Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 2/2003 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Пиразидол в клинической практике


1-А.Б. Смулевич, 2-Р.Г. Глушков, 3-Н.И. Андреева

1- НЦПЗ РАМН, 2–3 ЦХЛС – ВНИХФИ, Москва

Депрессии – психопатологические расстройства, относящиеся к сфере деятельности не только психиатров, но и широкого круга врачей других специальностей (невропатологов, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, эндокринологов, дерматологов, онкологов и др.), а также клинических психологов и организаторов здравоохранения.
   Возникновение депрессий осложняет течение как эндогенных психических заболеваний, так и психогений, соматических заболеваний и заболеваний позднего возраста. Манифестация депрессий может быть связана с интоксикациями и лекарственными (ятрогенными) воздействиями.
   Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют не только о широкой представленности депрессий в круге психической и соматической патологии, но и о происходящем на протяжении последних десятилетий росте распространенности депрессий. Повышению частоты аффективных расстройств способствует целый ряд клинически и социально значимых факторов: стрессогенные события, повышение средней продолжительности жизни, миграция, урбанизация и др. Возрастающая потребность этого контингента больных в медицинской помощи вообще и в антидепрессивных средствах в частности является одной из актуальных проблем не только для клиницистов, но и для фармакологов и представителей фармацевтической промышленности.
   Синтез психотропных средств, обладающих тимоаналептической активностью, осуществляется в крупнейших фармацевтических центрах Запада. Значительную лепту в создание антидепрессантов внесли и отечественные фармакологи.
   С конца 50-х годов, т.е. уже на заре эры психофармакологии, была начата работа по синтезу оригинальных отечественных психотропных препаратов. При этом в Центре по химии лекарственных средств (ЦХЛС – ВНИХФИ) был создан целый ряд антидепрессантов: азафен, инказан, индопан, пиразидол и др., обладающих достаточно высокой тимоаналептической активностью, но лишенных в то же время целого ряда побочных эффектов (и прежде всего антихолинергических и кардиотоксических), свойственных эталонным антидепрессантам (имипрамин, амитриптилин и др.).
   Наибольшую популярность среди клиницистов завоевал пиразидол. Благодаря выраженному антидепрессивному эффекту, реализующемуся при минимуме нежелательных явлений, препарат на протяжении более четверти века не только сохраняется в арсенале психиатров и врачей общей практики, вовлеченных в сферу терапии депрессий, но занимает благодаря широкому спектру психотропной активности прочное положение в ряду тимоаналептиков второй и последующих генераций.
   Пиразидол – 2, 3, 3а, 4, 5, 6 – гексагидро-8-метил-1Н-пиразино-[3, 2, 1-j, k]-карбазола гидрохлорид. Оригинальный отечественный препарат, разработанный во ВНИХФИ М.Д. Машковским и Н.И. Андреевой [1].
   В нейрохимическом механизме действия препарата основную роль играет его влияние на содержание и обмен в ЦНС нейромедиаторных моноаминов. В первую очередь это связано с его ингибирующим влиянием на активность моноаминооксидазы(МАО). Особенность пиразидола – избирательное ингибирование МАО типа А, носящее кратковременный и полностью обратимый характер. Полное восстановление активности фермента происходит в печени через 6, а в мозге через 24 ч. После перорального приема препарат быстро абсорбируется и распределяется по разным органам и тканям. Через 30 мин после приема одинаковые концентрации обнаруживаются в легких, печени, почках, костном и головном мозге. Эти фармакокинетические свойства снижают риск присущих ингибиторам МАО побочных эффектов (в частности, тираминового).

Рис. 1. Суммарная эффективность терапии пиразидолом (доля респондеров по шкале CGI).

Рис. 2. Редукция депрессивных расстройств в процессе терапии пиразидолом (динамика суммарного балла шкалы HDRS-21).


   В экспериментальных исследованиях показаны протективные свойства пиразидола в условиях гипоксии, в том числе и циркуляторной [2]; среди дополнительных благоприятных эффектов отмечены антиоксидантные свойства [3]. Установлено, что абсолютная биодоступность препарата варьирует в пределах 20–30% [4]. Токсикологические исследования подтвердили отсутствие потенциально опасных токсических эффектов даже при длительном введении сверхтерапевтических доз пиразидола, а также клинически значимых мутагенных, кластогенных (индукция хромосомных аберраций) и канцерогенных свойств [4].
   Пиразидол показан при депрессивных расстройствах легкой и средней степени тяжести, имеющих различное происхождение: при типичных (с картиной циркулярной меланхолии), возникающих в рамках заболеваний эндогенного круга, при гипотимических состояниях, свойственных пограничной психической патологии (психогении, аффективные расстройства с явлениями соматизированной тревогиЭффективность пиразидола при вегетативных и соматизированных депрессиях рассматривается в плане вегетостабилизирующего действия препарата [9]. и др.), а также при алкоголизме (абстинентные депрессии). Препарат находит применение не только у лиц среднего возраста, но также в детской [5] и геронтологической практике [6,7]. Отмечена редукция аффективных расстройств (гипотимия с раздражительностью, дисфорией, склонностью к аффективным разрядам) у больных с резидуальной органической патологией и ликвородинамическими нарушениями [8].
   Исследования, проведенные в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (Э.Б.Дубницкая, Б.А. Волель, М.Ю.Дробижев, С.В.Иванов, И.Ю.Дороженок, 2003) и обобщающие результаты терапии пиразидолом в выборке, включающей 75 больных (26 мужчин и 49 женщин; средний возраст 39± 4,1 года), сформированной из числа пациентов психиатрической, кардиологической, кардиохирургической и дерматологической клиник с депрессиями различной степени тяжести (не менее 16 баллов по шкале Гамильтона – HDRS-21), свидетельствуют о высокой тимоаналептической активности препарата. Положительный терапевтический эффект (выраженное и существенное улучшение по шкале CGI) констатирован у большинства больных: суммарная эффективность составила 73,9% (рис. 1). Высокая доля респондеровК числу нонреспондентов (19 больных – 26,1%) в соответствии с градацией шкалы CGI отнесены больные с незначительным улучшением (12–16% наблюдений) или без признаков изменения состояния (5–6,8% соответственно). Следует отметить, что признаков, соответствующих параметры CGI “ухудшение” не отмечено.

сопоставима с приводимыми в литературе расчетами отечественных авторов [10, 11], а также данными плацебо-контролируемых исследований [12] и контролируемых сравнительных исследований, позволяющих сопоставить эффективность пиразидола с другими обратимыми ингибиторами МАО–А [13]. Снижение суммы баллов по шкале Гамильтона более чем на 50% в сравнении с исходными значениями зарегистрировано у 54 (73,9%) из 73 полностью завершивших исследование пациентов. Как это показано на рис. 2, положительная динамика с редукцией депрессивных расстройств (тенденция к снижению суммы баллов по использованной рейтинговой шкале) отчетливо проявляется к исходу 2-й недели лечения и достигает степени статистически значимых различий (Т=0; Z=0,89; р<0,01) к моменту окончания терапии (у большинства больных сумма баллов по HDRS-21 достигает значений, ниже граничных).
   Препарат обладает оптимальным действием при витальной, тревожной, ипохондрической (с преобладанием сенсоипохондрии) вариантах депрессий.
   С учетом хорошей переносимости (отсутствие значимых изменений соматовегетативных функций), совместимости с широким кругом соматотропных средств, а также отсутствием антихолинергических побочных эффектов, препарат может использоваться при купировании аффективных расстройств, сопутствующих патологии внутренних органов, а в ряде случаев действие пиразидола синергично базисной терапии и способствует обратному развитию проявлений основного заболевания.
   В частности, присоединение пиразидола к дерматологической терапии при сочетании депрессии с поражением открытых участков кожи (псориаз, экзема, розацеа, угревая болезнь) наряду с редукцией аффективных расстройств сопровождалось регрессом острых воспалительных явлений: гиперемии, отечности, экссудации, мокнутия (И.Ю.Дороженок, Т.А.Белоусова, 2003). При этом неблагоприятных интеракций с антигистаминными средствами, витаминами, кортикостероидами, применяемыми в клинике кожных болезней, не наблюдается.
   Пиразидол находит применение при лечении депрессий (в их числе нозогенные, представляющие собой реакции на субъективно значимую реальную угрозу трудоспособности и жизни, с которой сопряжен диагноз тяжелого соматического заболевания), коморбидных ишемических болезней сердца (постинфарктный кардиосклероз, стенокардия III–IV класса и др.) и гипертонической болезни (М.Ю.Дробижев, 2003). В кардиохирургической клинике пиразидол оказался эффективным средством терапии депрессий, формирующихся как в предоперационном (невротических – в рамках психогенных реакций в ситуации ожидания), так и в послеоперационном периоде аортокоронарного шунтирования соматогенных, соматогенно провоцированных эндогенных депрессий, дистимий по типу соматизированных и ипохондрических депрессий (С.В.Иванов, 2003).
   В соответствии с результатами исследования, пиразидол относится к тимоаналептикам, не обладающим кардиотоксичностью, не обнаруживающим значимого влияния на артериальное давление (в том числе в виде признаков ортостатической гипотензии), а также на частоту сердечных сокращений, что согласуется с приводимыми в литературе свидетельствами благоприятного влияния пиразидола на течение стенокардии (сокращение частоты ангинозных приступов) [14], терапевтически желательного эффекта, связанного с предотвращением седативного действия клонидина [15] и указаниями на отсутствие признаков тахикардии, изменений сократимости миокарда и параметров ЭКГ [16–18], явлений ортостатической гипотензии [19, 20].
   При сочетании пиразидола с кардиотропными средствами не отмечается также ослабления эффектов бета-адреноблокаторов (пропранолол, атенолол, ацебутолол), антиангинальных средств (изосорбида динитрат и мононитрат, нитроглицерин – сустак-форте), усиления гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем, амлодипин). Не наблюдается и других признаков неблагоприятного лекарственного взаимодействия пиразидола и кардиотропных препаратов – повышения риска побочных явлений при приеме сердечных гликозидов (дигоксин), мочегонных средств (фуросемид) [21] Скорее всего, факт отсутствия такого рода информации связан с тем обстоятельством, что пиразидол не оказывает значимого влияния на активность изоферментов печени, участвующих в метаболизме большинства медикаментов..
   Пиразидол назначают внутрь. Начальные дозы 50–75 мг; средние суточные – 150–300 мг. Следует иметь в виду, что в дозах, превышающих 50 мг, препарат может вызывать инсомнию, поэтому предпочтительно распределять суточное количество медикамента на утренние и дневные часы, а при необходимости последний прием должен приходиться на время, не позднее 17–18 ч.
   Спектр побочных эффектов пиразидола весьма ограничен (антихолинергические эффекты – сухость во рту, запоры, потливость; в очень редких случаях – при высоких суточных дозах – тремор, гипотензия) В экспериментальных условиях – при остром отравлении у крыс – наблюдаются такие же эффекты, как при передозировке имипрамина: тонические судороги, смерть. В случае тяжелой интоксикации лечение симптоматическое. Предположительно эффективным может оказаться введение диазепами.
   Препарат обнаруживает сопоставимые с плацебо показатели переносимости и безопасности [12], не вызывает клинически значимых осложнений [9] и явлений поведенческой токсичности [22].
   Пиразидол не назначают детям до 12 лет. Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной системы. Не рекомендуется использование пиразидола при эпилепсии. Употребление в процессе терапии спиртных напитков нежелательно.
   Несмотря на отсутствие клинических данных о тератогенной активности, препарат не рекомендуется применять в период беременности и грудного вскармливания.
   В рамках комбинированной терапии пиразидол может сочетаться с антипсихотиками, транквилизаторами (при сочетании пиразидола с бензодиазепиновыми анксиолитиками, в частности с диазепамом-реланиумом, отмечена редукция седативного эффекта последних при сохранении уровня противотревожного и противосудорожного действия) [23] и антиконвульсантами (пиразидол повышает противосудорожный эффект карбамазепина) [24]. Вместе с тем препарат несовместим с антидепрессантами, а также другими медикаментозными средствами (фуразолидон, прокарбозин, селегилин и др.) – ингибиторами МАО. Интервал после прекращения терапии ингибиторами МАО и назначением пиразидола должен составлять не менее 2 нед. Из числа трициклических антидепрессантов оптимальной комбинацией является сочетание пиразидола с амитриптилином (при этом начальные дозы обоих препаратов должны быть ниже, чем при монотерапии). В период лечения пиразидолом (учитывая антимоноаминоксидазную активность препарата) не рекомендуется введение адреналина и других симпатомиметических аминов (допамин, метаравинол, эпинефрин, норэпинефрин, изопротеринол) из-за риска гипертензии [25]. Совместное назначение пиразидола с гипотензивными средствами (метилдопа, гуанетидин, резерпин) может привести к усилению эффекта последних, поэтому такое сочетание также не рекомендуется.
Литература
1. Машковский М.Д., Андреева Н.И. Журн. неврол. и психиатр., 1975; 3: 430–5.
2. Андреева Н.И., Головина С.М., Паршин В.А., Машковский М.Д. Там же. 1991; 112 (8): 156–8.
3. Горошинская И.А., Немашкалова Л.А., Ходакова А.А., Сорокина И.В. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова 1993; 79 (10): 67–73.
4. Bruhwyler J, Liegeois J F, Geczy J. Pharmacol Res 1997; 36(1): 23–33.
5. Антропов Ю.Ф., Пилия С.В. Там же. 1997; 1: 19–23.
6. Авруцкий Г.Я., Вовин Р.Я., Личко А.Е., Смулевич А.Б. Биологическая терапия психических заболеваний М., 1975; 311 с.
7. Андрусенко М.П., Шишенин В.С, Яковлева О.Б. Журн. неврол. и психиатр. 1999; 2: 25–30.
8. Голодец Р.Г., Сухотина Н.К. Там же. 1987; 3: 413–7.
9. Мосолов С.Н., Шаров А.И., Коган А.Д., Ривкин П.В. Журн. неврол. и психиатр. 1990; 4: 108–14.
10. Руденко Г.М., Музыченко А.П. Сравнительное изучение антидепрессивной активности пиразидола. Новые психотропные средства. Материалы симпозиума. Львов, 1978: 42–9.
11. Саарма Ю.М., Саарма М.М. Там же. 32–6.
12. De Wilde J E, Geerts S, Van Dorfe J. Acta Psychiatr Scand.; 1996; 94: 404–10.
13. Tanghe A, Geerts S,Van Dorpe J. Acta Psychiatr Scand. 1997; 96: 134–41.
14. Зайцев В.П., Кольцова Т.И. Тер. архив. 1980; 55(2): 84–7.
15. Куксгауз Н.Е., Головина Н.Е., Андреева Н.И. Фармакол. и токсикол. 1991; 54 (1): 11–4.
16. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней М., 1988.
17. Bazire S. Psychotropic drug directory Bath$ 2002; 340 p.
18. Fiedler V B, Buchheim S, Nitz R E, Scholtholt J. Arzneim. Frsch. 1983; 33: 244–50.
19. Дроздов Д.В., Аллилуев И.Г., Полтавская М.Г. Применение психотропных препаратов и лекарственные взаимодействия у кардиологических больных. Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. Под ред. А.Б.Смулевича, А.Л.Сыркина. М., 1994: 101–13.
20. Nemeroff C.B. Clin Psychiatr 1994; 55(3): 15.
21. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М., 2000; 200 с.
22. Ehlers T, Ritter M. Neuropsychobiol. 1984; 12 (1): 48–54.
23. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Паршин В.А. Фармакол. и токсикол. 1988; 51 (4): 16–9.
24. Андреева Н.И., Головина С.М., Машковский М.Д. Бюлл. эксп. биол. мед.; 1986; 101 (5): 566–8.
25. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. 2000; т. 1.



В начало
/media/psycho/03_02/64.shtml :: Sunday, 11-May-2003 16:08:48 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster