Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 04/N 6/2002 ПО СЛЕДАМ НАШИХ ВЫСТУПЛЕНИЙ

Экселон (ривастигмин) в лечении болезни Альцгеймера (часть 1)


Г.А.Жариков, С.И.Гаврилова

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, Москва

   Болезнь Альцгеймера (БА) – одна из наиболее распространенных причин развития деменции у лиц пожилого и старческого возраста. Естественное течение заболевания приводит к глубокой инвалидизации и полной социальной дезадаптации. Значительный подъем интереса исследователей и врачей общей практики к проблеме деменций альцгеймеровского типа (болезни Альцгеймера по МКБ-10) объясняется появившейся в последнее время возможностью применения различных терапевтических подходов к заболеванию, ранее считавшемуся абсолютно некурабельным. Успехи нейронаук, нейрофармакологии, эпидемиологии, выявление факторов риска и антириска по БА позволили определить ряд патогенетических мишеней для фармакологического воздействия на патологический процесс, этиология которого остается до конца неизученной. Это в свою очередь дало возможность разработать методы фармакологического воздействия на ключевые звенья патогенеза БА.
   В настоящее время установлено, что в развитии расстройств когнитивных (познавательных) функций – основного симптома БА – важную роль играет дефицит центрального ацетилхолина (P.Davies, A.Maloney, 1976; J.Coyle и соавт., 1983). Холинергическая гипотеза патогенеза БА опирается на следующие экспериментальные данные: наличие существенного дефицита маркеров холинергических нейронов в лимбической и височно-теменной областях коры большого мозга больных БА; частичная компенсация гипофункции холинергической системы при интрацеребральной трансплантации фетальных холинергических клеток; значительный когнитивно-стимулирующий эффект при применении многих холиномиметических препаратов (R.Bartus и соавт., 1982). Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, а также с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков – основных морфологических признаков БА (С.И.Гаврилова, 1999; P.Doraiswamy, 1996; A.Wilson и соавт., 1995). G.Guela и M.Mesulam показали, что при БА утрачивается от 30 до 95% холинергических нейронов головного мозга, особенно в коре и гиппокампе.
   Последние экспериментальные данные показывают, что дефицит центральных холинергических систем может способствовать отложению в веществе головного мозга патологического белка бета-амилоида, избыточное количество которого обнаруживается при морфологическом исследовании у больных БА. Увеличение центрального ацетилхолина, напротив, стимулирует разрастание нервных клеток и увеличение числа синапсов (P.Doraiswamy, 1996). Утрата холинергических нейронов в базальном ядре Мейнерта, превышающая определенный порог (100 тыс.), сопровождается деменцией, даже если в головном мозге больных отсутствуют сенильные (нейритические) бляшки и "альцгеймеровские" клубки, состоящие из парно скрученных нейрофиламент (P.McGeer и соавт., 1984).
   Уменьшение уровня ацетилхолина в субарахноидальном пространстве и цереброспинальной жидкости у больных БА коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений и выраженностью нейропатологических изменений – утратой нейронов и синапсов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков (E.Giacobini, 1995).
   Известно, что употребление больными БА холинолитиков (в частности, скополамина) значительно ухудшает их состояние, а у здоровых пожилых может вызывать альцгеймероподобный синдром (R.Kurlan, P.Como, 1988; T.Sunderland и соавт., 1988; цит. по Е.Е.Букатина, 1997).
   Экспериментальные данные, подтверждающие холинергическую гипотезу патогенеза БА, привели в последнее десятилетие к попытке патогенетической терапии когнитивных расстройств холиномиметическими средствами. Указанные вещества могут действовать различными путями (С.И.Гаврилова, Г.А.Жариков 2001; E.Giacobini, 1995). Во-первых, путем повышения синтеза и выхода ацетилхолина под влиянием повышения уровня его предшественников (холин, лецитин). Во-вторых, вторжением в синапс или рецепторную сеть (ингибиторы ацетилхолинэстеразы – АХЭ, бутирилхолинэстеразы – БуХЭ, мускариновые агонисты). Однако предшественники ацетилхолина, как и ингибиторы ацетилхолинэстеразы I поколения (физостигмин и такрин), не оправдали терапевтических ожиданий либо в связи с недоказанной клинической эффективностью (такрин, к примеру, улучшал память и когнитивные функции только у 20–30% больных БА), либо из-за тяжелых побочных эффектов (С.И.Гаврилова, 1999; V.Kumar, E.Kalache, 1991). Наличие выраженных побочных эффектов у препаратов-ингибиторов АХЭ I поколения, а также относительно низкую эффективность их применения объясняют неселективностью ингибирования АХЭ в головном мозге больных БА и отсутствием терапевтического воздействия на другие звенья патогенеза БА.
   К препаратам следующего поколения ингибиторов АХЭ относятся ривастигмин, донепезил и галантамин. Донепезил и галантамин являются селективными ингибиторами АХЭ, ривастигмин ингибирует оба фермента, расщепляющие центральный ацетилхолин, – АХЭ и БуХЭ (M.Weinstock, 1999). В то время как АХЭ является селективно тропной к расщеплению ацетилхолина, БуХЭ расщепляет некоторые другие субстраты, включая некоторые нейроактивные пептиды (P.Taylor, Z.Radic, 1994). Существуют глобулярные формы АХЭ: G1, G2 и G4, содержащие одну, две или четыре каталитические единицы в качестве мембраносвязанных или растворимых компонентов. В мозге больных БА отмечается избирательное снижение формы G4, в то время как содержание G1 остается неизменным по сравнению с доболезненным уровнем. Ривастигмин обладает селективной тропностью к форме G1, что говорит в пользу выбора данного препарата для лечения БА, так как уровень содержания G1 по мере течения заболевания возрастает.
   Холинергическая терапия БА изначально была направлена на воздействие на АХЭ, так как данный фермент является основным для расщепления ацетилхолина в здоровом мозге. Однако в настоящее время очевидно, что ацетилхолин является также субстратом и для БуХЭ. В исследовании на крысах было показано, что БуХЭ также способна расщеплять ацетилхолин и поэтому играет важную роль в холинергической трансмиссии (W.Xie и соавт., 2000). У мышей с отсутствием АХЭ-активности (трансгенные мыши, лишенные АХЭ) отсутствие АХЭ коррелировало не только с выживанием мышей, но и со структуральной сохранностью холинергических путей. Однако эти мыши оказались высокочувствительными к токсическому эффекту бутирилспецифического ингибитора холинэстеразы (W.Xie и соавт., 2000). Результаты исследования указывают на то, что БуХЭ способна компенсировать некоторые функции АХЭ. На основании этих данных сделан вывод о том, что ингибирование не только АХЭ, но и БуХЭ может увеличивать холинергическую активность головного мозга и является, таким образом, мишенью для лечения БА (E.Giacobini, 2000).
   В мозге здорового человека холинэстеразная активность обеспечивается АХЭ. Однако с развитием альцгеймеровского процесса активность АХЭ прогрессивно уменьшается в определенных участках мозга, в то время как активность БуХЭ прогрессивно возрастает (T.Arendt и соавт., 1992; P.Davies, 1979), что, вероятно, связано с увеличением числа БуХЭ-позитивных глиальных клеток в мозге больных БА (M.Mesulam, C.Geula, 1994).
   Особый интерес представляет следующее наблюдение: по мере развития БА возрастание БуХЭ-активности более выражено в гиппокампе по сравнению с височной долей БА (E.Perry и соавт., 1978). Ключевая роль гиппокампальной атрофии и связанный с этим холинергический дефицит в стратегически важных для развития деменции областях делает не только АХЭ, но и БуХЭ потенциально важной терапевтической целью. Важно отметить, что возрастание активности БуХЭ в ключевых областях мозга может объяснять нарастание темпа атрофии в этих зонах, наблюдающееся на более тяжелых этапах БА (J.’Brien и соавт., 2001).
   В связи с потенциальной важностью роли БуХЭ для развития ацетилхолиновой недостаточности с определенной долей вероятности предположили, что вещества, способные ингибировать не только АХЭ, но и БуХЭ, могут обладать большей клинической эффективностью для воздействия на основные симптомы БА (E.Giacobini, 1997).
   Ривастигмин (экселон) является центрально избирательным псевдообратимым (медленно обратимым) ингибитором холинэстеразы карбаматного типа, имеющим двойное действие. Ривастигмин ингибирует как АХЭ, так и БуХЭ и обладает тропностью к клеткам гиппокампа и коры больших полушарий, т.е. к тем областям головного мозга, которые в наибольшей мере вовлекаются в патологический процесс. Эта специфичность воздействия ривастигмина предположительно объясняется преимущественной тропностью ривастигмина к G1-молекулярной форме АХЭ. В отличие от донепезила и галантамина препарат подвергается минимальному метаболизму цитохромом Р-450 в печени и в основном метаболизируется ферментами-мишенями воздействия – АХЭ и БуХЭ (R.Polinsky, 1998).
   При пероральном приеме препарат быстро и полностью абсорбируется. Пик концентрации в плазме наступает через 1 ч. Он быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и экстенсивно метаболизируется (период полужизни в плазме равен 1 ч). В моче неизмененный ривастигмин не обнаруживается. Экскретируются метаболиты главным образом почками; 90% ривастигмина выводится почками через 24 ч. Токсические свойства препарата возрастают в дозозависимой пропорции (N.Culter и соавт. 1998). Ривастигмин имеет низкий аффинитет к белкам крови (примерно 40%). Максимальная терапевтическая доза препарата 12 мг/сут (6 мг дважды в день).
   Установлено, что после приема 3 мг препарата АХЭ-активность в спинномозговой жидкости значительно снижается через 1–2 ч, достигая максимального уровня ингибирования (примерно 40%) через 2–4 ч. Спустя 9 ч активность фермента возвращается к первоначальному уровню. У больных БА наиболее высокий уровень ингибирования АХЭ в спинномозговой жидкости отмечается после назначения суточной дозы экселона, равной 12 мг (R.Anand и соавт., 1996). Установлено, что ривастигмин ингибирует АХЭ как у дементных, так и у недементных испытуемых, в то же время его влияние на БуХЭ оказывается более выраженным у больных с деменцией (M.Farlow, R.Anand, 2000).
   В открытом клиническом исследовании было показано, что у 18 больных БА, получавших ривастигмин в дозах от 1,5 до 6 мг дважды в сутки, отмечено быстрое и устойчивое дозозависимое ингибирование АХЭ и БуХЭ (р<0,05 в обоих случаях) в спиномозговой жидкости испытуемых (J.Costa и соавт., 1999). Другое исследование двойного лонгитудинального ингибиторного эффекта ривастигмина показало, что ингибирование энзимов отмечалось также и в плазме крови, но в меньшей степени, чем в спиномозговой жидкости. Это действие было зафиксировано по крайней мере в течение 12 мес (C.Ballard, 2002).
   Необходимо отметить, что селективное ингибирование АХЭ ранее рассматривалось как необходимое условие терапевтического воздействия на холинэстеразные системы, так как предполагалось, что побочные эффекты ингибиторов холинэстеразных систем обусловлены именно ингибированием периферической БуХЭ. Однако в настоящее время большинство авторов это положение не поддерживают (E.Zurad, 2001). В эксперименте селективное ингибирование БуХЭ у трансгенных мышей не приводило к появлению холинергических побочных эффектов, указывая на то, что положительные последствия ингибирования БуХЭ явно превалируют над возможным появлением побочных эффектов (C.Ballard, 2002).
   По мнению R.Anand и соавт. (1996), ривастигмин обладает существенным преимуществом перед донепезилом и галантамином. Препарат мало взаимодействует с другими лекарственными средствами, так как минимально метаболизируется цитохромом Р-450. Он обладает коротким периодом полувыведения из периферической крови, низким аффинитетом к белкам крови и высокой тропностью к нейронам головного мозга. Указанные свойства препарата позволяют сочетать ривастигмин с иными лекарственными средствами, необходимость назначения которых по сопутствующим показаниям является весьма актуальной для пожилых больных. Таким образом, благодаря описанным выше фармакологическим свойствам ривастигмин может обладать значительным потенциалом в лечении БА.
   В клинических исследованиях было четко показано, что ривастигмин вызывает такие существенные позитивные симптоматические эффекты, как улучшение когнитивной деятельности и уменьшение поведенческих расстройств не только у больных с мягкой и умеренной стадией БА (S.Auriacombe и соаавт., 2002), но даже у больных с умеренно-тяжелой деменцией, находящихся в интернатах (J.Cummings и соавт., 2000; B.Etemad и соавт., 2001; R.Bullock и соавт., 2001). Кроме того, установлен терапевтический эффект ривастигмина у больных с деменцией с тельцами Леви (I.McKeith и соавт., 2000) и при субкортикальной сосудистой деменции (R.Moretti и соавт., 2002).
   Уже в первых клинических исследованиях препарата были отмечены дозозависимый эффект ривастигмина и его хорошая переносимость.
   В частности, Y.Agid в сотрудничестве с "Группой по исследованию экселона" (цит. по R.Anand и соавт., 1996) исследовали влияние 4,6 мг ривастигмина и плацебо, разделенных на два приема, в группе из 402 рандомизированных больных БА. Титрование дозы проводили в течение 3 нед, прием препарата продолжался 10–12 нед. По окончании терапии преимущество высоких доз препарата было отмечено по ряду психометрических тестов. В частности, по оценке общего клинического впечатления (Clinical Global Impression of Change, CGIC), были установлены достоверные различия в эффективности терапии между приемом 6 мг ривастигмина и плацебо. В обеих группах больных, получавших соответственно 4 и 6 мг препарата в сутки, выполнение когнитивных тестов (Fuld Object Memory Evaluation, Digit Symbol Substitution Test; FOME, DSST) по сравнению с группой плацебо оказалось достоверно лучшим (p<0,05). Было обнаружено отсутствие серьезных побочных эффектов препарата, применявшихся в указанных дозах. Особо отмечено отсутствие гепатотоксичности исследовавшегося препарата.
   В крупном многоцентровом исследовании, включавшем 696 больных с мягкой и умеренной БА и длившемся 26 нед, установлены достоверные положительные дозозависимые эффекты препарата (6–12 мг/сут) в отношении когнитивных функций (использовалась шкала ADAS-cog) и общего функционирования, оценивавшихся по шкале CIBIC-plus (J.Corey-Bloom и соавт., 1998).
   В двойном слепом двухфазном исследовании M.Farlow и соавт. (2000) показали, что более длительное применение препарата (на протяжении 52 нед) также достоверно улучшало когнитивные функции больных. Более того, к концу наблюдения улучшение по шкале ADAS-cog оказалось большим, чем к 26-й неделе того же исследования (на 5,7 и 4,9 балла соответственно). Положительное влияние на когнитивное функционирование было отмечено также и у больных, получавших плацебо на протяжении первой фазы исследования (26 нед) и только после этого леченных ривастигмином в течение следующих 52 нед. У таких больных улучшение по шкале ADAS-cog оказалось меньшим, чем у пациентов, получавших препарат с начала исследования, однако позитивный эффект у них достоверно положительно отличался от группы плацебо (на 4,3 балла). Авторы исследования пришли к выводу, что ривастигмин может оказывать положительное действие даже на более тяжелых стадиях заболевания. Позднее это предположение было подтверждено в исследовании M. Doraiswamy и соавт. (2002). По данным авторов, улучшение когнитивных функций, оценивавшееся по шкале ADAS-cog, при применении ривастигмина составляло 8 баллов даже у больных с умеренной деменцией. К настоящему времени это самый высокий терапевтический показатель для холинэстеразных ингибиторов, описанный в литературе.
   Интегрированное исследование эффективности ривастигмина (1997 г.) показало, что в отношении когнитивных функций малые дозы ривастигмина (1–4 мг/сут) менее эффективны, чем применение препарата в дозе 6–12 мг/сут. Однако применение препарата даже в указанных малых дозах достоверно положительно (p<0,05) влияет на течение заболевания по сравнению с плацебо (цит. по C.Spencer, S.Noble, 1998).
   Позитивные эффекты ривастигмина по сравнению с плацебо (p<0,05) в отношении когнитивных функций (по крайней мере на 4 балла по шкале ADAS-cog) были подтверждены в многоцентровых исследованиях – 2126 испытуемых (L.Schneider и соавт., 1998). Специально изучено влияние ривастигмина на концентрацию внимания и рассеянность с помощью модифицированной шкалы ADAS-cogА. Этот анализ подтвердил достоверное положительное влияние препарата и на эти функции.
   Специальное исследование клинической эффективности и безопасности применения ривастигмина при лечении пациентов с БА было проведено в России в Научно-методическом центре по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН (С.И.Гаврилова, 1999; И.В.Колыхалов и соавт., 1999). Исследование проведено как простое открытое на невыборочной группе пациентов (30 больных) с различными клиническими формами БА, в том числе с сенильной деменцией альцгеймеровского типа (12 больных) и пресенильным типом БА (18 больных). Состояние 11 больных соответствовало мягкой деменции, 19 больных – стадии умеренной деменции по критериям шкалы оценки тяжести деменции (Clinical Dementia Rating). К началу терапии состояние когнитивных функций больных оценивали по мини-тесту психического состояния больных (MMSE) в диапазоне от 25 до 10 баллов. Диагностическая оценка соответствовала критериям диагностики деменций альцгеймеровского типа по DSM-IV (APA, 1994) и диагнозу вероятной БА по критериям NINCDS/ADRDA (G.McKhan и соавт., 1984). Обязательным условием включения больных в исследование было проведение КТ- или МРТ-исследования головного мозга и необходимых клинических и лабораторных анализов для исключения иных возможных причин деменции. Критериями исключения были психотическая симптоматика, выраженная депрессия (оценка по шкале Гамильтона более 18 баллов), а также тяжелое или нестабильное соматическое заболевание.
   Препарат назначали в дозах от 3 мг/сут (1,5 мг 2 раза в день) до 12 мг/сут (6 мг 2 раза в день). Период титрования доз составил 8 нед. Лечение начинали с дозы 1,5 мг 2 раза в день, и при хорошей переносимости каждые 2 нед дозу препарата повышали на 3 мг/сут. Исследованию предшествовал wash-out-период продолжительностью 2 нед. Общая продолжительность лечения составила 26 нед.
   Психометрическую оценку по шкале MMSE, двум параметрам шкалы ADAS-cog и шкале общего клинического впечатления (CGI) проводили трижды – до начала терапии и после 12 и 26 нед приема препарата.
   В соответствии с общим клиническим впечатлением (шкала CGI) положительный эффект терапии отмечен в 90% случаев, при этом в 50% улучшение было значительным или умеренно выраженным.
   Улучшение состояния пациентов состояло в повышении целенаправленной двигательной активности, уменьшении аспонтанности и безынициативности. Отмечено уменьшение как собственно интеллектуально-мнестических нарушений, так и в ряде случаев афато-апрактических расстройств. Кроме того, улучшились такие показатели когнитивной сферы, как память на текущие события, ориентация в календарном времени, понимание логико-грамматических конструкций и способность к концентрации внимания. Явное улучшение памяти на текущие события и ориентировки во времени наблюдалось у четверти больных.
   Поведение больных в процессе терапии становилось более организованным, у них отмечалась большая адекватность мотивировок и целенаправленность поступков, уменьшалась рассеянность и повышалась концентрация внимания. В повседневной жизни родственники больных, а нередко и сами больные замечали улучшение выполнения таких повседневных действий, как покупка продуктов и приготовление пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение прежних увлечений (хобби), ведение переписки.
   По шкале MMSE как в группе больных с мягкой, так и с умеренной деменцией отмечено статистически достоверное (p<0,01) улучшение когнитивных функций к моменту окончания терапии по сравнению с исходным уровнем. При этом у больных с мягкой деменцией улучшение по указанной шкале было более выраженным, чем у больных с умеренной деменцией (3,7 против 2 баллов).
   По шкале ADAS-cog к моменту окончания терапии статистически достоверное улучшение запоминания 10 слов, а также улучшение способности называть предметы и пальцы рук были установлены только у больных с мягкой деменцией.
   В течение курса терапии серьезных нежелательных явлений не наблюдали. Не было также ни одного случая прекращения терапии. Легкие и нерезко выраженные нежелательные явления имели место преимущественно в периоде титрования доз препарата.

Литература
1. Букатина Е.Е. Соц. и клин. психиатр. 1997; 7 (3): 136–15.
2. Гаврилова С.И. Руководство по психиатрии: В 2-х т. Т.2/А.С.Тиганов, А.В.Снежневский, Д.Д.Орловская и др.; Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999; 57–117.
3. Гаврилова С.И. В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Под редакцией Гавриловой С.И. М., 1999; 25–32.
4. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Вестн. РАМН, 2001; 7: 13–8.
5. Жариков Г.А., Рощина И.Ф. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 2 (приложение): 3–6.
6. Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б. и др. В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. Под редакцией Гавриловой С.И. М., 1999; 90–7.
7. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, D.C. 1994.
8. Anand R. Clinical expert report: Exelon/Alzheimer's disease. Basle, Switzerland: Novartis Pharma AG, 1997. (Data on file).
9. Anand R, Gharabawi G, Enz A. J Drug Dev Clin Pract 1996; 8: 109–16.
10. Arendt T, Bruckner MK, Lange M. et al. Neurochem Int 1992; 21: 381–96.
11. Auriacombe S, Pere J-J, Loria-Kanza Y, Vellas B. Current Med Res Opinion 2002; 18 (3): 129–38.
12. Ballard CG. Eur Neurol 2002; 47: 64–70.
13. Bartus RT, Dean RL, Beer B, Lippa AS. Science 1982; 217: 408–17.
14. Bullock R, Moulias R, Steinwachs K-C, Cicin-Sain AG, Spiegel R. Int Psychogeriatrics 2001; 13 (suppl. 2): Abstract P.248.
15. Corey-Bloom J, Anand R, Vcach J. for the ENA-713 B352 Study Group. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998; 1: 55–65.
16. Costa J, Anand R, Cutler N. et al. Proc Am Psych Assoc 1999; Abstract 561.
17. Coyle J, Price D, Delong M. Science 1983; 219: 1184–90.
18. Culter NR, Polinsky RJ, Sramek JJ. et al. Acta Neurol Scand 1998; 97: 244–50.
19. Cummings J, Anand R, Koumaras В. et al. Neurology 2000; 54: A468.
20. Cummings J, Anand R, Koumaras B, Hartman B. Behavioral benefits in Alzheimer's disease patients residing in a nursing home foll
owing 52 weeks of treatment with rivastigmine. Poster presented at the АРА, New Orleans, 2001.
21. Davies P. Brain Res 1979; 171: 319–27.
22. Davies P, Maloney AJF. Lancet 1976; 2: 1403–4.
23. Doraiswamy PM. Primary Psychiatry 1996; 3 (11): 3–11.
24. Doraiswamy M, Anand R, Hartman R. et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; In press.
25. Ernst RL, Hay JW. Am J Public Health 1994; 84: 1261–4.
26. Ernst RL, Hay JW. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11 (suppl. 6): 135–45.
27. Etemad B. Int Psychogeriatr 2001; 13 (suppl. 2): 241 (Abstract P246).
28. Farlow M, Anand R. Patterns of cholineslcrase inhibition in normal controls and Alzheimer's disease patients: Correlation of cognitive improvement with the type of esterase inhibition. Poster presented at the Sixth Internal ional Stockholm/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, April 2000.
29. Farlow M, Anand R, Messina JJr. et al. Eur Neurol 2000; 44: 234–41.
30. Fraser M, Snyder EH. Clinical Geriatrics 2000; 8 (2): 1–11.
31. Freo U, Carbonin C, On C, Pizzolato G. Exelon data file. Bibliography 2000–2002; Abstract 677.5.
32. Geula C, Mesulam MM. In Bick KL, Katzman R, Terry RD, eds. Alzheimer Disease. Raven Press Ltd, New York 1994; 263–91.
33. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations//Pgarmacotherapy of Alzheimer’s Disease. Ed. Gauthier S. Montreal: Martin Dunitz, 1995; 75–92.
34. Giacobini E. Jpn J Pharmacol 1997; 74: 225–41.
35. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors: From the Calabar bean to Alzheimer therapy; in Giacobini E (ed): Cholinesterases and Cholinesterase inhibitors. London, Martin Dunitz. 2000; 181–226.
36. Gottfries CG, Blennow K, Karlsson I, Wallin A. Dementia 1994; 5: 163–7.
37. Grossberg G, Irwin P, Spiegel R. et al. Rivastigmine in Alzheimer's disease: efficacy over two years compared with historical controls. Poster presented at 10th Congress of the International Psychogcriatric Association (IPA), Nice, France, 9–14 September, 2001.
38. Hauber AB, Gnanasakthy A, Snyder EH, Bala MV. et al. Pharmacoeconomics 2000; 17 (4): 351–60.
39. Kalaria RN. Neurobiol Aging 2000; 57: 1295–300.
40. Kumar V, Anand R, Messina J. et al. Eur J Neurol 2000; 7: 159–69.
41. Kumar V, Kalache E. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991; 29 (1): 356–7.
42. Lamb HM, Goa KL. Pharmacoeconomics 2001; 19 (3): 303–18.
43. Liesiene V. Practical diagnosis of mild cognitive impairment./in the book Neurodegenerative diseases: the challenge for the future. Program and Notebook. Praha Symposium, October 18, 2002; 22.
44. McGeer P, McGeer E, Suzuki J. et al. Neurology 1984; 34: 741.
45. McKeith I, Del Ser T, Spano F. et al. Lancet 2000; 356: 2031–6.
46. McKhann G, Drachman D, Folstein М. et al. Neurology 1984; 146: 939–44.
47. Mesulam M, Geula C. Ann Neurol 1994; 36: 722–7.
48. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G. Eur J Nerol 2001; 8: 361–2.
49. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G. Rivastigmine is safe and effective for at least 22 months in patients with subcortical vascular dementia. Second International Congress on Vascular Dementia, Salzburg, Austria, January 25, 2002; Abstract No. 37.
50. O'Brien JT, Paling S, Barber R. et al. Neurology 2001; 56: 1386–8.
51. Реnу EK, Реnу RH, Blessed G, Tomlinson BE. Neuropathol Appl Neurobiol 1978; 4: 273–7.
52. Polinsky RJ. Clin Ther 1998; 20 (4): 634–47.
53. Potkin SG, Anand R, Hartman R, Veach J. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; In press.
54. Rice DP. et al. Health Aff (Millwood) 1993; 12: 164–76.
55. Rцsler M, Anand R, Cicin-Sain A. et al. BMJ 1999; 318: 633–8.
56. Schneider LS, Anand R, Farlow MR. Int J Geriatr Psychophannacol 1998; L (suppl. 1): S.26–S34.
57. Shea C, McKnight C, Rockwood K. Int Psychogeriatr 1998; 10: 229–38.
58. Shaw WS. et al. Ann Behav Med 1997; 19: 101–9.
59. Souкtre EJ. et al. Int Psychogeriatr 1995; 7: 115–22.
60. Spencer CM, Noble S. Drugs & Aging 1998; 5: 391–411.
61. Taylor P, Radic Z. Ann Rev Phannacol Toxicol 1994; 34: 281–20.
62. Weinstock M. CNS Drugs 1999; 12: 307–23.
63. Wilson AL, Langley LK, Monley J. et al. Pharmacol Biochem Behav 1995; 51 (2–3): 509–14.
64. Xie W, Stribley JA, Chatonnet A. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000; 293: 896–902.
65. Zurad EG. Drug Benefit Trends 2001; 13: 27–40.

Окончание в следующем номере



В начало
/media/psycho/02_06/237.shtml :: Wednesday, 19-Feb-2003 21:59:07 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster