Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 2/2003 В ФОКУСЕ

Применение селективных серотонинергических антидепрессантов в комбинированной терапии депрессий с обсессивно-компульсивной коморбидной симптоматикой


Ф.Р.Банщиков, С.В.Рогачев

Психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург

Появление в последнее десятилетие новых групп антидепрессантов не разрешило полностью проблемы купирования депрессий, резистентных к применяющимся методам психофармакологических воздействий. Наиболее общей характеристикой клинических проявлений таких резистентных и, как правило, затяжных депрессий является их атипичность (Р.Я.Вовин, И.О.Аксенова, 1982; А.Б.Смулевич, 2001; H.Helmchen, 1974). Под этим обозначением обычно понимается либо структурная сложность синдрома, либо потеря яркости болезненных проявлений с нарастанием черт монотонности и ригидности. Из симптомокомплексов, которые наиболее часто формируются в условиях хронического течения, исследователи (Р.Я. Вовин и соавт., 1982; H. Helmchen, 1974) особо выделяют депрессивно-обсессивные структуры.
   Среди антидепресантов, появившихся в клинической практике за последнее десятилетие, клиницистами большое внимание уделено группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – СИОЗС (D.Shaw, D.Thomas и соавт., 1986; R.Hirschfeld 1998; E.Sullivan, 2000, и др.). Интерес объясняется тем, что СИОЗС оказались достаточно перспективными для лечения атипичных депрессий, резистентных к терапии трициклическими антидепрессантами (М.В.Иванов и соавт., 1991; Р.Я.Вовин и соавт., 1992, 1995; Т.В.Серебрякова, 1994; Г.Э.Мазо, 1996; J.Weilburg, 1989). Эти структуры, как правило, включают коморбидные расстройства, в том числе из круга обсессивно-фобических (В.М.Волошин и соавт., 2001; Н.А.Корнетов и соавт., 2001). При явных преимуществах безопасного применения СИОЗС их суммарная антидепрессивная активность в режиме монотерапии даже согласно самым оптимистичным оценкам не превышает 60% (D.Shaw, D.Thomas и соавт., 1986; R.Hirschfeld, 1998; E.Sullivan, 2000). Одновременно остаются нерешенными вопросы о целесообразности использования сочетанного применения СИОЗС с другими психофармакологическим препаратами при терапии малокурабельных депрессий. Предварительные данные показали противоречивость полученных результатов этой комбинации. По мнению одних авторов, такая терапия значительно ускоряет исчезновение патологической симптоматики (А.П.Музыченко, А.Н.Богдан, 1999; L.Laird, 1996; Mong-Liang Lu, 2000). По мнению других (М.П.Андрусенко, М.А.Морозова, 2001; Ю.Л.Нуллер, 2002; P.Cowen, 1998), эта комбинация является небезопасной, поскольку СИОЗС обладают способностью блокировать активность микросомальных ферментов печени цитохрома Р-450 2D6. Результатом блокады может быть замедление биотрансформации других препаратов с повышением их концентрации в крови и риском появления токсических реакций при лекарственной передозировке.   

Рис. 1. Эффективность комбинированной терапии при лечении депрессий с ОКР.

 

Рис. 2. Эффективность вариантов комбинированной терапии при лечении депрессий с ОКР.

Материалы и методы исследования
   
Материал исследования составил 32 стационарных больных (средний возраст 35,7 года, средняя длительность заболевания 8,3 года), получавших стационарное лечение в отделении биологической терапии психически больных Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева. В исследование отбирали пациентов, страдающих психическими расстройствами, у которых депрессивные нарушения либо были структурообразующими, либо их выраженность диктовала необходимость антидепрессивной терапии. Кроме того, все клинические картины включали обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР). Согласно критериям МКБ-10 были выделены следующие диагностические категории: "депрессивный эпизод" – 3 (9,7%) человека, "биполярное аффективное расстройство, текущий депрессивный эпизод" – 4 (9,7%) человека, "реккурентное депрессивное расстройство" – 7 (22,5%) человек, а также диагнозы "параноидная шизофрения" – 9 (29%) человек, "шизотипическое расстройство" – 9 (29%) человек.
   При отборе больных обязательным было соответствие одному из приведенных признаков: 1) указания на терапевтическую резистентность к монотерапии трициклическими антидепрессантами либо наличие выраженных побочных эффектов при применении трициклических антидепрессантов (14 больных); 2) указания на терапевтическую резистентность к монотерапии СИОЗС (8 больных); 3) указания на терапевтическую резистентность к комбинированной терапии трициклическими антидепрессантами с нейролептиками (8 больных); 4) указания на чувствительность к сочетаниям СИОЗС с трициклическими антидепрессантами и/или нейролептиками в предшествовавшие периоды обострений (2 больных).
   Комбинированная терапия предусматривала обязательное использование одного из СИОЗС: прозака, продепа, флюоксетина, сертралина, паксила. Наряду с антидепрессантами из этой группы использованные варианты включали трициклические антидепрессанты (ТАД) и/или нейролептики (НЛ), как традиционные, так и из группы атипичных (клозапин, рисперидон).
   Для объективизации результатов использовали психометрические шкалы: шкала депрессии Гамильтона (HDRS), шкала регистрации побочных эффектов. Оценку по шкале HDRS проводили трижды: 1-й раз до начала проведения комбинированной терапии, 2-й раз через 1 нед после ее начала, 3-й раз в конце исследования.
   Критерием хорошего ответа на терапию считали уменьшение первоначального рейтинга по HDRS более чем на 50%, или когда к окончанию терапии рейтинг не превышал 10 баллов. Пациенты, соответствующие этим критериям, были отнесены к респондерам. К нонреспондерам были отнесены больные, у которых снижение рейтинга по HDRS составило менее 50%.
   Всего было изучено 34 курса комбинированного лечения, длительность которых составляла от 6 до 8 нед. В работе были использованы 3 варианта терапии:
   1. "Комбинированный-1": СИОЗС в сочетании с ТАД – 1 курс (2,9%).
   2. "Комбинированный-2": СИОЗС в сочетании с НЛ – 17 курсов (50%).
   3. "Комбинированный-3": СИОЗС в сочетании с ТАД и НЛ – 16 курсов (47,1%).
   СИОЗС назначали согласно рекомендациям, предложенным фирмами-изготовителями. ТАД и НЛ применяли в гибких дозах. Статистическую обработку материала проводили на IBM PC Pentium-II с использованием программы ANBANK; шкальные оценки были проанализированы методами частотного распределения и корреляционного анализа.   

Результаты исследования
   
Как следует из показателей, приведенных на рис. 1, суммарная эффективность комбинированной терапии при лечении депрессивных нарушений с ОКР составила 67,6%.
   Из использованных терапевтических подходов наиболее эффективным оказался вариант "Комбинированый-3" (рис. 2). Хорошая результативность его применения отмеченаа в 81,3% случаев (13 курсов). При этом комбинации антидепрессантов с типичными НЛ давали положительный эффект в 84,6% (11 курсов), а комбинации с атипичными НЛ – только в 15,4% (2 курса). Менее результативным был вариант "Комбинированый-2". Купирование симптоматики отмечено в 66,7% случаев (10 курсов), главным образом при использовании в комбинации типичных НЛ. Применение комбинаций СИОЗС с атипичными НЛ оказалось недостаточно эффективным. Терапия депрессий с ОКР в единственном случае использования варианта "Комбинированый-1", т.е. сочетанного применения антидепрессантов двух групп, была неуспешной.
   Для выяснения особенностей воздействия лечения на разных этапах была проанализирована редукция рейтинга по HDRS у респондеров и нонреспондеров.
   В подгруппе респондеров не было отмечено достоверного уменьшения средних показателей рейтинга баллов по всем пунктам HDRS от стартового ко второму визиту за исключением пункта "Депрессивное настроение". Тогда как редукция в период между вторым и заключительным визитами уже была достоверной (р<0,001). Средний показатель общего рейтинга баллов на момент стартового визита составлял 21,1 балла, на момент второго визита – 17,7 балла, на момент последнего визита – 3,2 балла. Таким образом, в первую неделю проведения комбинированной терапии средний показатель общего рейтинга баллов уменьшился на 16,1%, а к концу лечения – еще на 68,7%. Среднее значение рейтинга баллов по пункту "Навязчивость" шкалы HDRS между стартовым и вторым визитами достоверно не уменьшалось, разница составила 11%. А между вторым и третьим визитами уменьшение было уже достоверным (р<0,001), разница составила 66,7%.
   В подгруппе нонреспондеров средний показатель общего рейтинга баллов на момент стартового визита составлял 20,4 балла, на момент второго визита – 18,6 балла, на момент последнего визита – 18,1 балла. Таким образом, в первую неделю проведения комбинированной терапии средний показатель общего рейтинга баллов уменьшился на 8,8%, а к концу лечения – еще на 2,7%. Среднее значение рейтинга баллов по пункту "Навязчивость" шкалы HDRS достоверно не уменьшалось ни между стартовым и вторым визитами (разница составила 15,8%), ни между вторым и заключительным визитами. Более того, к заключительному визиту среднее значение рейтинга баллов по пункту "Навязчивость" даже имело тенденцию к увеличению (разница составила 22,2%).   

Данные корреляционного анализа
   
У респондеров обсессивно-компульсивные расстройства на старте исследования и через 1 нед терапии выступали в связи с тревожными проявлениями (k<0,001). В дальнейшем эта связь утрачивалась и обсессии определялись в клинической картине независимо от других проявлений депрессии. У нонреспондеров обсессивно-компульсивные расстройства ни на старте исследования, ни через 1 нед после начала лечения не были связаны с другими компонентами депрессивного синдрома (k>0,05). Только к концу периода активного наблюдения обнаруживали тенденцию к отрицательной связи этих нарушений с проявлениями меланхолии (k<0,05).   

Безопасность и побочные лекарственные эффекты
   
В период исследования мы не зарегистрировали значимых побочных эффектов комбинированной терапии с СИОЗС. Хотя относительно высокая частота появления сонливости (26,1%), сухости во рту (21,8%) и запоров (17,6%) у пациентов, получавших ТАД в составе комбинаций, вероятно, подтверждает приведенные данные об особенностях механизмов фармакокинетического взаимодействия различных психотропных средств. Усиление побочных эффектов, связанных с использованием в комбинациях традиционных НЛ, не было зарегистрировано.   

Обсуждение
   
Вопросы коморбидности активно обсуждаются в современной психиатрической литературе. При этом до настоящего времени отсутствует единство мнений даже относительно сути этого понятия. Все авторы солидаризируются лишь в отношении того факта, что дополнительная симптоматика в структуре эндогенных расстройств (в том числе депрессий), безусловно, влияет как на течение и степень тяжести болезненного процесса, так и на терапевтический прогноз. Так, по мнению А.Б. Смулевича (2001), коморбидные соотношения подразделяются на поглощающие, когда дополнительные симптомы тесно связаны с депрессивными проявлениями и уменьшаются по мере редукции последних; синергичные, когда коморбидная симптоматика появляется одновременно с депрессивной, но потом приобретает некоторую "автономность" и автономные, когда коморбидность существует независимо от депрессии и не проявляет связи с ее симптомами.
   Наше исследование обнаружило, что ОКР как коморбидные нарушения в структуре депрессивных состояний редуцируются под влиянием комбинированной терапии с СИОЗС лучше всего тогда, когда они обнаруживают явную связь с тревогой, которая в свою очередь является составляющей единого аффективного комплекса в рамках депрессивного синдрома. В случаях же, когда ОКР не обнаруживают никаких положительных корреляций с симптомами депрессии (феномен автономности), эффективность терапии существенно снижается. Вероятно, именно такое различие в коморбидных соотношениях обсессий обусловило различный ответ на терапию комбинациями с СИОЗС.
   Динамика в состоянии пациентов может быть рассмотрена с применением систематической модели клинических эффектов, возникающих при воздействии психотропных средств, предложенной в 1989 г. Р.Я.Вовиным. В действии психотропных препаратов автор стал выделять эффекты "быстрые" и "медленные", "прямые" и "опосредованные". К особенностям изученных преобразований в процессе терапии следует отнести тот факт, что мы почти не наблюдали "быстрых" эффектов как в группе респондеров, так и в группе нонреспондеров. У больных, хорошо ответивших на терапию, редукция большинства составляющих депрессивного симптомокомплекса происходила постепенно и также постепенно редуцировались ОКР, что согласуется с приведенным выше мнением о возможности формирования поглощающего варианта коморбидных соотношений.
   Более высокую лечебную активность комбинированной терапии, чем монотерапии СИОЗС, отчасти можно объяснить воздействием на различные патогенетические звенья депрессивных нарушений, а также широтой влияния на нейробиохимические процессы, обусловленные индивидуальным действием каждого из применяемых препаратов и их синергическими влияниями. Эта точка зрения подтверждается данными литературы об эффективности нового класса антидепрессантов, препаратов групп NASSA и SNRI, с двойной селективной активностью и влиянием как на серотониновую, так и на норадреналиновую трансмиссию. По данным Г.П.Пантелеевой (2001), L.Anderson (1997), они показывают большую результативность по сравнению с СИОЗС, сопоставимы по эффективности с ТАД и одновременно лучше их переносятся больными.
   Вероятно мы не получили выраженных побочных эффектов препаратов вследствие того, что в части случаев, применяя комбинированную терапию, удается достичь терапевтического эффекта, не доводя дозировки лекарств до того уровня, когда непременно будет проявляться их токсическое действие. Еще одним немаловажным подтверждением безопасности использования вариантов комбинированной терапии служит тот факт, что ни один пациент не прекратил приема лекарств из-за проявления побочных эффектов.
   Таким образом, полученные результаты комбинированного применения СИОЗС с другими психотропными средствами для лечения атипичных депрессий указывают на перспективность примененной этой тактики. Вместе с тем прежде всего ввиду ограниченного объема материала исследования и полученных данных мы не считаем возможным в какой бы ни было мере абсолютизировать обнаруженные показатели. Проявляя сдержанный оптимизм в оценке предварительных итогов, считаем необходимым только обратить внимание на различные тенденции, обнаруженные в результате проведенной работы с использованием комбинированных лекарственных антидепрессивных воздействий.   

Выводы
   
1. Комбинированное использование СИОЗС с другими психотропными средствами при наличии депрессивных нарушений с коморбидными ОКР целесообразно в случаях наличия терапевтической резистентности к монотерапии СИОЗС, к монотерапии ТЦА или к их комбинациям с НЛ, в случаях наличия выраженных побочных эффектов при применении ТЦА, а также если имеются анамнестические указания на чувствительность к сочетаниям СИОЗС с ТЦА и/или НЛ.
   2. При лечении депрессий с коморбидной симптоматикой в виде ОКР комбинации с СИОЗС оказывают положительный эффект в тех случаях, когда эти дополнительные симптомы обнаруживают корреляционные связи с осевыми симптомами депрессии, в первую очередь с тревогой. В случаях, когда обсессивно-компульсивные нарушения выступают вне связи с основными депрессивными проявлениями, такими как меланхолия, тревога, заторможенность, применение комбинированной терапии с СИОЗС малоэффективно.
   3. Комбинации СИОЗС с другими психофармакологическими препаратами обладают хорошей переносимостью. При оценке побочных действий отмечается, что в случаях использования таких комбинаций имели место побочные эффекты только легкой и средней степени выраженности.

Литература
1. Андрусенко М.П., Морозова М.А. Журн. психиатр. и психофармакотер., 2001; 3 (1):
2. Вовин Р.Я., Аксенова И.О. Затяжные депрессивные состояния. Л.: Медицина, 1982.
3. Вовин Р.Я., Иванов М.В. и др. Журн. Соц. и клин. психиатр. М., 1992; 4: 61–6.
4. Вовин Р.Я. В кн. "Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных". М.: Медицина, 1989; 10–35.
5. Вовин Р.Я., Аксенова И.О., Кюне Г.Е. В кн. "Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных". М.: Медицина, 1989; 151–82.
6.
Волошин В.М., Кашникова А.А., Татарова И.Н. и др. Журн. психиатр. и неврол., 2001; 8:
7. Иванов М.В., Штермберг К.С. Обозрение психиатр. и мед. психол. им. В.М.Бехтерева, 1991; 3: 61–3.
8. Иванов М.В., Мазо Г.Э., Вовин Р.Я. Двенадцатый съезд психиатров России: Материалы съезда. М., 1995; 514–5.
9. Корнетов Н.А., Счастный Е.Д., Корнетов А.Н. Психиатр. и психофармакотер. М., 2001; 3 (4):
10. Мазо Г.Э. Лечение депрессивных состояний серотонинергическими антидепрессантами (психофармакологические и психотерапевтические аспекты): Автореферат дис. … канд. мед. наук. СПб., 1996; 26 с.
11. Музыченко А.П., Богдан А.Н. Рос. психатр. журн., 1999; 1.
12. Нуллер Ю.Л. Психиатр. и психофармакотер., 2002; 4 (1):
13. Пантелеева Г.П. Психиатр. и психофармакотер., М., 2001; 3 (5):
14. Серебрякова Т.В. Международная конференция "Современные методы биологической терапии психических заболеваний". М., 1994; 53 с.
15. Смулевич А.Б. Психатр. и психофармкотер., 2001; 3 (3):
16. Anderson L. Advan Psychiatr Treat 1997; 3: 58–63.
17. Chalmers JS, Cowen PJ. Intern Rev Psychiatr 1990; 2: 239–48.
18. Cowen PJ. Pharmacological management of treatment-resistant depression.//Advan Psychiatr Treat 1998; 4: 320–7.
19. Helmchen H. Pharmacopsychiat Neuro-Psychopharmacol (Stuttg.) 1974; 7 (3): 145–55.
20. Hirschfeld RM, Russell JM et al. J Clin Psychiatry 1998; 59: 669–75.
21. Laird LK. Psychopharmacol Bull 1996; 32 (4): 569–78.
22. Mong-Liang Lu, Hsien-Yuan Lane, Kun-Po Chen et al. J Clin Psychiatry 2000; 61: 594–9.
23. Shaw DM, Thomas DR, Briscol M et al. Br J Psychiatry 1986; 149: 515–7.
24. Spiker DG, Weiss JC, Dealy RS. Am J Psychiatr 1985; 142: 430–6.
25. Sullivan EM, Griffiths RI et al. J Clin Psychiatry 2000; 61: 290–8.
26. Weilburg JB, Rosenbaum JF, Biderman J et al. J Clin Psychiatr 1989; 50: 447–9.



В начало
/media/psycho/03_02/54.shtml :: Sunday, 11-May-2003 16:08:42 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster