Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 1/2003 ПО СЛЕДАМ НАШИХ ВЫСТУПЛЕНИЙ

Сравнительная эффективность гептрала и амитриптилина при лечении больных алкогольной зависимостью


А.Г.Гофман, Е.Н.Крылов, И.А.Носатовский, В.В.Ханыков,О.С.Шевелева, И.В.Яшкина

НИИ психиатрии Минздрава РФ, Москва

Своевременная и эффективная терапия, направленная на устранение психопатологических проявлений у больных алкогольной зависимостью, весьма актуальна на всех этапах течения заболевания. В первую очередь это относится к аффективным нарушениям, которые могут наблюдаться в качестве автономных расстройств, а также входить в структуру ведущих синдромов алкоголизма или сочетаться с ними.
   Депрессивные проявления в период существования алкогольного абстинентного синдрома (ААС) считаются облигатными расстройствами, а их частота превышает 90% [1, 2]. Динамика депрессивных расстройств неравномерна и во многом зависит от структуры элементарного эффекта. Тревожные проявления непродолжительны и обычно редуцируются по миновании острого периода ААС. Подавленность, тоскливость могут наблюдаться дольше, но все же их продолжительность не достигает обычно минимальной (двухнедельной) длительности эндогенного депрессивного эпизода. Вместе с тем депрессивные расстройства достаточно глубокие и по выраженности не уступают проявлениям
эндогенной депрессии средней и даже тяжелой степени [1–3].
   На начальном этапе формирования терапевтической ремиссии частота появления депрессивных расстройств остается достаточно высокой, ее оценивают в 15–30% [2]. Особенностями аффективных нарушений у
больных алкоголизмом в этот период являются их короткое существование, неглубокая выраженность, меньшая представленность тревожных проявлений, отсутствие моторной и идеаторной заторможенности. Достаточно характерными являются аффективные расстройства в виде диссоциированных и дисгармонических гипотимий [1, 2].
   В клинических исследованиях было отмечено, что терапия депрессивных расстройств у больных алкогольной зависимостью традиционными антидепрессантами не всегда оказывается достаточно эффективной, часто наблюдаются холинолитические побочные эффекты препаратов [4–6]. Сравнимый, а иногда даже превосходящий антидепрессивный эффект был отмечен при применении ряда препаратов метаболического действия (дельтаран, биотредин, мексидол и др.) с известной тимоаналептической активностью [2, 5]. Из этой неоднородной группы средств для купирования депрессивных расстройств у больных с зависимостью от психоактивных веществ был рекомендован препарат "Гептрал" (S-аденозил-L-метионин или адеметионин) – метаболическое вещество, эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина, участвующее в наиболее существенных биохимических реакциях, которые нарушаются при злоупотреблении психоактивными веществами.

Таблица 1. Усредненные возрастные и анамнестические показатели в группах больных с различным лечением

Показатель

Группа больных

контроль (n=40)

амитриптилин(n=34)

гептрал (n=14)

Возраст (полных лет)

39±1,39

39,2±1,62

38,3±1,51

Длительность существования ААС(годы)

6,7±0,77

7,7±0,77

6,4±0,69

Последний запой (дни)

9,3±0,92

10,1±1,09

9,6±0,89

Доза алкоголя в сутки в пересчете на водку (л)

0,6±0,09

0,6±0,08

0,7±0,08

Таблица 2. Средние значения фоновой суммарной выраженности в баллах симптомов ААС в группах больных и процентах от исходной тяжести состояния в остром периоде ААС

Группа больных

Фоновая выраженность симптомов в баллах

Число больных

день 1

день 2

день 3

день 5

 

Контроль

21,1±1,01

72

43

15

40

Амитриптилин

24,5±1,7

74

39

17

34

Гептрал

22,4±1,23

72

40

13

14

Таблица 3. Средняя длительность существования ведущих симптомов острого периода ААС в группах больных с различным лечением

Симптом

Длительность существования симптомов ААС(дни)

контроль (n=40)

амитриптилин (n=34)

гептрал (n=14)

Тревога

2,4±0,25

2,5±0,22

2,1±0,26

Депрессия

3,1±0,41

3,7±0,42

2,2±0,27 К/т;А/*

Влечение к алкоголю

2,8±0,51

2,0±0,25 К/*

2,3±0,25 К/т

Нарушения сна

3,5±0,41

3,1±0,35

3,3±0,37

Тремор

9,9±0,78

9,5±0,98

9,7±0,83

Тахикардия

3,2±0,33 А/**

5,7±0,54

2,7±0,34 А/**

Повышение артериального давления

1,6±0,17 А/*

2,8±0,43

1,6±0,21 А/*

Гипергидроз

6,1±0,54

6,2±0,64

5,5±0,61

Примечание. /т – тенденция к достоверности различий; достоверность различий – /* – р<0,05; /** – р<0,01.

Таблица 4. Оценка состояния больных (число больных в %), принимавших гептрал по шкале общего клинического впечатления

Состояние

Дни терапии

7

14

21

Значительное улучшение

42

86

93

Минимальное улучшение

58

14

7

Таблица 5. Динамика усредненных показателей субшкалы
Гамильтона в процессе терапии больных гептралом

Проявление

Дни терапии

7

14

21

Гипотимия (баллы)

2,1

0,4

0

   Адеметионин образуется в печени в количестве до 8 г/сут и присутствует во всех тканях и жидкостях организма, а более всего – в местах его дальнейшего потребления, т.е. в печени и мозге [7–10].
   Реакции трансметилирования являются этапом синтеза фосфолипидов и обеспечивают целостность мембран и их поляризацию. Метилирование вызывает активацию постсинаптических рецепторов и их взаимодействие с моноаминовыми нейромедиаторами [7, 11–13], что отчасти может обусловливать психотропные и вегетотропные эффекты гептрала [6, 13, 14].
   Адеметионин является предшественником физиологического тиолового соединения – глютадиона, который выполняет роль основного внутриклеточного антиоксиданта и обеспечивает основные процессы детоксикации в организме. Нарушение реакций транссульфурирования приводит к дефициту глутадиона, в связи с чем снижается детоксицирующая функция печени [9, 15–17].
   Третья группа реакций с участием адеметионина – синтез полиаминов. Эти реакции имеют непосредственное отношение к пролиферации гепатоцитов и регенерации печеночной ткани [7, 8, 13, 16, 17].
   Первые гипотетические предположения об антидепрессивном эффекте аденозилметионина появились еще в 1972 г. За прошедшие 30 лет тимоаналептическое действие гептрала было подтверждено многочисленными клиническими исследованиями, однако до настоящего времени нет четкого представления о механизмах его действия, а имеющиеся данные остаются весьма фрагментарными. Возможно, что механизм антидепрессивного эффекта гептрала связан с изменением метаболизма метилированных липидов, увеличением проницаемости нейрональных мембран и активацией постсинаптических рецепторов [6, 11]. Не исключено, что антидепрессивный эффект развивается вследствие образования из адеметионина метилбарина, недостаток которого обнаруживается при депрессиях [11]. Гептрал усиливает биосинтез серотонина (в меньшей степени других моноаминов), увеличивает чувствительность бета-адренергических рецепторов и содержание свободного дофамина в гипоталамической области [11].
   Фармакокинетика гептрала отличается от известных антидепрессантов. При приеме внутрь препарат обладает низкой биодоступностью из-за весьма выраженного первого прохождения через печень и быстрого распада в ней. С белками крови связывается 5% препарата, до 70% вещества выводится почками. Гептрал – "короткоживущий" в организме препарат. Период полувыведения составляет около 2 ч [6, 11, 12].
   В проведенных открытых и сравнительных клинических исследованиях гептрал обнаружил умеренное тимоаналептическое, стимулирующее
(психоэнергезирующее, тонизирующее) и гепатопротекторное действие у больных с алкогольной и наркотической зависимостью, эндогенными депрессивными расстройствами [5, 15–22]. Было отмечено, что гептрал, являясь "атипичным" антидепрессантом, в отличие от классических антидепрессантов обладает более ранним началом действия, а при совместном их использовании позволяет снизить дозы традиционных антидепрессантов. Седативная и анксиолитическая активность гептрала оценивается как низкая, хотя существуют и противоположные мнения исследователей [5, 6, 18]. Выявлен положительный эффект гептрала при терапии органических заболеваний ЦНС различного генеза [6, 12, 14]. Во всех исследованиях отмечена хорошая переносимость гептрала и отсутствие существенных побочных эффектов.
   Целью настоящего исследования явился клинический анализ активности гептрала и амитриптилина у больных алкогольной зависимостью в период существования ААС и на начальном этапе формирования терапевтической ремиссии.   

Материал и методы исследования
   
Были обследованы 88 больных мужчин, у которых диагностирована средняя (вторая) стадия алкогольной зависимости. Все больные поступали в клинику после периода многодневного злоупотребления алкоголем. При первом обследовании наблюдали выраженные признаки ААС.
В исследование не включали больных с интеркуррентными заболеваниями в стадии обострения или декомпенсации, а также больных алкогольной зависимостью III стадии.
   Первое обследование проводили до назначения больным терапии, в дальнейшем их наблюдали ежедневно в течение всего периода исследования. Для стандартизации исследования использовались индивидуальные оценочные карты выраженности ведущих проявлений ААС, шкала Гамильтона и шкала общего клинического впечатления.
   Обследуемые больные были распределены
на 3 группы. Контрольную группу составили 40 больных, получавших стандартную дезинтоксикационную и общеукрепляющую терапию, в двух других группах на фоне дезинтоксикационной терапии назначали амитриптилин или гептрал. Амитриптилин в дозе 75 мг/сут получали 34 больных. Гептрал назначали 14 больным в двух лекарственных формах. В течение первых 2 нед гептрал вводили внутривенно капельно в дозе 800 мг/сут, следующие 2 нед гептрал применяли в таблетках внутрь в дозе 1600 мг/сут.
   Статистический анализ достоверности различий усредненных показателей в группах больных, получавших различное лечение, проводили с помощью критерия Стьюдента и долевого критерия Стьюдента. Различия между показателями признавались достоверными при р<0,05.
   Группы больных с различной терапией были рандомизированы по возрастным и основным анамнестическим показателям, а также фоновой интегральной выраженности тяжести ААС.

Результаты исследования
   
При сравнении основных демографических показателей в группах больных с различным лечением (табл. 1) не было выявлено существенных различий.
   Усредненный показатель начальной выраженности симптомов в баллах был несколько выше в группе больных, принимавших амитриптилин, однако различия в фоновой выраженности симптомов в группах больных не достигали степени достоверности (табл. 2). При последующем анализе динамики показателей (в процентах от начальной выраженности ААС) интегральной тяжести состояния в первые 5 дней существования ААС также не обнаружили значимых различий.
   Во всех группах больных быстро редуцировались тревога, влечение к алкоголю и артериальная гипертензия, длительнее сохранялись неврологические и вегетативные расстройства (тремор пальцев вытянутых рук и повышенное потоотделение). Средняя продолжительность пре- и интрасомнических
расстройств и депрессивных проявлений не превышала 4 сут (табл. 3).
   Сравнение скорости купирующего эффекта изучаемых препаратов и дезинтоксикационных средств выявило их избирательную активность в отношении отдельных ведущих симптомов ААС. В группе больных, получавших гептрал, быстрее, чем в контроле (тенденция к достоверности различий) и в группе больных, получавших амитриптилин (р<0,05), редуцировались депрессивные расстройства. В группе больных, получавших гептрал, наблюдали более быструю нормализацию
пульса (р<0,01) и артериального давления (р<0,05), чем у больных, получавших амитриптилин, что может быть связано с холинолитическим эффектом последнего. Вместе с тем на фоне приема амитриптилина в самые короткие сроки редуцировалось влечение к алкоголю (р<0,05).
   В постабстинентном периоде на начальном этапе формирования ремиссии состояние больных, получавших гептрал, оценивали по шкале общего клинического впечатления и по шкале Гамильтона (17 пунктов).
   Как следует из табл. 4, к 7-му дню терапии улучшение состояния было выявлено у всех больных, отмечено значительное улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления.
   Среди аффективных расстройств в постабстинентном периоде выявляли неглубокие субдепрессивные (гипотимные) проявления, которые у 5 больных, принимавших гептрал, сопровождались раздражительностью в виде коротких эпизодов (табл. 5). Тревожных проявлений не отмечено.
   Результаты изучения сравнительной эффективности препарата "Гептрал" у больных алкогольной зависимостью в период существования ААС и на начальном этапе формирования ремиссии в основном совпали с данными ранее проведенных исследований, в которых отмечена его антидепрессивная и вегетостабилизирующая активность при отсутствии седативного и гипногенного действия [5, 18,
19, 21].   

Заключение
   
Таким образом, проведенное сравнительное клиническое исследование эффективности препарата "Гептрал" (адеметионин) и классического трициклического антидепрессанта амитриптилина выявило их различную активность в отношении депрессивных и соматовегетативных проявлений ААС и депрессивных расстройств на начальном этапе формирования терапевтической ремиссии у больных алкогольной зависимостью. В остром периоде ААС гептрал превосходил амитриптилин по антидепрессивному и вегетостабилизирующему эффекту. Отмечалась быстрая нормализация пульса и артериального давления. В меньшей степени, чем амитриптилин, гептрал действовал на патологическое влечение к алкоголю. В постабстинентном периоде гептрал быстро устранял гипотимные расстройства. Гептрал показан больным алкогольной зависимостью с первых дней существования ААС в качестве антидепрессанта, вегетостабилизатора и гепатопротектора.

Литература
1. Гофман А.Г., Александрова Н.В., Граженский А.В. и др. Депрессивные нарушения в структуре основных синдромов алкоголизма и их купирование: Пособие для врачей. М., 1999; 23 с.
2. Энтин Г.М., Крылов Е.Н. Клиника и терапия алкогольных заболеваний. Под ред. А.Г.Гофмана. М., 1994; Т. 1, 232 с.; Т. 2, 172 с.
3. Гофман А.Г., Магалиф А.Ю., Крылов Е.Н. и др. Глоссарий по квантифицированной оценке основных проявлений алкоголизма: Метод. пособие Московского НИИ психиатрии Минздрава РФ. М., 1991; 28 с.
4. Гофман А.Г., Музыченко А.П., Энтин Г.М. и др. Лекарственные средства в клинике алкоголизма и наркоманий: Руководство для врачей/Под ред. А.Ю.Магалифа. М., 1999; 121 с.
5. Иванец Н.Н. Антидепрессанты в терапии патологического влечения к психотропным веществам. М., 2000; 8–16.
6. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб.: Мед. информ. агентство, 1995; 568 с.
7. Буеверов А.О. Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол., 2001; 3: 16–20.
8. Горбаков В.В., Галик В.П., Кириллов С.М. Тер. арх., 1998; 10: 82–6.
9. Подымова С.Д., Надинская М.Ю. Клин. мед., 1998; 10: 45–8.
10. Яковенко Э.П., Григорьев П.Я.
, Агафонова Н.А. и др. Практ. врач., 1998; 13: 20–3.
11. Almasio P, Pagliaro L. Ann Med Int 1993; 8: 52–5.
12. Baldessarini RJ. Amer Journ Med 1987; 83: 95–103.
13. Qin B, Guo S, Zhao Y et al. Zhonoghua Gan Zang Bing Za Zyi 2000; 8: 158–60.
14. Bottiglieri
T, Hyland K, Reynolds EH. Drugs 1994; 48 (2): 137–52.
15. Горьков В.А., Олейник И.В., Раюшкин В.А. и др. Психиатр. и психофармакотер., 2000; 6: 176–8.
16. Cantoni GL, Mudd SH, Andreoli V. Trends Neurosci 1989; 12: 319–24.
17. Mato JM, Camara J, Fernandes
de Paz J et al. Hepatology 1999; 30: 1081–9.
18. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Небаракова Т.П. Гептрал в лечении депрессивных расстройств и алкогольного абстинентного синдрома//Гептрал: Материалы научного симпозиума. М., 1995; 50–5.
19. Кекелидзе З.И. Гептрал
: Материалы научного симпозиума. М., 1995; 56–7.
20. Логинов А.С., Ильиченко Л.Ю., Серова Т.И. и др. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 1996; 1: 49–5.
21. Небаракова Т.П. Вопр. наркол., 2001; 4: 13–8.
22. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Иванов С.В. Соц. и клин. психиатрия., 1995; 5 (2): 90–3.



В начало
/media/psycho/03_01/30.shtml :: Sunday, 20-Apr-2003 18:19:39 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster