Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 1/2003 ПО СЛЕДАМ НАШИХ ВЫСТУПЛЕНИЙ

Экселон (ривастигмин) в лечении болезни Альцгеймера (часть 2)


Г.А.Жариков, С.И.Гаврилова

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН, Москва

Начало статьи в №6, том 4, 2002 г.

Более поздние исследования (G.Grossberg и соавт., 2001) показали, что влияние ривастигмина на когнитивные функции остается клинически значимым по крайней мере на протяжении 2 лет непрерывного приема препарата. Анализ обобщенных данных (по группе из 2010 больных) показал значительно меньшее ухудшение когнитивных функций у больных, леченных в течение 2 лет ривастигмином, по сравнению с больными, получавшими плацебо. Различия к концу исследования (104-я неделя наблюдения) составили 4–5 баллов по шкале ADAS-cog. Сходные данные были получены по шкале глобальной клинической оценки.
   Как известно, необходимым условием для заключения об успешности терапии у больных с деменцией является выявление положительного влияния лечения на их повседневную активность. Достоверное положительное влияние ривастигмина на повседневную активность пациентов было установлено в работе J.Corey-Bloom и соавт. (1998). К концу 26-й недели наблюдения улучшение показателей по шкале PDS (Progressive Deterioration Scale) составило 3,4 балла (p<0,01 против плацебо). Анализ эффектов ривастигмина в исследовании (включавшем 2126 больных болезнью Альцгеймера (БА), получавших препарат в разных дозах: по 1–4 мг/сут или 6–12 мг/сут) подтвердил, что суммарная оценка повседневной активности по шкале PDS у пролеченных ривастигмином больных достоверно (на 2,7 балла, p<0,001) отличается от группы пациентов, получавших плацебо (L.Schneider и соавт., 1998). При применении ривастигмина улучшение отмечено по всем основным инструментальным функциям: ведение домашнего хозяйства, способность пользоваться телефоном, распоряжаться финансами, в социальной активности, пользовании транспортом, надевании одежды, хобби и пр. Кроме того, S.Potkin и соавт. (2002) недавно удалось показать, что ривастигмин может улучшать повседневное функционирование больных на любой стадии заболевания, но наибольший эффект по этим показателям отмечается у больных с умеренной стадией заболевания.
   По шкале CIBIC-plus, позволяющей суммарно оценивать когнитивные функции и повседневную активность больных, большинство авторов обнаруживали улучшение к 26-й неделе применения препарата. В работе M.RЪsler и соавт. (1998) улучшение поведенческих функций по указанной шкале установлено как к окончанию 26-й, так и к 52-й и 104-й неделе применения ривастигмина. Причем к 104-й неделе исследования данный показатель был оценен как легкое или умеренное улучшение по сравнению с исходным уровнем. В контрольной группе поведенческие функции в те же временные периоды ухудшались.
   Особый интерес представляют специальные лонгитудинальные исследования влияния ривастигмина на поведенческие расстройства у больных БА на стадии тяжелой деменции, находящихся в домах презрения. Два 26-недельных исследования продемонстрировали успешное применение препарата у данного контингента больных. В первом исследовании улучшение поведенческих функций отмечено более чем у 53% больных по всем пунктам Нейропсихиатрического опросника, адаптированного для применения в домах постоянного пребывания больных (NPI-NH, Neuro-Psychiatric Inventory-Nursing Home), а по Мини-шкале когнитивной оценки больных (MMSE, Mini-mental State Examination) – на 0,7 балла (R.Bullock и соавт., 2001). Сходные результаты были получены R.Anand и соавт. (2000). Улучшение по шкале NPI-NH составило 20%, что способствовало существенному сокращению применения в этой группе больных психотропных средств, направленных на коррекцию их поведенческих расстройств. Последующее изучение данной когорты больных показало, что у 57% больных с поведенческими нарушениями в начале исследования отмечено улучшение по шкале NPI-NH даже через 52 нед лечения. Причем у половины больных отмечено 30% улучшение поведенческих функций (J.Cummings и соавт., 2001). Уменьшение поведенческих расстройств сопровождалось 35% сокращением применения нейролептиков. У больных, получавших ривастигмин в течение года, показатели когнитивного функционирования (по шкале MMSE) достоверно не отличались от таковых к началу исследования, хотя при естественном течении заболевания они должны были существенно ухудшиться за этот период времени. Таким образом, по мнению исследователей применение ривастигмина не только улучшает поведенческие функции больных в той же степени, как и применение обычных антипсихотиков, но и позволяет стабилизировать их когнитивные функции даже на стадии далеко зашедшей деменции.
   В последние годы предприняты попытки изучения эффективности и безопасности ривастигмина не только у больных с БА, но и с сочетанной альцгеймеровско-сосудистой и собственно сосудистой деменцией. Недавно проведенный реанализ данных аутопсии в группе больных БА показал, что случаи альцгеймеровско-сосудистой патологии составляют среди них не менее 60–90% (R.Kalaria 2000). В исследовании V.Kumar и соавт. (2000) учитывали наличие сосудистых факторов риска у больных с мягкой и умеренной БА в процессе лечения ривастигмином. Было установлено, что по окончании 12 нед терапии показатели шкалы ADAS-cog оказались достоверно лучше у больных БА с наличием сосудистых факторов риска в анамнезе по сравнению с больными пациентами без таковых. Результаты данного исследования позволяют предполагать, что ривастигмин может быть эффективен и в отношении сочетанной альцгеймеровско-сосудистой деменции, что однако требует дальнейшего изучения ввиду малочисленности имеющихся до сих пор данных.
   Применение ривастигмина для лечения сосудистой деменции (СД) обосновывалось тем, что холинергический дефицит является одним из универсальных патогенетических механизмов ослабоумливающего процесса, в том числе и при сосудистой деменции (C.Gottfries и соавт., 1994). В работе R.Moretti и соавт. (2002), выполненной на небольшой группе из 8 больных с вероятной подкорковой СД, было показано, что прием ривастигмина в течение 52 нед сохраняет на исходном уровне или даже улучшает когнитивные способности больных. И напротив, у больных, получавших в течение того же периода кардиоаспирин, когнитивные способности ухудшились. В группе больных, леченных ревастигмином, отмечено уменьшение поведенческих расстройств, а также снижение уровня стресса, который испытывали лица, осуществлявшие уход за пациентами. У пациентов же контрольной группы за этот период произошло значимое ухудшение суммарного результата выполнения тестов и исполнительных функций (р<0,05) по сравнению как с исходным уровнем, так и с группой больных, получавших ревастигмин.   
   Нежелательные явления достоверно не различались в обеих группах. Нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами зарегистрировано не было. Авторы признают длительную терапию ривастигмином пациентов с подкорковой СД безопасной и эффективной. Было отмечено улучшение по основным для данной патологии группам симптомов. По мнению авторов, это исследование может служить основанием для проведения широкомасштабных клинических испытаний ривастигмина с применением двойного слепого метода у пациентов с СД.
   Представляют особый интерес также попытки не только лечения клинически выраженных форм деменций, но и попытки предотвращения клинически выраженного слабоумия у больных с так называемым синдромом мягкого когнитивного снижения. По данным литературы, риск развития деменции преимущественно альцгеймеровского типа составляет не менее 25% в течение 4–5 лет наблюдения (Г.А.Жариков, И.Ф.Рощина, 2001; V.Liesiene, 2002). Таким образом, возможность замедлить процесс формирования деменции, а следовательно, отсрочить необходимость помещения пациентов в учреждения для хронически психически больных имеет существенную экономическую и социальную значимость.
   В открытом пилотном исследовании (U.Freo и соавт., 2002), включавшем 12 больных с мягким когнитивным дефицитом, половина из которых получала ривастигмин по 9 мг/сут на протяжении 17–19 мес, было установлено положительное влияние ривастигмина на такие операциональные функции пациентов, как память и называние предметов. В группе больных, не получавших препарат, когнитивные функции оставались или на прежнем уровне, или существенно ухудшились, причем 1 из больных за этот период стал соответствовать критериям диагностики возможной БА. Авторы делают вывод, что ривастигмин может улучшать когнитивное функционирование и отсрочивать наступление деменции у больных с мягким когнитивным дефицитом.
   Особое внимание в проводившихся исследованиях уделялось анализу нежелательных эффектов ривастигмина, которые в целом оказались ожидаемыми от применения ингибитора холинэстеразы. Большинство нежелательных эффектов были легкими или умеренно выраженными и длились недолго (R.Anand и соавт., 1997; J.Corey-Bloom и соавт., 1998) или купировались без дополнительного медикаментозного вмешательства после снижения дозы препарата (И.В.Колыхалов и соавт. 1999; J.Corey-Bloom и соавт., 1998). Появление нежелательных эффектов чаще всего отмечали в ходе титрования дозы препарата и обычно у больных, получавших более высокие дозировки (9–12 мг/сут). В дальнейшем, в фазе стабильного приема препарата частота побочных эффектов была сравнима с частотой побочных эффектов при приеме плацебо (R.Anand, 1997).
   Переносимость более высоких доз ривастигмина улучшалась за счет приема препарата после еды и добавления при необходимости противорвотных средств. Наиболее частый нежелательный эффект ривастигмина – тошнота – в 85% случаев прекращался после снижения применяемой дозы. Нередко во время лечения у пациентов снижалась масса тела, что связывают с наличием тошноты и рвоты. Частота встречаемости серьезных побочных эффектов (желудочные кровотечения, обострения ишемической болезни сердца, синкопальные состояния) статистически достоверно не отличается в группах больных, получавших ривастигмин и плацебо. Передозировка препарата может вызвать умеренно выраженную тошноту, рвоту и диарею, которые проходят самостоятельно после прекращения приема (R.Anand, 1996).
   В описанном отечественном исследовании эффективности и безопасности ривастигмина у больных БА (И.В.Колыхалов и соавт., 1999) результаты анализа побочных эффектов оказались сходными с описанными в мировой литературе. Частота нежелательных явлений чаще всего приходилась на средний период титрования дозы (с 3-й по 6-ю неделю терапии), т.е. нежелательные явления наблюдались у больных, принимавших соответственно 6 и 9 мг/сут препарата (69,7% всех нежелательных явлений). Отметим, что у больных, которые в процессе титрования доз достигали максимальной дозировки ривастигмина 12 мг/сут, нежелательные явления выявлялись значительно реже (6,1% всех нежелательных явлений).
   Наиболее частым нежелательным явлением было чувство тошноты – 22 (66,7%) из 33 нежелательных явлений.
   У 2 пациентов, получавших максимальные дозы препарата (12 мг/сут), нежелательные явления повторились после завершения периода титрования дозы, в связи с чем терапевтическая доза была снижена до 9 мг/сут; у 1 больной при контрольном обследовании на 12-й неделе приема обнаружена отрицательная динамика ЭКГ, в связи с чем доза препарата была снижена с 9 до 6 мг/сут.
   По мнению R.Bullock (2002), появление тошноты при приеме ривастигмина может быть связано с неоправданно быстрым наращиванием дозы препарата, что приводит к быстрому увеличению содержания центрального ацетилхолина и как следствие к появлению тошноты. В то же время терапевтический эффект воздействия ривастигмина на этом этапе еще не успевает развиться. Безопасное применение препарата у большинства больных может быть достигнуто за счет более медленного наращивания доз. По мнению R.Bullock (2002), увеличение дозы препарата следует проводить не через 2, а через 4 нед приема. Так как БА является медленно прогрессирующим хроническим заболеванием, медленное увеличение дозировок допустимо и позволяет достичь более высоких переносимых доз. Однако следует отметить, что доза препарата 6 мг/сут уже является клинически эффективной, и многие исследователи рекомендуют не наращивать эту дозировку во избежание появления побочных эффектов препарата и возможного отказа больного от его приема.
   По мнению ряда авторов (R.Bullock, 2002) селективная тропность ривастигмина к G1-форме холинэстеразы в головном мозге дает возможность избежать побочных эффектов, наблюдающихся при применении других ингибиторов АХЭ. Применение такрина и донепезила (C.Shea и соавт., 1998) нередко сопровождается появлением экстрапирамидных симптомов, в то время как для ривастигмина это не характерно. Безопасное применение ривастигмина в отношении экстрапирамидных расстройств объясняется его селективной тропностью к гиппокампу и коре головного мозга, но не к хвостатому ядру. Клинические испытания ривастигмина подтвердили редкое появление экстрапирамидных расстройств (I.McKeith и соавт., 2000).
   Заболевание деменцией, в том числе БА, связано с высокой экономической нагрузкой как государственных структур здравоохранения и социальной поддержки, так и самих родственников, осуществляющих уход за такими больными. В США почти три четверти пациентов с БА направляются в дома призрения (nursing homes) уже через 5 лет после установления диагноза БА, что сопровождается существенным увеличением прямых затрат государства на уход за такими пациентами. По данным американских служб помощи больным, прямые и непрямые затраты на лечение и содержание 1,72 млн зарегистрированных в США больных БА составляют 150 млрд долларов в год (R.Ernst, J.Hay, 1997). Даже после исключения выплат на социальные пособия, диагностику заболевания и исследовательские затраты эта сумма составляет 65 млрд долларов в год. Затраты на 1 пациента соответственно составляют 38 тыс. доллров в год.
   Фармакоэкономические исследования применения АХЭ-средств для лечения БА в настоящее время в России только начинаются. Зарубежные аналитические исследования, в частности исследование H.Lamb и K.Goa (2001), показали, что применение ривастигмина позволяет не только улучшить качество жизни как самих больных, так и их родственников, но и получить существенные экономические выгоды (без учета стоимости препарата) у больных с мягкой и умеренной деменцией. Длительная терапия ривастигмином позволяет отсрочить наступление тяжелой деменции у больных, неизбежно приводящей к пожизненной госпитализации в учреждения для длительного пребывания. Следует отметить, что при включении в анализ стоимости препарата фармакоэкономические выгоды от его применения уменьшались. Сбережения в связи с ограничением периода пребывания больных в учреждениях с сестринским уходом оказались наибольшими при более длительном применении ривастигмина (до 2 лет).
   Наибольший экономический эффект от применения ривастигмина установлен при более раннем его назначении, т.е. у больных с мягкой БА, что объясняется более длительным сохранением социальной активности больных. По данным A.Hauber и соавт. (2000), экономический эффект от применения ривастигмина в течение 2 лет у больных с мягкой и умеренной БА составил 4839 долларов на 1 больного.
   Даже при включении в фармакоэкономический анализ стоимости самого препарата (в США оптовая стоимость препарата, рассчитанная на 1 мес лечения независимо от дозы составляет 130,36 долларов) и при учете всех остальных возможных затрат на лечение больных, применение ривастигмина оставалось экономически выгодным особенно для больных с мягкой БА (H.M.Lamb, K.L Goa, 2001).
   К сожалению, в России основная нагрузка по экономическим затратам и уходу за больными деменцией падает на родственников больных. По данным зарубежных авторов, лица, оказывающие помощь больному на дому ("опекуны"), проводят в 8 раз больше времени с больными, нежели при его пребывании в стационаре (D.Rice и соавт., 1993; M.Fraser, E.Snyder, 2000). Реальное время ухода за больным на дому составляет 10–15 ч в день в течение каждого дня недели. Непрямые затраты родственников больных в связи с необходимостью ухода за больными БА трудно учитываемы. Они по существу должны включать и потерю зарплаты ввиду необходимости ухода "опекуна" с работы, и необходимость приобретения психотропных средств, направленных, в частности, на коррекцию поведения своих подопечных, и на оплату труда медицинских сестер, профессионально ухаживающих за больными, и пр.
   Кроме того, состояние здоровья лиц, оказывающих помощь больным, также ухудшается. По данным E.SouРtre и соавт. (1995), экономические затраты родственников больных на собственное лечение находятся в прямой зависимости от тяжести деменции у их подопечных. В другом исследовании показано, что "опекуны" на 46% чаще посещали врача общей практики и на 71% больше использовали медицинские препараты по сравнению с контрольной группой лиц того же возраста (R.Ernst, J.Hay, 1994). В более позднем исследовании W.Shaw и соавт. (1997) показали, что развитие серьезных соматических заболеваний чаще наблюдается у тех супругов пациентов с БА, которые находятся на более тяжелой стадии заболевания.
   Таким образом, назначение ривастигмина больным БА, в том числе на стадии мягкой деменции, представляется оправданным не только с медицинской и этической точки зрения, но и исходя из фармакоэкономической целесообразности.
   На основании как собственных данных, так и результатов анализа выполненных за рубежом клинических исследований ривастигмин (экселон), несомненно, должен быть признан эффективным и безопасным средством лечения БА и рекомендован для применения в клинической практике.ЭЭГ предикторы эффективности холинергической и глутаматергической терапии при болезни Альцгеймера.

Литература

1. Букатина Е.Е. Соц. и клин. психиатр. 1997; 7 (3): 136–15.

2. Гаврилова С.И. Руководство по психиатрии: В 2-х т. Т.2/А.С.Тиганов, А.В.Снежневский, Д.Д.Орловская и др.; Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999; 57–117.
3. Гаврилова С.И. В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. /под ред. С.И. Гавриловой М., 1999; 25–32.
4. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Вестн. РАМН, 2001; 7: 13–8.
5. Жариков Г.А., Рощина И.Ф. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 2 (приложение): 3–6.
6. Колыхалов И.В., Селезнева Н.Д., Калын Я.Б. и др. В кн.: Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. /под ред. С.И.Гавриловой М., 1999; 90–7.
7. American Psychiatric Association Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, D.C. 1994.
8. Anand R. Clinical expert report: Exelon/Alzheimer's disease. Basle, Switzerland: Novartis Pharma AG, 1997. (Data on file).
9. Anand R, Gharabawi G, Enz A. J Drug Dev Clin Pract 1996; 8: 109–16.
10. Arendt T, Bruckner MK, Lange M. et al. Neurochem Int 1992; 21: 381–96.
11. Auriacombe S, Pere J-J, Loria-Kanza Y, Vellas B. Current Med Res Opinion 2002; 18 (3): 129–38.
12. Ballard CG. Eur Neurol 2002; 47: 64–70.
13. Bartus RT, Dean RL, Beer B, Lippa AS. Science 1982; 217: 408–17.
14. Bullock R, Moulias R, Steinwachs K-C, Cicin-Sain AG, Spiegel R. Int Psychogeriatrics 2001; 13 (suppl. 2): Abstract P.248.
15. Corey-Bloom J, Anand R, Vcach J. for the ENA-713 B352 Study Group. Int J Geriatr Psychopharmacol 1998; 1: 55–65.
16. Costa J, Anand R, Cutler N. et al. Proc Am Psych Assoc 1999; Abstract 561.
17. Coyle J, Price D, Delong M. Science 1983; 219: 1184–90.
18. Culter NR, Polinsky RJ, Sramek JJ. et al. Acta Neurol Scand 1998; 97: 244–50.
19. Cummings J, Anand R, Koumaras В. et al. Neurology 2000; 54: A468.
20. Cummings J, Anand R, Koumaras B, Hartman B. Behavioral benefits in Alzheimer's disease patients
residing in a nursing home following 52 weeks of treatment with rivastigmine. Poster presented at the АРА, New Orleans, 2001.
21. Davies P. Brain Res 1979; 171: 319–27.
22. Davies P, Maloney AJF. Lancet 1976; 2: 1403–4.
23. Doraiswamy PM. Primary Psychiatry 1996; 3 (11): 3–11.
24. Doraiswamy M, Anand R, Hartman R. et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; In press.
25. Ernst RL, Hay JW. Am J Public Health 1994; 84: 1261–4.
26. Ernst RL, Hay JW. Alzheimer Dis Assoc Disord 1997; 11 (suppl. 6): 135–45.
27. Etemad B. Int Psychogeriatr 2001; 13 (suppl. 2): 241 (Abstract P246).
28. Farlow M, Anand R. Patterns of cholineslcrase inhibition in normal controls and Alzheimer's disease patients: Correlation of cognitive improvement with the type of esterase inhibition. Poster presented at the Sixth Internal ional Stockholm/Springfield Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, April 2000.
29. Farlow M, Anand R, Messina JJr. et al. Eur Neurol 2000; 44: 234–41.
30. Fraser M, Snyder EH. Clinical Geriatrics 2000; 8 (2): 1–11.
31. Freo U, Carbonin C, On C, Pizzolato G. Exelon data file. Bibliography 2000–2002; Abstract 677.5.
32. Geula C, Mesulam MM. In Bick KL, Katzman R, Terry RD, eds. Alzheimer Disease. Raven Press Ltd, New York 1994; 263–91.
33. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations//Pgarmacotherapy of Alzheimer’s Disease. Ed. Gauthier S. Montreal: Martin Dunitz, 1995; 75–92.
34. Giacobini E. Jpn J Pharmacol 1997; 74: 225–41.
35. Giacobini E. Cholinesterase inhibitors: From the Calabar bean to Alzheimer therapy; in Giacobini E (ed): Cholinesterases and Cholinesterase inhibitors. London, Martin Dunitz. 2000; 181–226.
36. Gottfries CG, Blennow K, Karlsson I, Wallin A. Dementia 1994; 5: 163–7.
37. Grossberg G, Irwin P, Spiegel R. et al. Rivastigmine in Alzheimer's disease: efficacy over two years compared with historical controls. Poster presented at 10th Congress of the International Psychogcriatric Association (IPA), Nice, France, 9–14 September, 2001.
38. Hauber AB, Gnanasakthy A, Snyder EH, Bala MV. et al. Pharmacoeconomics 2000; 17 (4): 351–60.
39. Kalaria RN. Neurobiol Aging 2000; 57: 1295–300.
40. Kumar V, Anand R, Messina J. et al. Eur J Neurol 2000; 7: 159–69.
41. Kumar V, Kalache E. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1991; 29 (1): 356–7.
42. Lamb HM, Goa KL. Pharmacoeconomics 2001; 19 (3): 303–18.
43. Liesiene V. Practical diagnosis of mild cognitive impairment./in the book Neurodegenerative diseases: the challenge for the future. Program and Notebook. Praha Symposium, October 18, 2002; 22.
44. McGeer P, McGeer E, Suzuki J. et al. Neurology 1984; 34: 741.
45. McKeith I, Del Ser T, Spano F. et al. Lancet 2000; 356: 2031–6.
46. McKhann G, Drachman D, Folstein М. et al. Neurology 1984; 146: 939–44.
47. Mesulam M, Geula C. Ann Neurol 1994; 36: 722–7.
48. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G. Eur J Nerol 2001; 8: 361–2.
49. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cazzato G. Rivastigmine is safe and effective for at least 22 months in patients with subcortical vascular dementia. Second International Congress on Vascular Dementia, Salzburg, Austria, January 25, 2002; Abstract No. 37.
50. O'Brien JT, Paling S, Barber R. et al. Neurology 2001; 56: 1386–8.
51. Реnу EK, Реnу RH, Blessed G, Tomlinson BE. Neuropathol Appl Neurobiol 1978; 4: 273–7.
52. Polinsky RJ. Clin Ther 1998; 20 (4): 634–47.
53. Potkin SG, Anand R, Hartman R, Veach J. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002; In press.
54. Rice DP. et al. Health Aff (Millwood) 1993; 12: 164–76.
55. Rцsler M, Anand R, Cicin-Sain A. et al. BMJ 1999; 318: 633–8.
56. Schneider LS, Anand R, Farlow MR. Int J Geriatr Psychophannacol 1998; L (suppl. 1): S.26–S34.
57. Shea C, McKnight C, Rockwood K. Int Psychogeriatr 1998; 10: 229–38.
58. Shaw WS. et al. Ann Behav Med 1997; 19: 101–9.
59. Souкtre EJ. et al. Int Psychogeriatr 1995; 7: 115–22.
60. Spencer CM, Noble S. Drugs & Aging 1998; 5: 391–411.
61. Taylor P, Radic Z. Ann Rev Phannacol Toxicol 1994; 34: 281–20.
62. Weinstock M. CNS Drugs 1999; 12: 307–23.
63. Wilson AL, Langley LK, Monley J. et al. Pharmacol Biochem Behav 1995; 51 (2–3): 509–14.
64. Xie W, Stribley JA, Chatonnet A. et al. J Pharmacol Exp Ther 2000; 293: 896–902.
65. Zurad EG. Drug Benefit Trends 2001; 13: 27–40.



В начало
/media/psycho/03_01/25.shtml :: Sunday, 20-Apr-2003 18:18:48 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster