Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 2/2003 В ФОКУСЕ

Опыт изучения нейроморфологического субстрата аффективных расстройств в связи с проблемой терапевтической резистентности


М.В.Иванов, М.А.Акименко

Психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева, Санкт-Петербург

В настоящей публикации сделан акцент на использовании внеклинических показателей для диагностики больших аффективных расстройств. Этот акцент неслучаен, поскольку уже на рубеже 50-х годов такие известные психопатологи, как К.Schneider (1952), W.Mayer-Gross (1954), указывали на "кризис" психиатрии, связанный с исчерпанием возможностей клинического описательного метода. Из этого становится понятным, что появление современных инструментальных методов исследования мозгового субстрата сопровождалось формированием многокомпонентного подхода к изучению психических нарушений. В последнее время произошло выделение нейропсихиатрии как отдельной области знаний (А.П.Чуприлов, 1990; Т.А.Доброхотова и соавт., 1995).
   Вместе с тем с позиции сегодняшнего дня есть основания констатировать, что достигнутый прогресс оказался меньше ожидавшегося. Так, публикации, касающиеся результатов компьютерно-томографических (КТ) обследований больных аффективными расстройствами, включая крупномасштабные обзоры (K. Кrauthammer, L. Klerman, 1978; Y. Jeste и соавт., 1988; V. Mann, 1997), не содержат принципиальных различий в характере нейроморфологических изменений при моно- и биполярных типах течения. Разноречивы данные и в отношении изменений мозга у больных с первичными и вторичными (эндогеноморфными) формами.
   В литературе приводится ряд точек зрения, объясняющих эти неудачи. Крайнюю из них высказывают сторонники концепции панпсихоза, считающие закономерным отсутствие такого рода ясных разграничений, поскольку, как пишет J.Freedman (1985), "общая биология психоза реализуется по традиционным линиям". Другая, более реалистичная и разделяемая нами точка зрения видит причину неудач в том, что до настоящего времени результаты нейроинструментальных методов продолжают носить эмпирический характер, отсутствуют качественные показатели в диагностике расстройств.
   Тем самым задача во многом сводится к определению надежных диагностических критериев, что имеет как теоретическое, так и, несомненно, практическое значение для решения вопросов терапии, прогноза и ресоциализации психически больных.
   В настоящей статье рассмотрены вопросы дифференциальной диагностики и особенностей терапии для отдельных видов больших аффективных расстройств, составивших общую группу в МКБ-10. Особое внимание уделено аффективным нарушениям, осложненным церебральной органической недостаточностью. Актуальность рассмотрения именно этих расстройств продиктована ростом числа психических заболеваний с последствиями органического поражения центральной нервной системы (ЦНС) среди населения России, отмеченное А.А.Чуркиным (1997). Причем автором особо выделено, что такие расстройства зачастую оцениваются лишь ретроспективно, после безрезультатного и осложненного к тому же побочными эффектами лечения.
   В то же время методы терапии, разработанные на модели
неосложненных аффективных расстройств, нуждаются в модификации применительно к такому контингенту больных не только ввиду отсутствия положительного эффекта, достигающего почти 30% отметки, по данным R.Faust (1999), но и плохой переносимости лекарств, так называемая отрицательная резистентность в понимании Г.Я.Авруцкого, А.А.Недувы (1986), В.А.Точилова (1997) И.Я.Гуровича (2000). Решению этой задачи могут способствовать новые препараты из групп селективных серотонинергических антидепрессантов и атипичных нейролептиков в силу наличия у них как значимой антипсихотической активности, так и меньшей частоты побочных эффектов терапии, чем у традиционных средств (С.Н. Мосолов, 1996; Г.П. Пантелеева и соавт., 1998; Р.Я. Вовин и соавт., 1998, 2000; А.Н. Смулевич и соавт., 2002; К. Montgomery, 2001).
   Наше сообщение подытоживает многолетнее изучение больших аффективных расстройств, решающим признаком при выделении вариантов которых служило наличие либо отсутствие резидуальной церебральной органической недостаточности
(РЦОН). Для этого специальному анализу подвергался комплекс клинико-психопатологических и внеклинических данных. Из последних использовались показатели нейроморфологических КТ-обследований. Новизна приведенных данных состоит в выделении сопряженности между нейроморфологическими КТ-профилями и определенными типами клинической динамики аффективных расстройств. Рассмотрены варианты терапии, включая противорезистентные воздествия для осложненных и неосложненных РЦОН подгрупп заболеваний.   

Материалы и методы исследования
   
Обследовано 172 больных (мужчин – 64, женщин – 108) получавших стационарное лечение в отделении биологической терапии психически больных НИПНИ им. В.М.Бехтерева. Средний возраст составлял 39,4±14,2 года, средняя длительность заболевания – 9,4±8,3 года. Согласно диагностике с использованием МКБ-10: биполярное аффективное расстройство – 79 человек, рекуррентное депрессивное расстройство – 93 человека. Группу контроля для придания КТ-исследованию большей надежности составили 42 больных отделения неврозов НИПНИ им. В.М.Бехтерева: диссоциативные (конверсионные) расстройства – 30 больных, неврастения – 12 больных. Обязательным условием включения в контрольную группу являлось отсутствие указаний на церебральные вредности в анамнезе. Между общими показателями, зарегистрированными в обеих группах (соотношение мужчин и женщин, средний возраст), различия отсутствовали (р>0,02 и p>0,05). Особого замечания требует обстоятельство, связанное с разделением заболеваний по диагностическим рубрикам МКБ-10. Поскольку использование этой классификации не исключает применения иной систематизации (что специально оговорено в ее предисловии), то нами использовались дополнительные диагностические показатели, отвечавшие целям работы. Так, по типам клинической динамики больные аффективными расстройствами были разделены на три подгруппы: у 51% (88 человек) было выявлено ремиттирующее течение, характеризовавшееся наличием затяжных фаз и остаточной симптоматикой в ремиссиях; у 15% (25 человек) – континуальное по типу "медленных" циклов (до 2 в год) или "быстрых" (более 2 в год); у 34% (59 человек) – интермиттирующее с отсутствием затяжности и полноценными интермиссями.
   При диагностике с использованием клинико-анамнестических данных было выделено два варианта случаев аффективных нарушений: первый – "с наличием признаков остаточной органической недостаточности мозга" – составлял примерно 68% (117 человек), второй с их отсутствием – 32% (55 человек). В полученном разделении обращало на себя внимание то, что первую из групп в основном сформировали больные с атипичным течением расстройств (ремиттирующим и континуальным), а вторую – главным образом с интермиттирующим.
   Правомерен вопрос, какова цель проведения КТ-обследований, если уже были получены различия в клинике между изучавшимися вариантами аффективных расстройств? При ответе на него отметим: во-первых, практически все приведенные клинические признаки могли быть оценены лишь в статистически-вероятностном смысле ("больше–меньше", "чаще–реже") и не являлись надежными для дифференциальной диагностики, что затрудняло выбор "мишеней" при определении терапевтической тактики; во-вторых, нельзя исключать случаи, когда результаты нейроинструментальных обследований могли стать определяющими при затруднениях в получении клинико-анамнестических данных, возникновении стойких осложнений терапии.
   Для обследования больных были использован КТ-аппарат марки "СРТ-1000М", с применением методики, которая включала определение нейроморфологических КТ-показателей – суммарно 14, на основе линейного измерения и последующего подсчета индексов для некоторых из изучавшихся структур мозга: для подкорковых – 10 показателей; для корковых – 4. Эти показатели приведены в табл. 1.
   Шкала отклонений полученных КТ-данных от "КТ-норма":
   0 – отсутствие КТ-изменений;
   1 балл – слабая (увеличение или уменьшение до 25%);
   2 балла – умеренная (увеличение или уменьшение до 50%);
   3 балла – выраженная (увеличение или уменьшение свыше 50%).
   Далее проводилось сравнение КТ-данных, полученных у больных с аффективными расстройствами, с показателями "КТ-норма", приведенными в литературе (Р.В.Верещагин, Н.Н.Брагина, С.Б.Вавилов и соавт., 1986). Во избежание возможных ошибок, связанных с разными марками применявшейся аппаратуры, предварительно такому сравнению (носившему характер калибровочного) были подвергнуты КТ-показатели, полученные в группе больных неврозами. В итоге такого сопоставления было обнаружено значимое совпадение, что будет видно из данных, приведенных ниже, между величинами КТ-данных, полученными у
этих больных и отобранными из литературы в качестве нормы. Для определения степени отклонений КТ-данных нами была применена 4-балльная оценочная шкала (см. табл. 1). Помимо измерений КТ-показателей особо регистрировали локальные очаги атрофии, кисты и некоторые другие проявления анормальности в строении мозга.
   Необходимо обозначить положения, которыми мы руководствовались при обнаружении нейроморфологических КТ-отклонений. Первое из них предусматривало исключение декларирования, что выявленные нейроморфологические изменения несут печать жесткой нозоспецифичности. Допустимым было говорить только о преобладающем характере изменений определенных церебральных структур либо их совокупностей при аффективных расстройствах. Второе положение касалось оценки роли обнаруженных КТ-отклонений в изменении функциональной активности мозга. Наша позиция в этом вопросе была сформирована на основе предложенного первоначально А.С.Шмарьяном (1949), позднее Н.Г.Вяземским (1969) рассмотрения психических нарушений как результирующей, включающей и локальные, и общемозговые, и общепатологические процессы, что отвечает и современному пониманию системного подхода в психиатрии (Г.Н.Крыжановский, 1981; А.Bilikiewieс, 1987). Рассмотрение данных под таким углом зрения позволило избежать узко локализационистского взгляда с переоценкой роли местного патологического очага в генезе и клинике психозов. Это важно потому, что, по данным D.V.Jeste и соавт. (1991), при наличии атрофий возможны как проявления "выпадения функций", так и, наоборот, усиленная патологическая деятельность пораженных участков мозга.   

Результаты и обсуждение
   
Было установлено что КТ-аномалии существовали у 99 (57,6%) больных большими аффективными расстройствами. В подгруппе больных с осложненным течением (ремиттирующим или континуальным) преобладали изменения КТ-данных 2 и 3-й степеней, при интермиттирующим течении они были редки и характеризовались исключительно 1-й степенью. Из полученных показателей следовало, что размерность диэнцефального отдела (Ш3Ж), достоверно
(р<0,05) отличалась в обеих подгруппах от показателей КТ-нормы; причем во второй ни один из остальных 13 показателей этих различий не имел. Результаты сравнения КТ-данных при вариантами с РЦОН, т.е. осложненным течением и отсутствием этого фактора, приведены в табл. 2. Как следует из данных табл. 2, для случаев с ремиттирующим и интермиттирующим течениями были установлены достоверные различия между 6 показателями. Большая размерность в первой категории случаев была установлена у переднестволовых структур, что указывало на гидроцефальные изменения в областях левого бокового и 3-го желудочков и у 3 корковых показателей. Характер аномалий коры разнообразен: увеличение ширины и количества борозд, наличие кистозных образований или локальных очагов атрофии в лобно-височных, теменно-затылочных отделах.
   Определена тенденция к преобладанию левополушарных изменений, над правополушарными. Для КТ-данных, полученных в случаях континуального течения, достоверных различий не получено при сравнении с данными, обнаруженными у больных с интермитирующим течением. Выявлялась только тенденция к большей размерности МЩ и левой СЩ у первой категории больных. Анализируя КТ-данные, мы вновь сталкиваемся с положением, уже отмеченном при рассмотрении клинического материала. Здесь, как и при анализе клинических особенностей, было установлено, что ни один отдельно взятый КТ-признак не являлся универсальным для дифференциальной диагностики. Поэтому задачей следующей стадии работы являлся переход от количественного анализа отдельных параметров к анализу целостного состояния объекта.
   Предпочтение было отдано методу обработки, названного его авторами (Г.И.Разоренов, Г.А.Поддубский, 1985) "Медицинская статусметрия". Центральным звеном метода является построение функциональной модели, связывающей численные значения показателей с интегральной оценкой состояния организма. Он включает формирование пар выборок для каждой из альтернативных групп, притом что каждая из выборок представляет собой отобранный экспертом фрагмент базы данных. Далее используется комплекс статистических подходов, отбор с ранжированием информативных показателей и автоматизированный компьютерный эксперимент для построения экспертных моделей. Полученные модели приведены в табл. 3.
   Полученные модели позволяют после подстановки в них значений соответствующих признаков и проведения, предписываемых формулой алгебраических вычислений, определить, к какой из анализированных совокупностей относится исследованный случай, применяя решающее правило: если Z > той или иной константы, случай соответственно из группы с ремиттирующим или континуальным вариантом течения, если Z < той или другой константы – из варианта с интермиттирующим течением; при < Z < – имеет место неопределенное решение.
   Как следует из показателей, приведенных в табл. 3, заключительная формула для больных с ремиттирующим течением включала практически все параметры желудочковой системы, а из корковых – КБ, т.е. отражавший распространенность проявлений атрофии. Для случаев континуального течения в формулу вошли локальные показатели боковых, 4-го, 3-го желудочков, а из корковых – только для левой височной доли. Таким образом, статусметрические модели определили нейроморфологические "портреты" аффективных психозов при РЦОН.
   На основании полученных КТ-данных была констатирована важная закономерность. Она состоит в том, что если нейроморфологические КТ-аномалии у больных аффективными расстройствами отражали в первую очередь изменения подкорковых структур, а корковых – во вторую очередь, то течение психозов в большей или меньшей степени включало проявления дискретности. Одновременно при нарастании удельного веса корковых изменений в общей массе аномалий проявления дискретности в динамике прогрессивно снижались.

Таблица 1. Исследованные нейроморфологические КТ-данные

 

Линейные

Индексы

Подкорковые – 10 КТ-показателей

Боковые желудочки: ширина передних рогов –
ШПРл, ШПРп; ширина центральных отделов –
ШЦОл, ШЦОп; ширина 3-го желудочка – Ш3Ж;
ширина 4-го желудочка – Ш4Ж

Боковые желудочки: индекс передних рогов – ИПР,
индекс центральных отделов – ИЦО;
индекс 3-го желудочка – И3Ж;
индекс 4-го желудочка – И4Ж

Корковые – 4 КТ-показателя

Ширина межполушарной щели
на уровне лобных отделов (ШМЩ),
ширина сильвиевых щелей (ШСЩл и ШСЩп),
ширина отдельной борозды (ШОБ), количество борозд (КБ)

Таблица 2. КТ-данные в исследованных подгруппах больных с аффективными расстройствами

КТ- показатели

Тип течения

Статистическая достоверность(p<0,05)

Ремиттирующее интермиттирующее

1

ШПР лев.

8,3±1,6

6,3±2,5

#

2

ШЦО лев.

12,6±2,5

10,7±1,8

#

3

Ш3Ж

8,2±1,6

5,0±0,8

#

4

ШСЩ лев.

9,0±1,5

5,2±0,5

#

5

ШОБ

6,3±1,7

4,1±1,9

#

6

КБ

14,3±2,8

10,5±0,9

#

Континуальное интермиттирующее

1

ШСЩ лев.

6,5±0,9

5,2±0,5

-

2

ШМЩ

7,7±1,6

6,0±1,3

-

Таблица 3. Статусметрические модели изученных аффективных расстройств

Ремиттирующее и интермиттирующее течение
Z= - 8,376 + 0,4487 ИЦО + 0,3634 КБ + 0,1854 ИПР + 0,1534 И4Ж+ 0,1416 И3Ж + 0,1104 3Ж,
Доверительная вероятность модели 62%;
Z > 0,3853 – случай ремиттирующего течения;
Z< - 0,1030 – интермиттирующего течения при - 0,1030 < Z < 0,3853 – область неопределенного решения
Континуальное и интермиттирующее течение
Z= - 0,6749 + 0,5642 И4Ж + 0,4507 ШСЩл + 0,1509 И3Ж - 0,2112 Ш3Ж - 0,1209 ИЦО
Доверительная вероятность модели 70%;
Z > 0,1776 – случай континуального течения;
Z< - 0,0095 – интермиттирующего течения при - 0,0095 <Z< 0,1776 – область неопределенного решения

Показатели эффективности и побочных явлений при терапии исследованных аффективных расстройств.

 

Таблица 4. Варианты терапии аффективных расстройств

Т1 - "Стандартный"

Применение стандартных ТАД и НЛ с седативным или антипсихотическим спектром в средних и
низких с. д.; наличие терапии "прикрытия" (антипаркинсонические препараты), при необходимости
применение бензодиазепиновых препаратов

Т2 - "Щадящий"

Применение АД с более избирательным действием, тимонейролептиков, "малых" НЛ;
антиконвульсантов (главным образом КБЗ) как адъювантных или базовых средств для терапии
актуальных расстройств и при вторичной профилактике. Допускалась комбинированная терапия с
антипаркинсоническими, бензодиазепиновыми препаратами

Т3 - "Сочетанный = Т1 + Т2"

Применение основных психотропных препаратов из вариантов: Т1 и Т2. Использование терапии
"прикрытия", при необходимости бензодиазепиновые препараты, антиконвульсанты,
вегетостабилизирующие средства

Т4 - "Комбинированный I"

Вариант Т1 + дегидратационные, ноотропные, рассасывающие, вегетостабилизирующие препараты

Т5 - "Комбинированный II"

Вариант Т2 + дегидратационные, ноотропные, рассасывающие, вегетостабилизирующие препараты

Т6 - "Интенсивный"

Применение стандартных ТАД и "мощных" НЛ в высоких, средних с. д., курсов ЭСТ - без учета
фактора резидуальной церебральной органической недостаточности. В курсах терапии отсутствие
терапии "прикрытия" либо несбалансированное использование бензодиазепиновых и
антипаркинсонических препаратов

Т7 - "Противорезистентный I"

Применение методов для преодоления положительной резистентности, обусловленной отклонениями
в абсорбции, распределении и метаболизме психотропных препаратов с использованием: внутривенно
капельных инфузий, терапевтических отмен и "зигзагов". Допускались любые сочетания с другими
вариантами, кроме варианта Т6

Т8 - "Противорезистентный II"

Применение методов для преодоления положительной резистентности, связанной с патогенетически-
ми механизмами, обусловливающими инертность и стабильность психопатологических проявлений;
использование: предшественников биогенных аминов, сеансов ДС и курсов ЭСТ с наличием терапии
"прикрытия"

Примечание. ТАД - трициклические антидепрессанты, АД - антидепрессант, НЛ - нейролептики, КБЗ - карбаназепин, ЭСТ - электросудорожная терапия.

   Очевидно, что полученные данные явились определяющими при анализе тактики терапии. В работе были исследованы результаты применения 8 вариантов биологической терапии (табл. 4).
   Как следует из табл. 4, варианты от 2 до 5 учитывали в той или иной мере наличие фактора РЦОН. Безотносительно к этому фактору использовали курсы терапии из варианта Т1, особенно Т6. Специального внимания заслуживают варианты Т7 и Т8, использовавшиеся для преодоления терапевтической резистентности, связанной с недостаточной эффективностью ранее проводившихся курсов терапии. Результаты лечебных воздействий приведены на рисунке.
   На этом рисунке представлены
два ряда данных, один из которых отражает суммарные показатели эффективности, а другой – частоту побочных эффектов, которые имеют формы графиков. Как следует из верхней половины рисунка, для больных с наличием признаков РЦОН "стандартная" терапия Т6 дает наихудший результат. Наилучшие результаты получены при Т2 и Т5, т.е. при проведении специального подбора психотропных средств из новых групп. Вариант Т3, сочетавший недостаточно эффективную Т1 с высокоэффективной Т2, также часто приводил к положительным результатам. Результативность противорезистентных мероприятий из Т7, особенно в сравнении с "интенсивной" терапией, подтверждается на значимом уровне. Показатель эффективности другого вида противорезистентных воздействий (Т8) был ниже, чем первого из этой категории видов лечения, но также превышал установленный при Т6.
   Иные данные получены у больных с отсутствием признаков РЦОН. Здесь, что ясно видно из нижней половины рисунка, показатели, характеризующие эффективность терапии, удивительно близки при всех ее видах. Несколько выше, на первый взгляд, эффективность при Т3, однако статистических различий между различными показателями эффективности при этом варианте не выявлено. Следовательно, принципы и методы лечения случаев неосложненных РЦОН должны соотносится с принятыми представлениям об адекватной активной терапии больных.
   Второй ряд данных рисунка характеризует суммарные показатели побочных эффектов для каждого из видов терапии. Как видно из этих показателей, применение "интенсивной" терапии без учета РЦОН (Т6) у больных из первой подгруппы обнаружило повышенную чувствительность в 63,2% курсах, причем сравнение со всеми другими видами лечения имело высоко достоверные различия. Менее патогенный характер здесь носила терапия Т1, при которой те же психотропные препараты назначали более плавно, начиная с малых доз, с постепенным наращиванием и достаточным временем экспозиции каждой из доз при достижении уровня невысоких или средних суточных доз. Однако и при ее использовании интолерантность отмечена в 40,2% курсах. Представляет интерес, что добавление к терапии Т1 у больных с органической недостаточностью мозга средств общебиологического, нейрометаболического, рассасывающего и дегидратирующего действия не отразилось существенно на чувствительности к психотропным средствам (вариант Т4). Наряду с тем добавление тех же средств при варианте Т5 к специально подобранной щадящей терапии (Т2) снизило повышенную чувствительность с 24,6 до 15,9%. Обращает внимание сравнительная мягкость действия антидепрессантов и нейролептиков при внутривенных капельных инфузиях (Т7).
   В варианте с отсутствием признаков РЦОН, как следует из рисунка, побочные эффекты при выделенных видах лечения определялись существенно реже, а их большая представленность в Т8 имела достоверность разницу лишь при сравнении этого вида лечения и Т2.
   Наряду с рассмотренными различиями кривые, отражавшие эффективность и частоту побочных эффектов терапии для двух вариантов, имели разный характер взаиморасположения. Если при первом их расположение было почти зеркальным, то при втором конфигурация кривой, отражавшей частоту побочных эффектов, почти полностью повторила конфигурацию кривой, характеризовавшей эффективность терапии. Из этих различий следует вывод, что если у больных с наличием РЦОН достижение существенного терапевтического результата могло происходить только в условиях минимальной представленности побочных эффектов, то у больных без таковой присутствие обратимых неблагоприятных эффектов не являлось непреодолимым препятствием для лечебного прогресса.
   Следовательно, существенным фактором, формирующим различные виды терапевтической резистентности, у больных аффективными расстройствами является фактор измененной толерантности ЦНС к лечебным воздействиям.
   Возвращаясь к рисунку, отметим, что расстояние по вертикали между точками, обозначающими эффективность терапии и частоту побочных явлений, по существу соответствует терапевтической широте применяемого метода лечения. Она оказалась максимальной (т.е. наиболее оптимальной) в первой погруппе при вариантах Т2 и Т5, несколько меньшей – при Т7 и Т8.
   Комплексная оценка аффективных расстройств у больных с РЦОН позволило определить принципы их биологической терапии:
   1. Принцип щадящего лечения. Он предусматривает выбор мягко действующих средств (антидепрессантов селективного действия, "мягких" и атипичных нейролептиков последнего поколения. При необходимости в "сильных" психотропных средств обязательным является их медленное наращивание для адаптации к ним. К нему же относятся противорезистентные мероприятия: внутривенное введение лекарств, применение депонированных форм.
   2. Принцип корригирующей терапии. Применение вегетостабилизирующих, противосудорожных, антипаркинсонических препаратов. Основная цель – предотвращение или смягчение побочных эффектов и достижение благодаря этому оптимальных дозировок психотропных средств.
   3. Принцип патогенетической терапии РЦОН. Заключается в применении наряду с психофармакотерапией средств, направленных на важнейшие звенья патогенеза органического поражения головного мозга и его последствий. Речь идет о препаратах, обладающих антигипоксическим, десенсибилизирующим, вазотропным действием. На собственно эндогенную симптоматику эти лекарства влияния не оказывают.
   4. Понятно также, что компенсаторные возможности больных, обусловленные состоянием мозгового субстрата, должны быть учтены и при определении вида психо/социотерапевтической помощи.
   Таким образом, полученные результаты указывают на перспективность предпринятого разграничения больших аффективных расстройств. Однако следует подчеркнуть, что это разделение должно строиться на основе учета всей совокупности клинико-психопатологических, внеклинических и терапевтических данных. Данных только одной составляющей из этого блока мало.



В начало
/media/psycho/03_02/56.shtml :: Sunday, 11-May-2003 16:08:44 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster