Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 04/N 6/2002 ОКНО В МИР

Милнаципран – антидепрессант с двойным избирательным действием на захват норадреналина и серотонина


A. Delini-Stula

Медицинский научно-консультативный центр, Базель, Швейцария

Биохимические исследования
   
Биохимические эффекты милнаципрана исследовали повсеместно в экспериментах in vitro и in vivo (Briley и соавт., 1996). На срезах головного мозга у крыс милнаципран почти эквипотенциально тормозил обратный захват серотонина и норадреналина – НА (IC50 = соответственно 203 и 100 nM, Moret и соавт., 1985). С функциональной точки зрения, эти эффекты проявились в дозозависимом повышении концентрации в головном мозге обоих нейромедиаторов, что оценивалось с помощью микродиализа у свободно передвигавшихся морских свинок. После внутрибрюшинного введения милнаципрана в дозах 10 и 40 мг/кг уровни НА и серотонина быстро увеличиваются в 3–4 раза по сравнению с исходными величинами в течение 2 ч в тех случаях, когда они сохранялись более 6 ч (Moret, Briley, 1997).
   Милнаципран не имеет никакого сродства (>10-5 M) ни к одному из 40 изучаемых рецепторов нейромедиатора (Moret и соавт., 1985 и неопубликованные данные). Отсутствие сродства к a1-адренорецепторам, мускариновым и Н1-гистаминовым заставляет предположить отсутствие у человека ортостатической гипотензии, антихолинергических эффектов и седативного действия, что в значительной степени подтверждается результатами клинических исследований.
   Несмотря на наличие у милнаципрана тормозящего захвата НА эффекта, данный препарат в отличие от многих антидепрессантов не снижает чувствительности b-адренорецепторов к стимуляции НА после повторного его введения (Moret и соавт., 1985; Ansseau и соавт., 1992; Neliat и соавт., 1996). К настоящему времени не представлено никаких объяснений такого отсутствия регуляции у b-адреноблокаторов понижать чувствительность.

Поведенческие исследования
   
В испытаниях на животных милнаципран проявлял свой характерный антидепрессивный профиль действия. Между прочим, данный препарат ревертировал у мышей вызванную тетрабеназином гипотермию и усиливал обусловленное l-триптофаном поведение (Stenger и соавт., 1987). Он понижал уровень неподвижности в эксперименте на модели безнадежного поведения и увеличивал степень соответствующего реагирования в опыте на крысах, приученных к безнадежности (Lacroix и соавт., 1995). У крыс, подвергшихся резекции продолговатого мозга, милнаципран, как и другие антидепрессанты, после длительного его применения ревертировал признаки гиперактивности и раздражительности и способствовал приобретению пассивной реакции избегания после длительного его применения.
   Милнаципран не вызывал у животных ни общего стимулирующего, ни седативного действия. Отсутствовали также и явления, указывающие на блокаду функций парасимпатической (холинергической) системы, что согласуется с отсутствием у милнаципрана сродства к холинергическим рецепторам. Являясь отражением своих тормозящих захват НА свойств, милнаципран вызывал признаки незначительной симпатомиметической активации, которые выражались в незначительном расширении зрачков у животных (антагонистом которого является блокатор a1-рецепторов празосин).   

Фармакокинетика и метаболизм милнаципрана у человека
   
Относительно недавно был опубликован исчерпывающий обзор, посвященный фармакокинетике и метаболизму милнаципрана (Puozzo и Leonard, 1996). Принимаемый внутрь милнаципран быстро и повсеместно всасывается из желудочно-кишечного тракта (абсолютная биологическая доступность >85%). Максимальные концентрации милнаципрана в плазме крови достигаются примерно через 2 ч (Puozzo, соавт., 1985) при абсолютно одинаковых профилях внутривенного и перорального вводимого препарата (Puozzo и соавт., 1987). Зависимость доза—концентрация данного препарата является линейной в пределах доз от 50–200 мг/сут при очень низкой индивидуальной вариабельности концентрации препарата в плазме крови (менее чем в 4 раза). На параметры кинетики милнаципрана не влияет прием его с пищей. Преимущественно выделение данного препарата с мочой (в результате его активного выделения почечными канальцами) через 12 ч является быстрым и почти полным. Фармакокинетика милнаципрана наилучшим образом соответствует двухкамерной модели с периодом полувыведения препарата из организма, равным приблизительно 8 ч. Милнаципран характеризуется низким сродством к белкам плазмы крови, с которыми он связывается незначительно (13%). На фоне повторного лечения терапевтической дозой (по 50 мг 2 раза в сутки) его стабильные концентрации в плазме крови устанавливаются в течение 2–3 дней с максимальными уровнями на 70–100% больше уровней, достигаемых после введения однократной большой дозы.
   Основной продукт метаболизма милнаципрана, например конъюгат глюкуроновой кислоты, присутствует в плазме крови в концентрациях, аналогичных концентрациям исходного лекарственного вещества. Уровни в плазме крови других метаболитов (из которых только один является фармакологически активным) находятся приблизительно в пределах обнаружения, за исключением неактивного N-деалкилированного милнаципрана, который присутствует в малых, но измеряемых (Ј 30 нг/мл) концентрациях. Эти уровни не считаются клинически значимыми.
   Ферменты печени системы цитохрома Р-450 не участвуют в метаболизме милнаципрана, и они не изменяются под воздействием данного препарата.
   На фармакокинетику милнаципрана не оказывают заметного влияния ни возраст больного, ни наличие у него печеночной недостаточности. У больных пожилого возраста (от 68 лет до 91 года) максимальные концентрации данного препарата повышаются только незначительно. Величины концентрации в моче (больше чем на 20%) и фармакокинетический профиль милнаципрана в другом отношении схожи с профилем, определяемым у здоровых добровольцев молодого возраста. Повышение концентрации в моче милнаципрана является отражением снижения уровня выделения препарата с мочой у пожилых людей на 10%, что свидетельствует о том, что никакой коррекции его дозы не требуется, за исключением тех лиц, кто страдает умеренной и резко выраженной почечной недостаточностью.    

Фармакодинамика милнаципрана у человека
   
Согласно доклиническим данным милнаципран не оказывал никакого отрицательного влияния на холинергические рецепторы или значительного действия на сердечно-сосудистую систему у здоровых добровольцев при его приеме в дозах от 50 до 400 мг. Более того, несмотря на дозозависимое и мощное торможение захвата НА и серотонина, проявлявшееся при назначении доз от 25 до 400 мг (экстраполированная внутривенная доза ID50 41 и 65 мг; Palmier и соавт., 1989), милнаципран оказывал очень малое токсическое действие при отсутствии эффекта на психомоторную деятельность или познавательные процессы у человека (Kerr и соавт., 1991). Профиль побочных действий у милнаципрана здоровых добровольцев, принимавших 25–200 мг, был близок к профилю побочных действий, оказываемых плацебо. При приеме дозы препарата 400 мг самыми частыми побочными явлениями были тошнота и рвота.   

Клинические исследования
   
Эффективность милнаципрана была продемонстрирована в сравнительных исследованиях данного препарата с плацебо, трициклическими антидепрессантами (ТЦА) и селективными ингибитора ми обратного захвата серотонина (СИОЗС) с помощью двойного слепого метода. Эти исследования были по продолжительности кратко- и среднесрочными (до 6 мес) и включали более 4000 больных, диагностированных по оценочным шкалам приступов основных депрессивных состояний (RDC, DSM-III и IIIR). Обзоры этих исследований были предприняты Montgomery и соавт. (1996), Kasper и соавт. (1996), Lecrubier и соавт. (1996). Кроме того, недавно были также опубликованы результаты метанализа (Puech и соавт., 1997) суммированных первоначально полученных данных трех контролируемых с помощью плацебо исследований (Macher и соавт., 1989; Lecrubier и соавт. 1996). При всестороннем анализе популяции, состоящей из 438 больных, намеренных лечиться, было выявлено очевидное превосходство милнаципрана, назначаемого по 100 мг/сут, над плацебо по всем параметрам эффективности (по оценочным шкалам депрессивных состояний Гамильтона (HDRS) и Монтгомери–Асберг (MADRS), общего клинического состояния (CGI). Количество баллов по общему показателю эффективности лечения милнаципраном (различие между группами лечения данным препаратом и плацебо) составило 3,7 по оценочной шкале MADRS (p<0,01) и 2,3 по состоящей из 17 пунктов шкале HDRS (p<0,01). Данная величина эффективности милнаципрана была признана Европейским согласительным совещанием экспертов (ECNP, 1995) клинически значимой.
   В большом числе испытаний эффективность милнаципрана сравнивали с эффективностью стандартных ТЦА (имипрамина, амитриптилина, кломипрамина) и СИОЗС (флюоксетина, флювоксамина). В двух исследованиях сравнивали милнаципран с амитриптилином. В одном из исследований сравнивали фиксированные дозы милнаципрана по 50 и 100 мг/сут и амитриптилина по 150 мг/сут (Ansseau и соавт., 1989) у 131 больного с умеренным и тяжелым депрессивным состоянием (исходное количество баллов по шкале MADRS >25). Через 4 нед количество баллов по данной шкале различалось по группам незначительно.
   Были опубликованы результаты трех исследований, в которых милнаципран, назначавшийся по 100 мг/сут (n = 55), сравнивали с кломипрамином, дававшимся по 150 мг/сут (n = 56), у стационарных больных (Clerc и соавт., 1990), причем исходное количество баллов по шкале MADRS составляло >35. Через 3 мес лечения никаких достоверных различий между этими двумя препаратами в отношении общего показателя эффективности или динамики изменений действия не отмечалось. Подобным образом не было никаких достоверных различий и в конечных точках среднего количества баллов по шкале HARS на фоне применения милнаципрана и кломипрамина у стационарных и амбулаторных больных с основными формами депрессивных состояний в исследовании, выполненном Steen и Den Boer (1997). До некоторой степени не согласовывались также и результаты третьего 6-месячного исследования с небольшой выборкой больных (n = 63), проведенного у стационарных и амбулаторных больных с депрессивными состояниями (Leinonen и соавт., 1997) с использованием такой же схемы применения обоих препаратов, как и в предыдущем исследовании. В то время как при использовании критерия шкалы HDRS выявлялось достоверно большее число реагировавших на лечение больных в группе получавших кломипрамин, показатели ответной реакции на лечение по шкалам MADRS и CGI не указывали на наличие достоверных различий при применении этих двух препаратов. Во всех этих исследованиях милнаципран, безусловно, переносился больными лучше, чем кломипрамин.
   Всего в шести исследованиях, включавших 726 больных, сравнивали милнаципран с имипрамином. Результаты этих исследований были рассмотрены Kasper и соавт. в своем обзоре (1996). В общем, ни в одном из исследований не были найдены статистически достоверные различия в результатах лечения этими препаратами независимо от применявшихся критериев. Во всех исследованиях, кроме одного (Tignol и соавт., 1998), имипрамин назначали в рекомендуемой дозе 150 мг/сут. В исследовании, проведенном Tignol и соавт., у 219 пожилых людей (старше 65 лет), в котором сравнивали эффективность назначения имипрамина по 100 мг/сут и милнаципрана по 100 мг/сут, также не выявлено никакого достоверного различия в каждой группе как между количеством баллов, полученных по конечной точке по шкале HDRS, так и процентом больных, прореагировавших на проведенное лечение. Однако в группе получавших имипрамин отмечался достоверно больший показатель отмены препарата (16%) из-за возникновения побочных явлений, чем в группе лечившихся милнаципраном (6%; p<0,02).

Частота спонтанно сообщавшихся побочных явлений в % у больных с основным депрессивным состоянием, получавших плацебо
(n = 395), милнаципран (n = 1871), СИОЗС (n = 344) или ТЦА (n = 940).
Эти величины получены на основе базы данных о всех больных, участвовавших в исследованиях, принимавших милнаципран в дозе по 100 мг/ сутки.

Побочные явления

плацебо

милнаципран

СИОЗС

ТЦА

Тошнота

10,9

11,2

20,1

8,4

Сухость во рту

5,6

7,9

3,8

37,3

Боли в животе

5,1

6,5

8,7

5,5

Запор

4,3

6,5

5,2

14,9

Головокружение

1,8

5,0

3,5

8,7

Повышенное потоотделение

1,3

4,3

2,6

12,2

Тревога

1,3

4,1

5,8

3,9

Тремор

1,5

2,5

3,5

12,8

Усталость

3,0

2,5

2,9

8,9

Сонливость

3,8

2,3

2,9

10,5

Примечание. Все побочные явления чаще наблюдаются при применении антидепрессантов, чем при плацебо и отмечаются более чем у 5% пациентов в каждой группе.

   В трех проводившихся двойным слепым методом контролируемых исследованиях милнаципран сравнивали с СИОЗС – флюоксетином и флювоксамином. В ранее проведенном исследовании (Ansseau и соавт., 1994) сравнивали эффективность однократной суточной дозы милнаципрана 100 мг (n = 97) c таковой флюоксетина по 20 мг/сут (n = 93) у амбулаторных больных с приступом основной формы депрессивного состояния (DSM-IIIR). В конце 6-й недели лечения наблюдалось большее снижение количества баллов по шкале MADRS при приеме флюоксетина, чем при приеме милнаципрана (14,9 против 18,2, p<0,05). Однако однократный прием милнаципрана, вероятно, является нежелательной схемой (Lopez-Ibor и соавт., 1996) с точки зрения довольно быстрого его выведения из организма. В другом исследовании, в котором сравнивали милнаципран, (100 и 200 мг/сут) с флюоксетином, дававшимся по 20 мг/сут, в общей сложности у 289 стационарных больных с депрессивными состояниями (Guelfi и соавт., 1998) не было обнаружено никаких статистически достоверных различий между приемами двух препаратов по основным критериям эффективности. Тем не менее у постоянно увеличивающегося процента больных наблюдалось снижение количества баллов по шкале MADRS на і50% на фоне лечения милнаципраном (100 мг/сут – на 64%; 200 мг/сут – на 55%), чем при приеме флюоксетина (49%).
   Флювоксамин (200 мг/сут) сравнивали с милнаципраном (100 мг/сут) у 113 стационарных и амбулаторных больных с депрессивными состояниями (Lopez-Ibor и соавт., 1996). Милнаципран вызывал значительно большее снижение баллов по шкале MADRS, чем флювоксамин (64 и 46%, p<0,01), и характеризовался большим числом случаев улучшения общего состояния больных по показателям шкалы CGI-3 (p<0,05).
   Метанализ суммированных данных о 306 больных в двух исследованиях, в которых сравнивали эффективность двукратного в сутки введения милнаципрана (дневная доза 100 мг) с таковой флюоксетина и флювоксамина, показал, что в общем милнаципран значительно превосходит эти СИОЗС с точки зрения процента отреагировавших на лечение больных – улучшение показателей по шкале по меньшей мере на 50% (67 и 51%, p<0,01), а также других показателей эффективности.   

Побочные явления
   
Был опубликован обзор о безопасности приема милнаципрана, основанный на данных более 4500 взрослых больных и более 400 больных пожилого возраста, включенных в краткосрочные и долгосрочные исследования (Puech и соавт., 1997). Что касается общего показателя профиля побочных явлений, то милнаципран, безусловно, превосходит ТЦА и до некоторой степени лучше переносится больными, чем СИОЗС (см. таблицу). Общая частота возникновения побочных явлений, сообщавшихся больными, принимавшими милнаципран (все дозы), была такой же, как и у больных, получавших плацебо (30 и 30,5% соответственно) при общей частоте возникновения спонтанно сообщавшихся побочных явлений при приеме 100 мг/сут менее чем в 10% случаев. В общем, они отражают предполагавшиеся эффекты препарата на ЦНС. Что касается общего показателя профиля побочных явлений, то милнаципран, безусловно, превосходит ТЦА и до некоторой степени лучше переносится больными, чем СИОЗС (см. таблицу). Дизурия была единственным побочным явлением, чаще сообщавшимся больными при приеме милнаципрана (2,1%), чем при приеме других антидепрессантов. О безопасности применения милнаципрана также свидетельствует показатель преждевременного прекращения лечения. В общем сравнительном исследовании, в котором показатели распределяли по непереносимости препарата, возникновению серьезных побочных явлений и наличию сопутствующих болезней, общий показатель отмены лечения составил 7,6% на фоне приема милнаципрана (100 мг/сут); 22,8% на фоне приема ТЦА; 14,2% – СИОЗС и 9,4% – плацебо.
   В долгосрочных исследованиях (до 18 мес), охвативших 1028 больных, не было выявлено ни наличия неожиданных побочных явлений, ни повышения частоты этих явлений, наблюдавшихся в краткосрочных исследованиях.
   Во время клинических испытаний наблюдалось 15 случаев получавших внутрь преднамеренно завышенные дозы до 2800 мг/сут только одного милнаципрана или в сочетании с другими лекарственными препаратами. Не отмечалось ни одного смертельного случая, и во всех случаях результаты были благоприятными (Puech и соавт., 1997).   

Выводы
   
Милнаципран является новым антидепрессантом c избирательными тормозящими обратный захват серотонина и норадреналина свойствами, не оказывает никакого воздействия на любой пре- или постсинаптический рецептор. При пероральном введении он быстро и повсеместно всасывается и его промежуточный полупериод существования в организме равен 8 ч, препарат не имеет никаких клинически значимых активных метаболитов. В отличие от многих антидепрессантов милнаципран не изменяет систему цитохрома Р-450, которая в свою очередь не влияет на него.
   В плацебо-контролируемых испытаниях милнаципран продемонстрировал антидепрессивную активность при приеме терапевтически оптимальной дозы – 100 мг/сут. Общий показатель эффективности милнаципрана идентичен данному показателю ТЦА, возможным исключением является кломипрамин. На больных с умеренным и тяжелым депрессивным состоянием милнаципран оказывал почти такое же, если не большее, эффективное действие, как и СИОЗС. Данный препарат хорошо переносится больными и имеет профиль незначительных побочных явлений. А при длительном лечении (в течение 12 мес) профиль побочных явлений у милнаципрана близок к таковому плацебо. Следовательно, милнаципран можно считать антидепрессантом, имеющим благоприятное соотношение между пользой и риском.
   Включены все побочные явления, чаще возникающие при приеме антидепрессантов, чем при приеме плацебо, более чем у 5% больных в любой группе лечения.



В начало
/media/psycho/02_06/247.shtml :: Wednesday, 19-Feb-2003 21:59:18 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster