Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 05/N 1/2003 ТЕРАПИЯ ДЕПРЕССИЙ

Антидепрессанты. Выбор препарата с помощью метода СООА (SOJA)


R.Janknegt*, M.Hoe**, P.M.Hooymans***, JAMJ Meijer**** и J.Noten*****

* Клинический фармаколог, г. Ситтард, Нидерланды; ** психиатр, г. Тиль, Нидерланды; *** клинический фармаколог, г. Ситтард, Нидерланды; **** психиатр, г. Ситтард, Нидерланды; ***** клинический фармаколог, г. Венрай, Нидерланды

Резюме
   
С момента введения в практику имипрамина в конце 1950-х годов появился целый ряд трициклических антидепрессантов. Эти препараты обладают хорошей эффективностью для коррекции ярко выраженной депрессии, однако характеризуются высокой частотой побочных явлений и токсичны при передозировке. В последние десять лет стали использоваться многие другие антидепрессанты, имеющие аналогичную клиническую эффективность, однако обладающие большим запасом безопасности при передозировке. Эти препараты стоят значительно дороже, чем трициклические антидепрессанты, что делает важным рациональный выбор между антидепрессантами на основе клинически релевантных критериев. Метод, называемый "Система объективно-оценочного анализа" – СООА (the System of Objectified Judgment Analysis – SOJA), разработанный R. Janknegt, является моделью принятия решений для целей формуляра лекарственных средств, при котором несколько специалистов в перспективном плане определяют выбор критериев для той или иной фармакотерапевтической категории и придают относительный вес каждому критерию.
   Использованы следующие критерии выбора (относительный вес): количество разрешенных показаний (30); фармакокинетика (50
); взаимодействие с другими препаратами (75); частота дозировки (75); клиническая эффективность (260); скорость наступления антидепрессивного эффекта (55); общая переносимость (120); реакции отмены (35); токсичность (105); стоимость приобретения (55); фармакоэкономические исследования (45) и изученность препарата (95). Миртазапин и такие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), как пароксетин и сертралин, демонстрируют наиболее высокие баллы и являются наиболее привлекательными антидепрессантами для включения в формуляр лекарственных средств. Другие СИОЗС и венлафаксин показывают несколько более низкий балл. Классические трициклические антидепрессанты не столь эффективны, главным образом из-за своей высокой частоты побочных явлений и токсичности при передозировке.   

Таблица 1. Критерии выбора антидепрессантов для лечения ярко выраженной депрессии (факторы взвешивания критериев, предлагаемые авторами)

Критерий

RJ

PH

JN

MH

JM

Среднее

Количество разрешенных показаний

50

20

40

0

50

30

Фармакокинетика

40

40

50

80

50

50

Взаимодействие с другими препаратами

50

60

100

100

60

75

Частота дозировки

100

30

50

100

100

75

Клиническая эффективность

260

250

260

260

260

260

Скорость наступления антидепрессивного эффекта

40

50

40

100

40

55

Общая переносимость

100

200

100

100

100

120

Реакции отмены

40

50

40

0

40

35

Токсичность

100

100

100

120

100

105

Стоимость приобретения

60

50

60

60

50

55

Фармакоэкономические исследования

60

50

60

0

50

45

Изученность препарата

100

100

100

80

100

95

Таблица 2. Разрешенные показания

Препарат

Депрессия

Навязчивые состояния

Панические расстройства

Социофобия

Генерализованные тревожные расстройства

Ночной энурез

Булимия

Амитриптилин

+

-

-

-

-

+

-

Кломипрамин

+

+

+

-

-

-

-

Имипрамин

+

-

-

-

-

+

-

Мапротилин

+

-

-

-

-

-

-

Циталопрам

+

-

-

-

-

-

-

Флуоксетин

+

-

-

-

-

-

+

Флувоксамин

+

+

-

-

-

-

-

Пароксетин

+

+

+

+

-

-

-

Сертралин

+

-

-

-

-

-

-

Моклобемид

+

-

-

-

-

-

-

Миансерин

+

-

-

-

-

-

-

Миртазапин

+

-

-

-

-

-

-

Тразодон

+

-

-

-

-

-

-

Нефазодон

+

-

-

-

-

-

-

Венлафаксин

+

-

-

-

+

-

-

Таблица 3. Различия в частоте (в %) побочных действий в клинических испытаниях

Препарат

Количество исследований

Средний балл отличия

СИОЗС по сравнению с СИОЗС

>20

0

СИОЗС по сравнению с ТЦА

>20

-40

СИОЗС по сравнению с моклобемидом

12

+5

СИОЗС по сравнению с миансерином

3

-5

Моклобемид по сравнению с ТЦА

12

-40

Миансерин по сравнению с ТЦА

7

-30

Примечание. СИОЗС – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина; ТЦА – трициклические антидепрессанты.

Таблица 4. Общие баллы по подкритерию фармакокинетики (в %)

Препарат

Вариабельность

Метаболизм

Всего

Амитриптилин

35

25

30

Кломипрамин

28

25

27

Имипрамин

30

25

28

Мапротилин

65

50

58

Циталопрам

45

50

48

Флуоксетин

56

25

41

Флувоксамин

65

75

70

Пароксетин

36

75

56

Сертралин

62

50

56

Моклобемид

68

50

59

Миансерин

40

25

33

Миртазапин

67

50

59

Тразодон

60

50

55

Нефазодон

30

50

40

Венлафаксин

35

25

30

Таблица 5. Общие баллы (в %) по подкритерию общей переносимости

Препарат

Побочные действия

Серьезные побочные эффекты

Всего

Амитриптилин

20

40

30

Кломипрамин

20

40

30

Имипрамин

20

40

30

Мапротилин

20

50

35

Циталопрам

55

80

68

Флуоксетин

55

80

68

Флувоксамин

55

80

68

Пароксетин

55

80

68

Сертралин

55

80

68

Моклобемид

55

80

68

Миансерин

55

30

43

Миртазапин

55

80

68

Тразодон

55

30

43

Нефазодон

55

70

63

Венлафаксин

55

80

68

Таблица 6. Стоимость приобретения

Препарат

Суточная доза, (мг)

Стоимость (нидерландские гульдены)

Балл (%)

Амитриптилин

75

0,27

100

Кломипрамин

100

0,89

68

Имипрамин

100

0,54

86

Мапротилин

100

0,76

74

Циталопрам

20

1,84

18

Флуоксетин

20

1,77

22

Флувоксамин

100

1,56

33

Пароксетин

20

2,04

8

Сертралин

50

2,02

9

Моклобемид

300

2,03

8

Миансерин

60

1,14

55

Миртазапин

30

2,19

0

Тразодон

300

1,92

14

Нефазодон

400

2,19

0

Венлафаксин

100*

2,19

0

Примечание. * – эта концентрация венлафаксина не используется. 2/3 стоимости 150 мг использованы для расчета балла.

Таблица 7. Фармакокинетические свойства антидепрессантов*

Препарат

Биологическая доступность (%)

Вариабельность сывороточной концентрации (%)

Активный метаболит

Период полураспада (ч)

Амитриптилин

40 (первое прохождение)

65

Высокая концентрация (нортриптилин)

30

Кломипрамин

50 (первое прохождение)

72

Высокая концентрация (десметил-)

30

Имипрамин

40 (первое прохождение)

70

Высокая концентрация (дезипрамин)

20

Мапротилин

>90

35

Высокая концентрация (низкая активность)

40

Циталопрам

80

55

Низкая концентрация (низкая активность)

33

Флуоксетин

65

44

Высокая концентрация (нор-)

60

Флувоксамин

53

35

Нет

20

Пароксетин

50 (первое прохождение)

64

Нет

18

Сертралин

>90

38

Низкая концентрация

26

Моклобемид

80 (первое прохождение)

32

Низкая концентрация

2

Миансерин

20 (первое прохождение)

60

Высокая концентрация (десметил-, 8-ОН-)

35

Миртазапин

50

33

Низкая концентрация (деметил-)

30

Тразодон

>90

40

Низкая концентрация (хлорфенилпиперазин)

5

Нефазодон

20

70

Низкая концентрация (гидроски-)

3

Венлафаксин

45 (первое прохождение)

65

Высокая концентрация (О-десметил-)

4

Примечание. * — данные получены на основе ссылок 2—36.

Таблица 8. Изученность

Препарат

Количество исследований

Число пациентов

Годы

Пациенто дни

Балл (%)

Амитриптилин

>20

>1000

>10

>100

100

Кломипрамин

>20

>1000

>10

>100

100

Имипрамин

>20

>1000

>10

>100

100

Мапротилин

>20

>1000

>10

>100

100

Циталопрам

18

>1000

>10

>100

98

Флуоксетин

>20

>1000

>10

>100

100

Флувоксамин

>20

>1000

>10

>100

100

Пароксетин

>20

>1000

>10

>100

100

Сертралин

>20

>1000

>10

>100

100

Моклобемид

>20

>1000

>10

>100

100

Миансерин

>20

>1000

>10

>100

100

Миртазапин

18

>1000

7

>100

90

Тразодон

>20

>1000

>10

>100

100

Нефазодон

12

916

8

>100

83

Венлафаксин

19

>1000

8

>100

94

Таблица 9. Баллы САОО для антидепрессантов

Препарат

Критерий

Всего

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Амитриптилин

11

15

30

60

156

14

36

18

0

55

27

95

517

Кломипрамин

17

14

30

60

156

14

36

18

21

37

27

95

525

Имипрамин

11

14

30

60

156

14

36

18

0

47

27

95

508

Мапротилин

8

29

30

60

156

14

36

18

21

41

27

95

535

Циталопрам

8

24

53

75

156

14

82

26

63

10

32

93

636

Флуоксетин

11

21

15

75

156

14

82

30

84

12

36

95

631

Флувоксамин

12

35

30

68

156

14

82

28

84

18

27

95

649

Пароксетин

21

28

38

75

156

14

82

26

84

4

36

95

659

Сертралин

8

28

53

75

156

14

82

28

84

5

32

95

660

Моклобемид

8

30

15

45

156

14

82

26

42

4

27

95

544

Миансерин

8

17

60

75

130

14

52

26

63

30

27

95

597

Миртазапин

8

30

60

75

156

28

82

28

84

0

32

86

669

Тразодон

8

28

60

75

130

14

52

26

42

8

27

95

565

Нефазодон

8

20

15

60

156

14

76

26

63

0

32

79

549

Венлафаксин

11

15

60

75

156

14

82

26

84

0

32

89

644

Введение
   
Метод, называемый "Система объективно-оценочного анализа" (СООА), является моделью принятия решений для целей формуляра лекарственных средств, при котором несколько специалистов в перспективном плане определяют выбор критериев для той или иной фармакотерапевтической категории и придают относительный вес каждому критерию [1]. Чем более важным считается тот или иной критерий, тем выше его относительный вес. Свойства лекарств оцениваются по критериям, и каждому отдельному препарату придается балл по каждому критерию, который является относительным весом данного критерия в процентном выражении. Чем больше препарат приближается к "идеальному" препарату, тем больше выраженный в процентах балл для этого критерия. Препараты с самым высоким общим баллом считаются наиболее привлекательными в плане включения в формуляр лекарственных средств.
   Оценка критериев в методе СООА в высокой степени стандартизирована для того, чтобы способствовать беспристрастной оценке препаратов, относящихся к разным фармакотерапевтическим категориям, на основе клинически релевантных критериев. Конечно, всегда останется место для дискуссий о том, использовалась ли для каждого критерия правильная балльная система или нет, и может ли оценка быть спорной для большинства, если не для всех, критериев. Это происходит с любым методом, применяющимся для количественной оценки свойств препаратов. Метод СООА разработан в качестве инструмента для принятия рационального решения относительно препарата, заставляя клиницистов и фармацевтов включать все релевантные аспекты определенной группы препаратов и, таким образом, не давая принимать решения о включении в формуляр лекарственных средств на основании лишь одного или двух критериев. Кроме того, из процесса принятия решения исключаются возможные скрытые критерии. Результат данного исследования должен рассматриваться в качестве основы для проведения дискуссий в комитетах по регламентации формуляра лекарственных средств, а не в качестве истины в последней инстанции.
   Осуществлялся поиск на сайте Medline, а также поиск исследований в библиотеке
Кохрейн. Специальный запрос литературы, касающийся лечения антидепрессантами, был направлен в фармацевтические компании, отвечающие за маркетинг препаратов, о которых идет речь. Помимо этих поисков, были получены и при необходимости включены в анализ справочные данные по обзору статей на эту тему; они также были включены в рукопись. Относительный вес критериев выбора и окончательная оценка препаратов не обсуждались с компаниями; это было ответственностью авторов. Критерии выбора обобщены в табл. 1.   

Критерии выбора
   Количество разрешенных показаний

   Количество разрешенных показаний представляется важным с точки зрения включения препарата в формуляр лекарственных средств. Чем больше количество разрешенных показаний, тем шире возможности клинического применения препарата, о котором идет речь. Данный критерий получил следующее количество баллов (в %):   

Депрессия

25

Навязчивые состояния

15

Панические расстройства

15

Социофобия

15

Генерализованные тревожные расстройства

10

Ночной энурез

10

Булимия

10

Фармакокинетика
   
Вариабельность сывороточной концентрации определяется главным образом колебаниями в степени всасывания, однако колебания в скорости выведения также играют важную роль. Высокая вариабельность затрудняет определение правильной дозировки. Среднеквадратическое отклонение (СО) области под временной кривой сывороточной концентрации (область под кривой) использовалась для расчета балла. Балл для этого подкритерия был обратно пропорционален относительному СО (в %) области под кривой.
   С фармакокинетической точки зрения выведение препарата через почки является предпочтительным и позволяет с легкостью корректировать дозировку в случае нарушения функции органа. Если имеет место метаболизм, желательно, чтобы метаболиты не обладали антидепрессивной активностью. Если они присутствуют, желательно, чтобы их сывороточная концентрация была низкой.   

Данный критерий получил следующие баллы (в %):

Отсутствие метаболизма

100

Отсутствие активных метаболитов

75

Низкий уровень активных метаболитов

50

Высокий уровень активных метаболитов

25

Взаимодействие с другими препаратами
   
При приеме антидепрессантов часто наблюдаются взаимодействия с другими препаратами из-за вызываемых препаратом подавления и(или) стимулирования изоферментов CYP450. Взаимодействие с другими препаратами может привести к снижению клинической эффективности антидепрессанта, о котором идет речь, или к снижению клинической эффективности другого препарата, с которым происходит взаимодействие. Взаимодействия также могут приводить к повышению токсичности одного или обоих препаратов. Чем чаще случаются такие взаимодействия и чем серьезнее последствия, тем ниже балл для препарата, о котором идет речь. Также учитывалась продолжительность взаимодействия, даже после прекращения лечения.

Частота дозировки
   
Этот критерий важен для препаратов, использующихся для лечения хронических заболеваний, к которым относятся антидепрессанты. Соблюдение больным режима и схемы лечения было наиболее высоким при дозировке 1 раз в день, однако разница с дозировкой 2 раза в день не слишком заметна. Соблюдение больным режима и схемы лечения существенно ухудшалось при большей частоте дозировки.
   Относительный вес частоты дозировки в процентном выражении определялся следующим образом: 1 раз в день (100%); 1 или 2 раза в день (90%), 2 раза в день (80%), 2–3 раза в день (60%), 3 раза в день (40%); более 3 раз в день (10%).

Клиническая эффективность
   
Клиническая эффективность по определению является важным критерием отбора. Данные о клинической эффективности при лечении ярко выраженной депрессии собирались в ходе двойных слепых сравнительных исследований между антидепрессантами и(или) плацебо. Относительная клиническая эффективность двух или более антидепрессантов определялась по результатам этих двух исследований. Этот
критерий получил следующие баллы (в %).
   Воздействие на шкалу рейтингов (HAMD, MADRS, GCI)

Среднее снижение на (в %):

 

>70

100

66–70

90

61–65

80

56–60

70

51–55

60

46–50

50

41–45

40

35–40

30

31–35

20

26–30

10

<26

0

Скорость наступления антидепрессивного действия
   
Быстрое начало действия антидепрессантов очень желательно, поскольку у пациента может быть суицидальная готовность, или он может страдать от побочных явлений, прежде чем будет получена какая-либо терапевтическая реакция, что увеличивает риск несоблюдения пациентом режима и схемы лечения. Этот критерий получил следующие баллы:   

Максимальное действие

Балл (относительный вес в процентном отношении) от максимального балла(в %)

1–16 дней

100

7–15 дней

75

15–30 дней

50

30–45 дней

25

>45 дней

0

Общая переносимость
   
Для каждого процентного различия в списке побочных реакций, которые обнаруживались во время сравнительных клинических исследований, 1% балла вычитается для препарата с худшей переносимостью.

Реакции отмены после прекращения лечения
   
Лечение антидепрессантами необходимо продолжать как минимум в течение 4 мес после исчезновения симптомов для предотвращения возможных рецидивов. При этом резко прекращать лечение не рекомендуется из-за относительно высокого риска реакций отмены. Важность этого критерия не должна переоцениваться, однако резкое прекращение приема антидепрессантов должно ограничиваться случаями серьезных побочных реакций.
   Чем выше риск реакций отмены при резком прекращении приема антидепрессанта, тем ниже балл этого критерия. Также принимается во внимание, насколько часто приходится прекращать лечение практически немедленно после его начала в связи с побочными реакциями.

Токсичность и передозировка
   
Этот критерий имеет особое значение для антидепрессантов в силу относительно высокой частоты суицидальных попыток среди пациентов, страдающих депрессией. Этот критерий получил следующие баллы:   

Токсичные реакции при:

Относительный вес в процентном отношении(в %)

>100-кратная нормальная дозировка

100

61–100-кратная нормальная дозировка

80

41–60-кратная нормальная дозировка

60

20–40-кратная нормальная дозировка

40

10–20-кратная нормальная дозировка

20

<10-кратной нормальной дозировки

0

Стоимость приобретения
   
Любая балльная система, использующаяся для сравнения стоимости приобретения, конечно же, условна. В системе СООА использовался следующий подход: самый дешевый антидепрессант получал балл, равный 100%, а самый дорогой не получал баллов по этому критерию. Баллы для других препаратов определялись с помощью экстраполяции. Для расчета балла использовались определенные средние дневные дозировки (в мг):   

Амитриптилин

75

Кломипрамин

100

Имипрамин

100

Мапротилин

100

Циталопрам

20

Флуоксетин

20

Флувоксамин

100

Пароксетин

20

Сертралин

50

Моклобемид

300

Миансерин

60

Миртазапин

30

Тразодон

300

Нефазодон

400

Венлафаксин

100

Фармакоэкономические исследования
   
Результаты фармакоэкономических исследований учитывались в том случае, если были получены какие-либо результаты.

Изученность препарата
   
Первые два подкритерия свидетельствуют об общей клинической документации о препаратах в ходе выборочных контролируемых клинических испытаний. Большое количество клинических испытаний и большое число пациентов, участвующих в данных исследованиях, не оставляют сомнения в клинической эффективности и безопасности этого препарата в изучаемой популяции. Последние два критерия указывают на общий клинический опыт исследований на этом препарате. Эти подкритерии могут склонять общественное мнение в пользу более старых препаратов, но это делается намеренно. Безопасность вновь представленного препарата не может гарантироваться результатами клинических исследований, в которых участвовало лишь относительно небольшое число пациентов, и из которых было исключено большинство пациентов группы риска по развитию побочных реакций (например, пациенты с гипофункцией почек). Важность этого подкритерия была подчеркнута прекращением приема некоторых новых антидепрессантов из-за серьезных побочных действий, наблюдаемых после широкого клинического использования. Важны и число пациентов, получавших лечение в мировом масштабе, и период применения определенного препарата, поскольку для возникновения побочных реакций может требоваться время.
   Количество двойных слепых сравнительных клинических исследований
   5% от максимального балла были присвоены каждому исследованию.
   Число пациентов в этих исследованиях
   1% от максимального веса дается за каждых 10 пациентов, включенных в указанные исследования.
   Количество лет существования на рынке
   10% от максимального балла дается за каждый год существования препарата на рынке.
   Количество опыта пациенто-дней с препаратом
   1% от максимального балла дается за каждый 1 миллион пациенто-дней опыта с препаратом.

Результаты
   Количество разрешенных показаний

   Разрешенные показания антидепрессантов показаны в табл. 2.
   Пароксетин одобрен для четырех показаний, а кломипрамин – для трех показаний. Амитриптин, имипрамин, флуоксетин, флувоксамин и венлафаксин одобрены для двух показаний, в то время как другие препараты одобрены только для депрессии.
   Фармакокинетика
   Наиболее важные фармакокинетические свойства препаратов в обобщенной форме представлены в табл. 3. Балл по этому критерию показан в табл. 4.
   Ни один препарат не показал идеального балла, равного 100%, по обоим критериям. Флувоксамин демонстрирует самый высокий балл; венлафаксин, амитриптилин, кломипрамин и имипрамин показывают наименьшие баллы.
   Взаимодействие с другими препаратами
   Антидепрессанты могут вступать во взаимодействие с другими препаратами как на уровне фармакокинетических (т.е. количественные изменения), так и на уровне фармакодинамических (т.е. качественные изменения) механизмов.
   ТЦА демонстрируют либо фармакокинетические, либо фармакодинамические взаимодействия с эфедрином или норадреналином (усиленное сосудосуживающее действие), ингибиторами моноаминоксидазы (усиленное адренергическое действие ингибитора моноаминоксидазы), антихолинергическими препаратами (увеличение числа антихолинергических побочных действий), барбитуратами (понижение уровня ТЦА в сыворотке).
   Подавляющее действие седативных и антигистаминных препаратов, а также алкоголя на центральную нервную систему может усиливаться [35]. В связи с этими взаимодействиями амитриптилин и имипрамин получили балл 40%. Полностью не ясно, идентичен ли профиль кломипрамина и мапротилина профилю предыдущих препаратов. Поэтому эти препараты также получили балл 40%.
   СИОЗС демонстрируют фармакокинетические взаимодействия главным образом посредством ингибирующего
действия на целый ряд цитохромных изоферментов Р-450. Флуоксетин и его метаболит значительно подавляют изофермент 2D6 (который участвует в метаболизме ТЦА, СИОЗС, нейролептиков, бета-блокаторов, опиатов и антиаритмических препаратов типа 1). Он обладает умеренным ингибиторным действием на изофермент 2С (фенитоин) и на изофермент 3А4 (карбамазепин) [37–41]. Пароксетин оказывает аналогичное воздействие на метаболизм этих препаратов, однако взаимодействия с флуоксетином сохраняются в течение гораздо более длительного периода. Сертралин оказывает менее выраженное действие на 2D6 и демонстрирует маржинальное действие на 2С (толбутамид) и 3А433 [37–40, 42]. Флувоксамин ограниченно воздействует на 2D6, однако демонстрирует значительное ингибирующее действие на 1А2 (ТЦА, теофиллин, кофеин) и 3А4 (карбамазепин, терфенадин, астемизол) [37–40]. Циталопрам демонстрирует аналогичную схему взаимодействий с препаратами, что и другие СИОЗС, однако сравнительных исследований не проводилось. Его профиль взаимодействия аналогичен профилю взаимодействия сертралина. Далеко не все потенциальные взаимодействия препаратов были изучены в клинических исследованиях [37–40]. Потенциальные взаимодействия между СИОЗС и нестероидными противовоспалительными средствами (кровотечение) и средствами против ретровирусов (фармакокинетические взаимодействия) требуют дополнительных исследований.
   Флувоксамин демонстрирует несколько клинически важных взаимодействий с препаратами, поэтому этот препарат получает балл 40%. Флуоксетин также показывает взаимодействие с несколькими препаратами, которые могут сохраняться в течение значительного периода после прекращения приема флуоксетина и осложняют переход на трициклические антидепрессанты. Поэтому флуоксетин получил балл 20%. Профиль взаимодействия пароксетина аналогичен профилю взаимодействия флуоксетина, однако взаимодействия не продолжаются в течение длительного времени [28]. Поэтому пароксетин получил балл 50%. Сертралин и циталопрам, похоже, демонстрируют меньшее количество взаимодействий. Поэтому эти препараты получили балл 70%.
   Моклобемид демонстрирует мало фармакокинетических взаимодействий, однако динамические взаимодействия могут быть очень важны [26, 27, 43–45]. Наблюдаемые опасные для жизни взаимодействия между классическими ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и эфедрином, тирамином и меперидином нельзя исключать. Случаи фатального серотонин-синдрома описывались при использовании сочетания моклобемида и ТЦА или СИОЗС. Моклобемид также удваивает сывороточную концентрацию ризатриптана. Поэтому
моклобемид получил балл 20%.
   Несколько релевантных взаимодействий были описаны для миансерина. Его метаболизм может ускоряться барбитуратами, фенитоином и карбамазепином и ингибироваться циметидином. Миансерин не оказывает воздействия на изоферменты CY
P450. Поэтому миансерин получил балл 80%.
   Аналогичная схема взаимодействий препаратов обнаружена для миртазапина. Его метаболизм может ускоряться карбамазепином и ингибироваться циметидином. В ходе экспериментальных исследований он не оказывал значительного действия на изоферменты 1А2, 2D6 и 3А4 [31]. Поэтому миртазапин также получил балл 80%. Благоприятное воздействие, продемонстрированное миртазапином у 2 пациентов с подозрением на серотониновый синдром, вызванный сочетанием ТЦА и ингибитора МАО, очень
интересно и заслуживает дальнейших исследований [46].
   Традозон демонстрирует относительно мало взаимодействий с лекарственными препаратами. Его метаболизм ингибируется флуоксетином. Он может потенцировать действие симпатомиметических препаратов [23]. Тразодон получил балл 80%.
   Новые данные получены по нефазодону. Он ингибирует 3А4, взаимодействуя с альпразоламом, триазоламом, карбамазепином, дезипрамином, галоперидолом, дигоксином и циклоспорином. Взаимодействия с терфенадином, астемизолом и цизапридом могут быть даже смертельными [24, 25]. Поэтому нефазодон получает балл 20%.
   Венлафаксин оказывал незначительное ингибиторное воздействие на CYP2D6. Эта ингибиторная активность значительно слабее, чем у СИОЗС. Венлафаксин не демонстрировал взаимодействия с литием, альпразоламом, терфенадином, диазепамом и алкоголем [29, 47, 48]. Первый проходящий метаболизм венлафаксина ингибировался циметидином. Клиническая релевантность данного взаимодействия, однако, ограниченна. Венлафаксин получил балл 80%.

Частота дозировки
   
Обычная частота дозировки антидепрессантов следующая:

 

Количество в день

Балл (в %)

Амитриптилин

2

80

Кломипрамин

2

80

Имипрамин

2

80

Мапротилин

2

80

Циталопрам

1

100

Флуоксетин

1

100

Флувоксамин

1–2

90

Пароксетин

1

100

Сертралин

1

100

Моклобемид

2–3

60

Миансерин

1

100

Миртазапин

1

100

Тразодон

1

100

Нефазодон

2

80

Венлафаксин

1

100

Клиническая эффективность
   
Было проведено огромное количество двойных слепых сравнительных исследований между двумя антидепрессантами или более. Большинство из этих исследователей были недостаточно масштабными для того, чтобы выявить ограниченные различия в клинической эффективности [49–202]. Важно разъяснить, что текущий балл действителен для лечения актуального депрессивного эпизода у амбулаторных пациентов, которые не имеют симптомов психоза. У этих пациентов отмечается мало (если вообще отмечается) различий в клинической эффективности между ТЦА и более новыми средствами, такими как СИОЗС. ТЦА, по-видимому, превосходят СИОЗС или миртазапин в лечении депрессии с психотическими симптомами [91, 100, 161, 189, 200–202].
   Благодаря этим исследованиям становится очевидно, что не существует никаких важных различий в плане клинической эффективности между антидепрессантами при лечении актуального эпизода депрессии. Большинство исследователей использовали рейтинговую шкалу депрессии Гамильтона (HAMD, HDRS). Балл, равный 15 пунктам по шкале Гамильтона, считается точкой отсечения, дифференцирующей между депрессивными и недепрессивными пациентами. Эффективное лечение с использованием антидепрессантов должно снизить высокий балл, равный 25 пунктам, до 15 пунктов и ниже. Кроме шкалы Гамильтона, также использовались другие шкалы: шкала депрессии Монтгомера–Асберга (MADRS) и шкала общего клинического впечатления
(GCI). В большинстве исследований достигалось улучшение от 40 до 60% по шкале Гамильтона. Миансерин менее эффективен, чем другие антидепрессанты. В ходе метанализа (в библиотеке Кохрейн), начиная с 1999 г., не наблюдалось никаких различий в клинической эффективности ТЦА и СИОЗС.
   Большинство препаратов демонстрировали балл 60%, за исключением миансерина и тразодона, которые показали балл 50%.

Скорость наступления максимального антидепрессивного эффекта
   
Все препараты начинали действовать относительно медленно [203–206]. Максимальный антидепрессивный эффект достигался через 4–6 нед. Миртазапин продемонстрировал более быстрое начало действия в ходе прямых сравнительных исследований с циталопрамом [125], флуоксетином [187] и пароксетином [191]. Миртазапин получил балл 50%. Не отмечено клинически значимых различий между другими препаратами в этом отношении, поэтому все остальные препараты получили балл 25%.

Общая переносимость
   
Профиль по побочным действиям неодинаков у антидепрессантов. Среди ТЦА преобладают антихолинергические побочные явления, а среди СИОЗС, особенно у флувоксамина, более выражены желудочно-кишечные расстройства [23–36].
   Различия в частоте побочных явлений у антидепрессантов описаны в таблицах [23–36, 207–211]. Очень трудно присвоить балл относительной выраженности побочных явлений, какое побочное явление более серьезное – диарея (СИОЗС) или сухость во рту (ТЦА). То же самое справедливо в отношении преимуществ (лучшее качество сна) или недостатков (проходящая сонливость в дневные часы)
седативных антидепрессантов, таких как миансерин и нефазодон. Миртазапин и нефазодон вызывают меньшее нарушение сексуальной функции, чем СИОЗС.
   В среднем различие в частоте побочных явлений между ТЦА и более новыми препаратами составляет 35%. Амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и мапротилин получили 20% по этому критерию, а другие препараты – 55%.
   Все антидепрессанты могут иногда вызывать серьезные побочные явления:

ТЦА

Сердечная аритмия
Делириозный синдром (редко)
Подавление функции костного мозга
Холестатическая желтуха

Мапротилин

Васкулит
Подавление функции костного мозга
Судороги
Галлюцинации
Токсическое действие на печень

СИОЗС

Серьезная анафилаксия
Васкулит
Подавление функции костного мозга
Кровотечение
Экстрапирамидальные реакции
Изменения в ЭКГ
Гипонатриемия

Миансерин

Агранулоцитоз (возможен смертельный исход)
Гепатит
Судороги (меньше, чем ТЦА)

Миртазапин

Судороги (много меньше, чем ТЦА)

Тразодон

Делириозный синдром (много меньше, чем ТЦА)
Судороги (много меньше, чем ТЦА)
Аритмия (много меньше, чем ТЦА)
Приапизм, постоянная импотенция
Агранулоцитоз (много меньше, чем ТЦА)
Токсическое действие на печень

Нефазодон

Токсическое действие на печень

Венлафаксин

Делириозный синдром
Судороги (меньше, чем ТЦА)

  В целом ТЦА демонстрируют наивысшую частоту серьезных побочных явлений. Эти препараты получили 40%. Мапротолин демонстрирует меньше серьезных побочных реакций, он получил балл 50%.
   СИОЗС демонстрируют меньше серьезных побочных реакций и, представляется, что между СИОЗС не существует значительных различий в этом отношении, хотя возможные некоторые количественные и качественные различия в побочных явлениях (таких как относительно частые желудочно-кишечные расстройства для флувоксамина). СИОЗС получили балл 80%. Моклобемид демонстрирует меньше серьезных побочных реакций. Этот препарат также получил балл 80%. Миансерин может вызывать опасный для жизни агранулоцитоз. Этот препарат получил балл 30%. Миртазапин демонстрировал меньше серьезных побочных реакций и получил балл 80%.
Тразодон может вызывать целый ряд серьезных побочных реакций. Этот препарат получил балл 30%. Опыт использования нефазодона все еще очень ограничен, чтобы можно было делать выводы относительно частоты серьезных побочных явлений. Этому препарату ориентировочно присвоили балл 70%. Венлафаксину присвоили балл 80%.
   Общие баллы для этого подкритерия показаны в табл. 5
.
   Реакции отмены после прекращения лечения
   Единственная причина резкого прекращения лечения антидепрессантами – частота серьезных побочных реакций. В остальных случаях дозу антидепрессанта следует постепенно снижать в течение приблизительно 1 мес [212–216].
   Если имеются реакции отмены, это обычно наблюдается в течение 2–3 дней после получения последней дозы. Жалобы обычно исчезают через
2 нед, однако иногда могут продолжаться в течение более длительного периода. Наиболее частые реакции отмены при приеме ТЦА включают тошноту и рвоту, боли в животе, диарею, сильное потоотделение, головную боль, усталость и дискомфорт [214, 215]. При резком прекращении приема СИОЗС наиболее распространенные симптомы включают в себя головокружение, шаткую походку, тошноту и рвоту, головную боль, усталость, повышение температуры, парестезию, нарушение сна и психические симптомы, которые не обязательно одинаковы для всех СИОЗС [217–223].
   Реакции отмены наблюдаются не менее чем у 40% пациентов, резко прекративших лечение ТЦА. Неясно, существуют ли различия в частоте этих реакций между разными ТЦА. Эти реакции наблюдаются менее часто на фоне отмены СИОЗС. Пароксетин и флувоксамин, по-видимому, демонстрируют наиболее высокую частоту (в среднем от 10 до 20%). Флуоксетин из-за своего длительного периода полураспада демонстрирует относительно немногочисленные реакции отмены. Неясно, наблюдаются ли эти реакции позднее
для этого препарата, возможно, они не признаются как таковые [217–223]. Реакции отмены при приеме венлафаксина, по-видимому, аналогичны таковым для СИОЗС, однако имеются лишь ограниченные данные.
   Частота реакций отмены после постепенного снижения дозы значительно ниже, чем после резкого прекращения лечения [29].
   Флуоксетин демонстрирует самую низкую частоту реакций отмены. С другой стороны, если наблюдаются побочные явления, они могут присутствовать долго из-за длительного периода полураспада этого препарата. Этот препарат получил балл 85%. Частота реакций отмены для других СИОЗС выше [217–223].
   Флувоксамин и сертралин получили 80%, а пароксетин и венлафаксин – 75%. Реакции отмены обычно наблюдаются у ТЦА. Еще одним фактором является тот факт, что прекращение лечения ТЦА в связи с побочными действиями происходит на 8% чаще, чем СИОЗС. ТЦА получили балл 50%. Несколько реакций отмены отмечались с миртазапином [224]. Этот препарат получил аналогичный балл с флувоксамином – 80%.
   Очень мало информации
о других препаратах. Им произвольно присвоили балл 75% (аналогично с пароксетином).
   Токсичность
   
Критерий токсичности гораздо важнее для антидепрессантов, чем для других групп препаратов, в связи с повышением риска намеренной передозировки. В ходе многих исследований изучали относительный риск передозировки у антидепрессантов.
   Одно исследование, проведенное в 1989 г., показало, что количество смертельных передозировок на 1 млн рецептов была самой высокой для амитриптилина, имипрамина и мапротилина
(28–46 смертей на 1 млн рецептов), за ними следовал тразодон (13,6), кломипрамин (11,1) и миансерин (5,6) [225]. Более позднее проведенное в Великобритании исследование зарегистрировало количество смертельных интоксикаций на миллион дневных доз для различных антидепрессантов. Амитриптилин и имипрамин продемонстрировали самый высокий коэффициент (1,64 и 1,54 соответственно). Для мапротилина отмечено 0,77 смертельных интоксикаций на миллион дневных доз, а для миансерина – 0,20. СИОЗС показали самые лучшие результаты: 0,19 для флувоксамина, 0,13 для сертралина, 0,04 для пароксетина и 0,02 для флуоксетина. Данные для сертралина и флувоксамина не были слишком достоверными из-за низкого количества рецептов [226]. Только одна смертельная интоксикация была обнаружена для этих препаратов за период с 1987 по 1992 г.
   Еще одно британское исследование не показало каких-либо различий в общем количестве успешных попыток самоубийства. Для более новых препаратов альтернативные методы самоубийства заменяли передозировку [22
7].
   Очень важно назначать достаточные дозировки антидепрессантов во избежание неадекватного лечения с сопутствующей неэффективностью, которая может приводить к самоубийству.
   Такие ТЦА, как амитриптилин и имипрамин, имеют узкий терапевтический индекс.
Серьезные токсические реакции – судороги, остановка дыхания, аритмии, сердечная недостаточность и кома – могут происходить при дозировках менее 1 г [228]. Поэтому обоим препаратам не присваивался балл для этого критерия. Интоксикации с кломипрамином не столько серьезные, но также могут быть смертельными при относительно низкой дозировке [228]. Поэтому кломипрамин получил балл 20%. Терапевтический индекс для мапротилина сопоставим с терапевтическим индексом кломипрамина. Этому препарату также присвоили балл 20%.
   Интоксикации флуоксетином гораздо мягче по характеру. Из 87 случаев передозировок в диапазоне от 120 до 1500 мг 45% были бессимптомными. Другие пациенты жаловались на слабые симптомы: головокружение, тахикардию, зрительные расстройства и летаргию.
Флувоксамин также продемонстрировал слабые симптомы при передозировках в диапазоне от 300 до 9000 мг у более чем 300 пациентов. Среди наиболее важных симптомов – брадикардия или тахикардия и слабо выраженные изменения в ЭКГ [229, 230]. Из 14 интоксикаций с пароксетином (до 1 мг) 8 были бессимптомными [231]. В других случаях пациенты отмечали сонливость или тремор. Двадцать случаев передозировок с сертралином (100–4500 мг) также были бессимптомными. Самым выраженным симптомом была сонливость [232]. Флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин получили по 80% баллов. Безопасность циталопрама при передозировке менее очевидна. Передозировки могут быть серьезными [233, 234], хотя другие исследователи отрицали это [235]. Циталопрам получил балл 60%. Интоксикации с моклобемидом гораздо менее выраженные, чем интоксикации с классическими ингибиторами МАО. При передозировках в диапазоне от 4000 до 8000 мг самыми выраженными симптомами были гипертензия, тахикардия и ажитация. Смешанные интоксикации, даже при использовании меньших доз ТЦА или СИОЗС, могут быть смертельными [236–238]. Моклобемид получил балл 40%.
   Самыми выраженными симптомами при передозировке максимум 900 мг миансерина у 19 пациентов были сонливость, гипотензия, гипертензия или тахикардия. Также отмечалась сосудистая недостаточность. Поле безопасности у этого препарата меньше, чем у СИОЗС [228]. Поэтому миансерин получил балл 60%.
   Относительно серьезные интоксикации могут происходить при использовании тразодона [239, 240]. Этот препарат получил балл 40%.
   Интоксикации при использовании миртазапина, по-видимому, в целом менее выраженные. При дозах в диапазоне от 450 до 1350 мг (иногда в сочетании с клоназепамом и альпразоламом) самыми выраженными симптомами были сонливость, дезориентация и тахикардия [241]. Миртазапин получил балл 80%.
   Передозировки при приеме нефазодона (от 1 до 11 г) не приводили к ярко выраженным симптомам, хотя опыт работы с этим препаратом все еще очень ограниченный [24, 25, 228]. Поэтому нефазодон получил балл 60%.
   Ограниченные данные также имеются по венлафаксину. Интоксикации при дозировке от 2,5 до 6,75 г происходили без ярко выраженных симптомов [242]. Венлафаксин получил балл 80%.
   Стоимость
   Стоимость суточной дозы (индекс Z, апрель 2001 г., “vergoedingsprijs”) антидепрессантов проиллюстрирована в табл. 6. Там, где было возможно, использованы цены более дешевых генерических препаратов.
   Фармакоэкономические исследования
   Документация относительно интегральных лечебных расходов при лечении депрессии с помощью различных антидепрессантов все еще ограничена. Имеющиеся исследования страдают от различных методологических недостатков.
   Лечение депрессивных пациентов с помощью флуоксетина позволяет снизить общие затраты на лечение по сравнению с таковыми при использовании амитриптилина, нортриптилина и дезипрамина. Расходы, связанные с посещением терапевта, психиатра и госпитализацией, были существенно ниже для флуоксетина. Расходы по приобретению препаратов (стоимость приобретения) были выше для флуоксетина. Общие
затраты на лечение 1 пациента были: 508 долл. США для флуоксетина, 844 долл. США для амитриптилина, 1073 долл. США для нортриптилина и 963 долл. США для дезипрамина [243].
   В ходе проводившегося во Франции исследования флуоксетин уменьшил количество дней нетрудоспособности по сравнению с ТЦА. Разница составила 4,7 дней по сравнению с амитриптилином и 3,2 дня по сравнению с кломипрамином. Это привело к снижению затрат на лечение (431 французский франк по сравнению с амитриптилином и 287 французских франков по сравнению с кломипрамином [244]). Эти результаты были подтверждены другими исследованиями [183, 245].
   Британское исследование показало лишь незначительные различия в общих затратах на лечение между амитриптилином, имипрамином, пароксетином и сертралином. Имипрамин был самым дешевым препаратом, другие препараты были дороже менее чем на 10%. В основе этого исследования лежали многочисленные допущения. С момента проведения данного исследования стоимость приобретения пароксетина значительно снизилась [2
46]. В ходе другого исследования аналогичные общие затраты на лечение были обнаружены для пароксетина и имипрамина [247]. В ходе проведенного в Канаде исследования более низкие общие затраты на лечение были выявлены для пароксетина по сравнению с имипрамином, что было связано с более низкой частотой прекращения лечения, меньшими расходами по посещению терапевта и меньшим числом госпитализаций [248]. В ходе нескольких исследований прием пароксетина либо удешевлял, либо удорожал общие затраты на лечение по сравнению с флуоксетином и сертралином [249, 250].
   В ходе немецкого камерного исследования прием циталопрама был связан с более низкой стоимостью лечения по сравнению с ТЦА [251]. Однако сделать выводы трудно из-за с методологических проблем, связанных с этим исследованием.
   Трудно выразить результаты в виде баллов. Флуоксетин и пароксетин – наиболее хорошо изученные препараты. Обычно они связаны с более низкими общими затратами по сравнению с ТЦА. Эти препараты получили балл 80%, сертралин и циталопрам получили балл 70%, а флувоксамин (в отношении которого имеются очень ограниченные данные) – балл 60%.
   В ходе некоторых исследований [25] нефазодон был более экономичен, чем имипрамин, в части общих издержек лечения. Нефазодон получил балл 70%.
   Миртазапин показал аналогичную экономичность по сравнению с флуоксетином в ходе австрийского и французского исследований, в то время как он был более экономичен по сравнению с амитриптилином в обеих странах [252–254]. Миртазапин также получил балл 70%.
   Имеются ограниченные данные в отношении венлафаксина. Стоимость лечения венлафаксином оказалась относительно низкой в ходе одного исследования, в котором, однако, использовали консолидированные данные, поэтому делать выводы очень трудно [255, 256]. Неопубликованный фармакоэкономический анализ венлафаксина, основанный на метанализе исследований эффективности, показал относительно высокую экономичность по отношению к другим антидепрессантам. Этот вывод основан на превосходящей клинической эффективности этого препарата, что было очевидным из неопубликованных исследований. Невозможно интерпретировать эти данные до тех пор, пока не будут опубликованы эти исследования. Венлафаксин получил балл 70%.
   ТЦА обычно менее экономичны по сравнению с СИОЗС и получили балл 60%.
Другие препараты также получили балл 60% (произвольно) из-за недостатка данных.
   Фармакокинетические свойства антидепресснтов представлены в табл. 7
.
   Изученность
   Наиболее важные данные, касающиеся изученности антидепрессантов, обобщены в табл. 8
.
   Большинство данных об антидепрессантах очень хорошо документально оформлены; присваиваемый антидепрессантам балл приближается к 100%.
   Нефазодон – антидепрессант, в отношении которого меньше всего документально оформленных данных.
   Баллы по методу СООА представлены в табл. 9
.

Дискуссия
   
Миртазапин и такие СИОЗС, как пароксетин и сертралин, показывают самые высокие баллы. Другие СИОЗС и венлафаксин показывают несколько меньшие баллы. Классические ТЦА демонстрируют не столь высокие результаты, главным образом из-за высокой частоты побочных реакций и токсичности после передозировки. Они также показывают меньшие баллы по другим критериям, таким как фармакокинетика, взаимодействия препаратов и частота дозировки. Единственным серьезным преимуществом этих препаратов является их очень низкая стоимость приобретения, однако это преимущество более чем нивелируется из-за увеличения других расходов в связи с побочными явлениями и необходимостью прекращения лечения.
   Если рассчитывать баллы, данные каждым отдельным автором, миртазапин демонстрировал самый высокий балл у 3 авторов, пароксетин демонстрировал самый высокий балл у 2 авторов, а сертралин – у 1 автора (вместе с миртазапином). Пароксетин занял третье место в рейтинге 2 авторов и четвертое место в рейтинге 1 автора. Сертралин занял второе место по баллам у 3 авторов и третье место по баллам у 1 автора, в то время как миртазапин занял третье место по баллам у 2 авторов и четвертое место по баллам у 1 автора. Эти три препарата – наилучший выбор для включения в формуляр лекарственных средств.
   Данная шкала специфична для голландского исследования, поскольку для расчета использованы применяемые в Голландии цены и разрешенные показания. Эта шкала, однако, легко применима к другим странам путем корректировки этих критериев.
   Данная шкала основана на относительных весах, присвоенных авторами. Отдельный специалист, назначающий препараты, почти со 100% вероятностью присвоит различный вес каждому критерию выбора. Поэтому была разработана интерактивная компьютерная программа, в которой пользователь программы может лично присваивать вес каждому критерию, делая свой собственный выбор между антидепрессантами. Эту программу можно заказать по электронной почте у автора.



В начало
/media/psycho/03_01p/11.shtml :: Sunday, 06-Jul-2003 21:39:28 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster