-углового преобразования Фишера (см. табл. 3).
   Существенно, что максимальный тропизм препарата к вторично генерализованным припадкам проявился уже в первые 2 мес терапии. Способность тегретола-CR блокировать эти припадки опережала его влияние на простые и сложные парциальные припадки. Это видно из существующих статистически значимых различий между долями полных респондеров при редукции вторично генерализованных припадков, с одной стороны, и простых и сложных парциальных припадков – с другой. Тем не менее к концу 3 мес терапии статистически значимые различия сохранялись лишь между показателями достигнутого полного контроля над вторично генерализованными и сложными парциальными припадками, тогда как различия между показателями полной редукции вторично генерализованных и простых парциальных припадков к этому времени нивелировались. Это свидетельствует о наибольшей резистентности сложных парциальных припадков в условиях терапии тегретолом-CR.
   На заключительном этапе исследования была поставлена задача по выявлению статистически значимых коррелятов между некоторыми исходными клинико-терапевтическими показателями и результатом эффективности терапии через 3 месяца применения тегретола. Данную задачу осуществляли с помощью применения попарного корреляционного и регрессионного анализа.
   Табл. 4 показывает значения коэффициентов корреляции между показателями частоты различных типов припадков до начала и в течение первых 2 мес терапии, с одной стороны, и долей редукции всех припадков – с другой.
   Из табл. 4 следует, что с результирующим показателем противосудорожной эффективности тегретола-CR коррелировали отрицательно частота сложных парциальных, вторично генерализованных и суммарная частота всех типов припадков до начала, в течение 1 и 2 мес терапии. С другой стороны, частота простых парциальных припадков не имела статистически значимых связей с противосудорожной эффективностью препарата. Иными словами, чем выше частота сложных парциальных и вторично генерализованных припадков до назначения тегретола-CR и в первые 2 мес терапии, а также чем выше суммарная частота всех припадков в эти сроки, тем, вероятно, меньшую эффективность от терапии тегретолом правомерно ожидать. С другой стороны, снижение частоты вторично генерализованных и сложных парциальных припадков в 1 и 2-й мес терапии препаратом является благоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокую эффективность препарата.
   Статистически значимых корреляций между уровнем суточной дозы препарата и его концентрацией, с одной стороны, и выраженностью противосудорожного эффекта – с другой, в работе установлено не было. Строго говоря, это не позволяет ориентироваться на эти показатели при вынесении прогностических суждений об эффективности тегретола. Тем не менее были установлены статистически значимые связи между уровнем суточной дозы и концентрацией препарата в различные временные сроки. Эти результаты мы не считаем целесообразным приводить в силу их тривиальности.   

Обсуждение
   
В настоящей работе представлены результаты статистического анализа эффективности хорошо известного антиконвульсанта – препарата “Тегретол-CR”. Препарат применяли у больных эпилепсией с простыми парциальными, сложными парциальными и вторично генерализованными припадками, следующими с различной частотой.
   Результаты исследования в целом подтвердили хорошо известные данные, что тегретол-CR является высокоэффективным противоэпилептическим препаратом. Наряду с этим исследование показало, что препарат имеет отличия по скорости влияния на различные припадки в изученной выборке больных. Так, наибольшей редукции под влиянием препарата подверглись вторично генерализованные припадки, а также простые парциальные припадки, которые в настоящем исследовании были преимущественно представлены в виде психических пароксизмов у больных с височной эпилепсией. Вместе с тем следует подчеркнуть, что сложные парциальные припадки в целом хуже подвергались редукции к концу 3-го месяца терапии тегретолом-CR. Именно поэтому и были получены статистически значимые различия между показателями долей полной редукции сложных парциальных и вторично генерализованных припадков в этом исследовании.
   Очевидно, что механизмы возникновения, патофизиология простых парциальных и сложных парциальных припадков имеют определенные отличия, что и может объяснить их различную чувствительность к тегретолу-CR. Здесь же укажем на некоторые данные, которые не были включены в приведенные ранее таблицы. Так, выявлена высокая корреляция (r=0,91, p=0,000) между долей редукции сложных парциальных и вторично генерализованных припадков. С другой стороны, статистически значимой корреляции между долей редукции простых парциальных и вторично генерализованных припадков установлено не было, равно как не было установлено связи между редукцией простых парциальных и сложных парциальных припадков (r=0,34, незначимо и r=0,007 незначимо соответственно). Из этого следует, что механизм редукции сложных парциальных и вторично генерализованных припадков под влиянием тегретола-CR совпадает и, очевидно, является единым. С другой стороны, механизм редукции простых парциальных и сложных парциальных припадков имеет отличия, что требует специального дальнейшего изучения.
   Интересно, что между частотой сложных парциальных и вторично генерализованных припадков в фоне до начала применения тегретола также существовала статистически значимая корреляция (r=0,414, р=0,003), но подобной связи не было установлено между частотой простых парциальных и вторично генерализованных припадков (r=-0,123, незначимо) и частотой простых и сложных парциальных припадков (r=-0,209, незначимо). Более того, как видно, имелась тенденция к слабой отрицательной корреляции между этими показателями, что позволяет говорить о легких противоположно направленных механизмах, лежащих в основе их возникновения. С определенной осторожностью можно предположить, что вторично генерализованные и сложные парциальные припадки изначально у больных эпилепсией имеют общий патогенез. Но этого нельзя сказать в отношении простых парциальных и вторично генерализованных припадков, а также в отношении простых и сложных парциальных припадков.
   Результаты проведенного исследования в определенной мере можно использовать и при решении практических задач, связанных с оптимизацией терапии тегретолом-CR больных эпилепсией, с учетом полученных данных корреляционного анализа. Так, изначально высокая частота припадков любого типа является индикатором неблагоприятного терапевтического эффекта. С другой стороны, сохранение высокой частоты сложных парциальных и вторично генерализованных припадков также указывает на низкую эффективность терапии. Иными словами, чем выше редукция частоты сложных парциальных и вторично генерализованных припадков, тем лучшего эффекта от препарата правомерно ожидать. Из этого можно предположить, что механизм действия препарата, связанный с влиянием на сложные парциальные и вторично генерализованные припадки, является основным для наступления терапевтического эффекта.
   В заключение следует отметить, что, несмотря на несколько десятилетий применения в эпилептологической практике, препарат “Тегретол-CR” не потерял своего значения, что связано как с высокой его эффективностью, так и отсутствием тяжелых побочных эффектов. Это позволяет его рассматривать как препарат первого выбора при лечении эпилепсии, протекающей с парциальными припадками.

Литература
1.Гуревич М.О., Серейский М.Я. Учебник психиатрии. М., 1937; 464 с.
2.Киссин М.Я. “Особые состояния сознания” у больных эпилепсией, Вкн.: Актуальные вопросы клинической, социальной и судебной психиатрии. Под общей ред. В.Д. Стяжкина С-Пб, 2001; С. 160–4.
3.Brodie M, Schachter S. Epilepsy. Oxford. 2001; 83 P.
4.Leppik I. Contemporary diagnosis and management of the patient with epilepsy. Newtown, Pennsylvania, USA. 2001; 224 P.
5.Perucca E. The new anticonvulsants Seizures, affective disorders and anticonvulsant drugs /M. Trimble & B. Schmitz (Eds.). Guildford, UK. 2002; P.1-18.



В начало
/media/psycho/02_06/232.shtml :: Wednesday, 19-Feb-2003 21:59:01 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster