Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 1/2003 ТОЧКА ЗРЕНИЯ

Флупентиксол – назад в будущее. Еще один атипичный нейролептик?


М.Ю.Дробижев, А.А.Мухин

Клиника кардиологии ММА им. И.М. Сеченова, НЦПЗ РАМН, Москва

Появление в психиатрической практике новых так называемых атипичных нейролептиков (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.) сопровождается ростом числа публикаций, в которых дается самая высокая оценка клинических свойств этих препаратов. К таким свойствам относят более широкий по сравнению с традиционными (типичными) нейролептиками спектр терапевтической активности, распространяющийся не только на позитивные, но и на негативные симптомы шизофрении, а также аффективные (депрессивные) расстройства. Указывается, что прием атипичных нейролептиков не сопровождается выраженными неврологическими побочными эффектами, столь характерными для типичных нейролептических препаратов. Вместе с тем, судя по данным, содержащимся в многочисленных публикациях, перечисленными свойствами "атипии" обладает и давно использующийся в психиатрической практике нейролептик флупентиксол, являющийся производным тиоксантена. Флупентиксол зарегистрирован в России под торговым названием "Флюанксол" в виде таблеток по 0,5, 1 и 5 мг (флупентиксол дигидрохлорид) и депо-инъекций для внутримышечного введения по 20 и 100 мг/мл (флупентиксол деканоат).   

Воздействие флупентиксола на позитивные симптомы шизофрении
   
По мнению ряда авторитетных зарубежных специалистов, флупентиксол обладает выраженным воздействием на продуктивную шизофреническую симптоматику. Еще P
odinger в своем известном руководстве по психофармакотерапии (1984) поставил флупентиксол по силе воздействия на “параноидно-галлюцинаторные состояния” на первое место. По этому показателю флупентиксол опередил такие известные нейролептики, как флуфеназин и галоперидол. В современных руководствах флупентиксол также рассматривается как препарат с выраженным антипсихотическим эффектом (S.Bazire, 2002, 2002а).
   Высокая антипсихотическая активность флупентиксола была подтверждена в ходе клинических исследований, выполненных в последние годы отечественными психиатрами. Так, в работе В.Б.Вильянова и соавт. (2002) эффективность лечения обострений параноидной шизофрении флупентиксолом (одна группа) и атипичным нейролептиком рисперидоном (другая группа больных) оказалась
сопоставимой. Для оценки эффективности терапии пациенты были разделены на респондеров (выраженное улучшение), патреспондеров (частичное улучшение) и нонреспондеров (отсутствие улучшения). После проведенного лечения в обеих группах наблюдалось по 8 нонреспондеров, у остальных больных – выраженное или частичное улучшение. Сходные данные об эффективности применения флупентиксола представлены и в исследованиях других отечественных психиатров (М.С.Шейфер с соавт., 2000).   

Воздействие флупентиксола на негативные симптомы шизофрении
   
В ряде зарубежных работ (S.Kong, 1989; J.Pach и соавт., 1998) была описана отчетливая редукция негативных проявлений шизофрении на фоне лечения флупентиксолом деканоатом (флюанксолом-депо). В ходе этих исследований отмечено уменьшение психомоторной заторможенности, апатичности и социальной отгороженности больных шизофренией, улучшение их психосоциального функционирования. Выраженная редукция негативной симптоматики была зарегистрирована как клинически, так и с помощью оценочных шкал (SANS). Препарат при этом продемонстрировал и высокую противорецидивную активность: за 12 мес его применения обострение возникло всего у 24,2% больных. Полученные результаты позволили авторам рекомендовать флупентиксол деканоат для лечения больных шизофренией с наличием выраженных негативных нарушений.
   В России одним из первых воздействие флупентиксола на больных шизофренией изучил Р.Я.Вовин и соавт. (1999). Исследование проведено в психиатрической клинике, было обследовано 56 больных преимущественно параноидной шизофренией. К моменту назначения флюанксола продуктивная симптоматика у большинства больных была купирована, при этом их состояние определялось преимущественно негативными расстройствами (астения, анергия). Флюанксол назначали в таблетках (флупентиксол дигидрохлорид), дозы варьировали от 3 до 18 мг/сут, длительность курса лечения составила 30 дней. Для объективизации динамки состояния авторы применяли оценочные шкалы (шкала SANS для оценки негативных расстройств). После проведенной терапии выраженное улучшение зафиксировано у 55,6% больных, еще у 26,8% отмечено умеренное улучшение. В процессе терапии флюанксолом негативные расстройства подвергались значительной редукции. Пациенты, отмечая повышение активности, улучшение способности и концентрации внимания, охотнее общались с окружающими, начинали следить за своим внешним видом, включались в трудотерапию. Авторы пришли к заключению, что использование флюанксола позволяет расширить фармакотерапевтические возможности коррекции негативных расстройств
.
   Флупентиксол деканоат в амбулаторной психиатрической практике был изучен И.Я. Гуровичем и соавт. (1999). Среди 29 больных, включенных в исследование, преобладали больные параноидной шизофренией с нестойкими и неглубокими терапевтическими послаблениями
и частыми рецидивами (обострениями). У значительной части больных наблюдали интолерантность к нейролептикам и несоблюдение лекарственного режима. Длительность заболевания составляла в среднем 11 лет. Большинство больных (69%) получали флюанксол-депо в дозе 20 мг с интервалом 3–4 нед, остальные – в дозе 40 мг или (до 60 мг) с тем же интервалом. Длительность курса лечения составила 6 мес. Для объективизации динамики состояния больных использовались оценочные шкалы, в частности PANSS, которая позволяет оценивать как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении.
   Уже в первые дни лечения авторы зафиксировали быстрое наступление клинического эффекта. Начальное рединамизирующее (энергизирующее) действие флупентиксола деканоата проявлялось в оживлении моторно-мимической сферы, повышении активности и коммуникабельности больных со стимуляцией сферы побуждений, что позволило авторам говорить об "антидефицитарном" влиянии флюанксола в отношении “инертности психических процессов” как компоненте психотропного действия препарата. В дальнейшем было зафиксировано повышение физической работоспособности (на 2-й неделе) и интеллектуальной продуктивности (на 4-й неделе), расширение круга общения (к 3–4-му мес). Отмечено повышение социального статуса пациентов, некоторые из больных устроились на работу, повысили свои доходы, приступили к учебе. Важно, что во всех изученных случаях лечение флупентиксолом деканоатом позволило избежать госпитализации, в том числе и в дневной стационар.   

Таблица 1. Побочные эффекты различных нейролептиков

Нейролептики

Побочные эффекты

антихолинергические

"кардиальные"

гипотензия

седация

пролактин

прибавка веса

сексуальная дисфункция

Фенотиазины

+++

+++

+++

+++

+++

++

+++

Бутирофеноны

+

++

+

+

+++

+

+

Флупентиксол

0

0

0

+

++

+

+

Рисперидон

0

0

+

+

++

+

++

Оланзапин

+

0

0

++

0

+++

+

Кветиапин

+

0

+

+

0

+

+

Примечние. 0 — минимальные; + — слабо выраженные; ++ — умеренные; +++ — выраженные.

Таблица 2. Данные об аффинитете антипсихотиков к рецепторам (in vitro, Ki)

Препарат

Рецепторы

дофаминовые D2

серотониновые 5-HТ2A

коэффициент 5-HТ2A/D2

Флупентиксол

6,40

2,50

0,39

Клозапин

150

3,30

0,02

Рисперидон

3,30

0,16

0,05

Галоперидол

1,40

25

18

Воздействие флупентиксола на депрессивные расстройства
   
Данные многочисленных исследований со всей очевидностью указывают на то, что обнаруженная у некоторых атипичных нейролептиков способность редуцировать симптомы депрессии (P.Tran и соавт., 1997; G.Tollefson и соавт., 1997, 1998; J.Peuskens и соавт., 2002) распространяется и на флупентиксол (H.Gadhvi и соавт., 1991; B.Bandelow и соавт., 1992; S.Kong, 1989) Здесь следует упомянуть об известной зависимости различных присущих флупентиксолу видов фармакологического действия от применяемой дозы (B. Gunby, 1974, А.С. Аведисова, 1998). Так, антидепрессивное действие препарата наиболее выражено при дозах до 3 мг/сут, в то время как антипсихотическое (включающее в себя и воздействие на ниготивную симптоматику) – проявляется, начиная с 3 мг/сут, и усиливаетя по мере увеличения дозировки. Анксиолитическое действие присуще флупентиксолу во всем диапазоне его дозировок. Причем это свойство препарата проявляется как при лечении депресcивных расстройств, наблюдающихся примерно у 25% больных шизофренией (S.Siris, 2000; J.Peuskens и соавт., 2002), так и нозологически самостоятельных аффективных (депрессивных) состояний. Например, в одном из этих исследований через 2 года после начала применения флупентиксола деканоата у больных шизофренией, течение которой сопровождалось манифестацией депрессий, выраженность ее симптомов (оцениваемая в баллах) уменьшилась на 67% (B.Bandelow и соавт., 1992). Интересно, что на фоне галоперидола деканоата отмечены прямо противоположные результаты: выраженность симптомов депрессии увеличилась на 72%. Аналогичные данные представлены в уже упомянутых выше работах российских психиатров (Р.Я.Вовин и соавт., 1999; И.Я.Гурович и соавт., 1999 и др.), в которых также сообщается об антидепрессивном эффекте флупентиксола у больных шизофренией.
   Эффективность флупентиксола в отношении нозологически самостоятельных депрессий была убедительно продемонстрирована в ходе целого ряда исследований. Было установлено, что при неглубоких депрессиях невротического уровня флупентиксол в малых дозах (до 3 мг/сут) по антидепрессивной активности вполне сопоставим с такими антидепрессантами, как амитриптилин
(W.Tam, 1982), нортриптилин (D.Johnson, 1983), миансерин (D.Wheatley, 1983) и флувоксамин (В.Hamilton, 1989). Высказывалось даже мнение, что при лечении рассматриваемых неглубоких депрессий этот препарат, назначаемый в малых дозах, обладает известными преимуществами перед классическими трициклическими антидепрессантами, поскольку превосходит их по быстроте развития антидепрессивного действия, которое проявляется у него уже на 2–3-й день после начала приема, и лишен выраженных побочных эффектов (M.Trimble, 1983). Позднее, в 1991 г., это мнение получило свое подтверждение в работе двух американских психиатров (A.Gruber и O.Cole), которые провели метанализ 20 публикаций, посвященных изучению антидепрессивного действия флупентиксола. При этом авторы пришли к следующим выводам: 1) флупентиксол в дозе 1–3 мг/сут является эффективным антидепрессантом с небольшим числом побочных эффектов;
   2) действие препарата проявляется быстрее, чем у типичных антидепрессантов; 3) по безопасности при передозировке флупентиксол превосходит трициклические антидепрессанты и ингибиторы МАО.
   Отдельного анализа заслуживает работа А.В.Андрющенко (2000), в которой было изучено применение флюанксола при терапии атипичных, соматизированных депрессий. Всего в исследование включены 32 пациента с соматизированными депрессиями. Хотя степень тяжести изученных депрессивных состояний определена как легкая и умеренная (по МКБ-10), указанные аффективные расстройства отличались значительной продолжительностью (в среднем 14 мес) и резистентностью к предшествующей антидепрессивной терапии (в 65% случаев). Флупентиксол применяли в дозах до 4,5 мг/сут. Длительность терапевтического курса составляла
4–5 нед. Для объективизации состояния применялись шкалы Гамильтона и Бека для оценки депрессии. Флюанксол оказался эффективным в 72% случаев, причем признаки улучшения состояния обнаруживались уже с 1-й недели лечения. При этом редукции подвергались не только собственно гипотимические нарушения, но и связанные с ними тревожные, соматовегетативные, конверсионные и астенические симптомы. На основании результатов исследования был сделан вывод, что флюанксол в малых дозах обладает отчетливым антидепрессивным, противотревожным, соматостабилизирующим и активирующим действием.   

Широкий терапевтический спектр флупентиксола
   
Использование флупентиксола в психиатрической практике не исчерпывается его назначением при лечении шизофрении и депрессий. Флупентиксол может с успехом применяться при некоторых коморбидных (сопутствующих) шизофрении расстройствах. Так, сообщается о хороших результатах, полученных при лечении этим нейролептиком сопутствующей эндогенному процессу зависимости от психоактивных веществ, включая кокаиновую наркоманию и алкоголизм (F.Gawin и соавт., 1989; F.Levin и соавт., 1998; M.Soyka, 1995, 2000). В частности, F.Levin и соавт. (1998) была предпринята попытка лечения флупентиксолом деканоатом больных шизофренией с сопутствующей кокаиновой наркоманией. Препарат назначали по 40 мг внутримышечно каждые
   2 нед в течение 4 нед пребывания пациента в стационаре и 6 нед после выписки. На фоне проводимой терапии уровень позитивных и негативных симптомов, измеряемых по шкале PANSS, понизился на 31 и 29% соответственно. Отмечена редукция депрессивных симптомов на 57% (по опроснику депрессий Бека). Но что еще более важно, общее число положительных анализов мочи, в которых обнаруживался наркотик, уменьшилось в среднем на 28%, а число пропущенных визитов к врачу – на 26%. Флупентиксол, по мнению авторов, является практически оптимальным препаратом для терапии больных с таким "двойным диагнозом".
   Терапия флупентиксолом позволила достигнуть полной ремиссии у 25% пациентов, страдавших устойчивым (хроническим) соматоформным болевым расстройством и у 29% – психосоматической патологией, причем улучшение разной степени выраженности отмечалось у 90% больных (G.Budde, 1992). Эффективность флупентиксола также зарегистрирована и в отношении генерализованного тревожного расстройства. В сравнительном, плацебо-контролируемом исследовании, предпринятом скандинавскими учеными (H.Bjerrum и соавт., 1992), было показано, что препарат способствовал улучшению состояния у 80% пациентов, страдающих этим видом патологической тревоги. Флупентиксол в малых дозах (3 мг/сут) оказался эффективным и при терапии пограничного личностного расстройства (S.Kutcher и соавт., 1995). Наконец, при изучении суицидального поведения и аутоагрессивных тенденций было установлено, что флупентиксол уменьшал риск повторных тяжелых самоповреждений (K.Hawton и соавт., 1998) и суицидальных попыток (S.Montgomery, 1992, 1997).   

Побочные эффекты флупентиксола
   
Данные многочисленных исследований свидетельствуют о том, что и по профилю побочных эффектов флупентиксол скорее напоминает атипичные, чем типичные антипсихотики. Действительно, флупентиксол вызывает меньше экстрапирамидных расстройств, чем такие традиционные нейролептики, как флуфеназин (S.Kong, 1989; L.Lundin и соавт., 1990) или пипотиазин (C.Astrup и соавт., 1974). В работе J.Patch и соавт. (1998) было установлено, что после года применения флупентиксола деканоата лишь 23,5% больных нуждались в назначении антипаркинсонических средств. В силу этого препарат хорошо переноситься даже пожилыми больными. Так, в работе H.Rossenvinge и соавт. (1992) в ходе лечения флупентиксолом деканоатом пациентов, средний возраст которых достиг 78 лет, лишь 1 из 33 выбыл из исследования вследствие побочных эффектов.
   Спектр не связанных с экстрапирамидными расстройствами
побочных эффектов флупентиксола также сближает указанный препарат с атипичными нейролептиками. Приведем данные, представленные одним из известных английских специалистов в области психофармакологии, S.Bazire. В его публикациях (2002, 2002а) сравнивались побочные эффекты различных нейролептиков (табл. 1).
   Из табл. 1, обобщающей такого рода данные, видно явное сходство флупентиксола с такими атипичными антипсихотиками, как оланазапин, кветиапин и рисперидон. Действительно, указанные психотропные средства отличает от типичных нейролептиков (производных фенотиазина и бутирофенона) незначительная выраженность антихолинергического действия, "кардиальных" побочных эффектов. Они практически не вызывают артериальной гипотензии. При этом обращает на себя внимание,
что по отдельным видам побочных эффектов флупентиксол даже обладает определенными преимуществами перед атипичными нейролептиками. Например, он не вызывает излишней седации, увеличения массы тела или выраженных сексуальных нарушений. Соответственно, следует ожидать, что этот препарат будет хорошо переноситься пациентами при длительном приеме, а также больными, страдающими сопутствующими соматическими заболеваниями.
   На благоприятный профиль побочных эффектов флупентиксола указывают и отечественные исследователи. В работе И.Я.Гуровича и соавт. при переводе больных с типичных нейролептиков на флупентиксол деканоат выраженность имевшихся ранее побочных эффектов быстро снижалась уже на 3-й неделе применения флюанксола.   

Механизм действия флупентиксола
   
Очевидно, что сходство клинических и побочных эффектов флупентиксола и атипичных нейролептиков должно основываться на сходстве их фармакологических свойств. Как известно, антипсихотическую активность (воздействие на продуктивные симптомы) нейролептиков принято связывать с их способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы. С блокадой серотониновых 5-HТ
2A-рецепторов в настоящее время связывают воздействие атипичных нейролептиков на негативные шизофренические симптомы и меньший риск возникновения экстрапирамидных побочных эффектов. При этом особую важность приобретают не абсолютные значения аффинитета препаратов к 5-HТ2A- и D2-рецепторами, а их соотношение, т.е. пропорция 5-HТ2A/D2 (H.Meltzer, 1989, 1999). Между тем, как показывают данные в табл. 2, по этому показателю (5-HТ2A/D2) флупентиксол значительно ближе к атипичным антипсихотикам, чем к типичным (Bandelow, 1998).
   Из табл. 2 видно, что флупентиксол, клозапин и рисперидон обнаруживают более значительное сродство к серотониновым (5-HT2), чем к дофаминовым (D2) рецепторам (чем меньше показатель Ki, тем выше сродство к рецепторам). Напротив, для такого типичного нейролептика, как галоперидол, анализируемые показатели аффинитета носят принципиально иной характер. Аффинность галоперидола к дофаминовым (D
2) рецепторам почти в 18 раз выше, чем к серотониновым (5-HT2).
   Таким образом, представленный обзор литературы со всей очевидностью свидетельствует о том, что нейролептик флупентиксол весьма близок к новым, атипичным антипсихотикам как по клиническим характеристикам, так и по фармакологическим показателям. Не случайно в последние годы зарубежными и отечественными специалистами ставится вопрос об атипичности флупентиксола (B.Bandelow, 1998; А.С.Аведисова, 1998), его предлагают отнести как минимум к "парциальным атипичным антипсихотикам" (K.Kuhn и соавт., 2000) или причисляют к группе атипичных нейролептиков (А.Б.Смулевич, 2000).
   



В начало
/media/psycho/03_01/35.shtml :: Sunday, 20-Apr-2003 18:20:24 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster