Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 2/2003 ОКНО В МИР

Кветиапин (сероквель): эффективность и переносимость у больных шизофренией после перевода с других антипсихотиков


E. Windhager1,Т Platz2, A.M. Jones3, J.L. Whiteford2, С. Altman4

1 Psychiatrische Klinik Wels, Wels, Austria; 2 Zentrum fur Seelische Gesundheit, Klagenfurt, Austria; 3 AstraZeneca. Alderley Park, Macclesfield, UK; 3 Astra Zeneca, Wilmington, DE, USA

По материалам постерных сообщений на 23-м Конгрессе Международной коллегии по нейропсихофармакологии (Collegium Internationale Neuro-Psychopharmacologicum), Монреаль, Канада, 23-27 июня 2002 г.

Введение
   
Пациенты с шизофренией обнаруживают широкий спектр реакций на антипсихотические препараты, варьирующих от почти полной ремиссии до минимальных признаков улучшения (терапевтическая резистентность); у некоторых больных наряду c отчетливым эффектом отмечается стойкое персистирование клинически значимых симптомов (частичные респондеры).
   Большинство пациентов, которых наблюдают практикующие психиатры, относятся к частичным респондерам [1]. Терапия таких больных вызывает значительные затруднения: оптимальной схеме лечения обычно предшествует прием различных антипсихотиков, иногда в форме комбинированной терапии двумя препаратами и более.
    Еще одна серьезная проблема терапии
– побочные эффекты, которые могут приводить к преждевременной отмене антипсихотика и значительно влиять на соблюдение пациентом рекомендованного режима лечения, особенно если возникают экстрапирамидные симптомы (ЭПС) [2].
   Тяжелые побочные эффекты наблюдаются у многих пациентов, получающих типичные антипсихотики. Перевод таких больных на терапию атипичными антипсихотиками дает возможность снизить частоту и тяжесть побочных симптомов [3].
   Более того, установлены значительные различия в профилях переносимости атипичных антипсихотиков [4], поэтому для некоторых пациентов может быть полезна замена одного атипичного антипсихотика на другой.
   Следовательно, недостаточный эффект или непереносимость терапии может привести к необходимости замены антипсихотика
. На рис. 1 представлена основная схема замены одного антипсихотика на другой [5].
   Атипичный антипсихотик кветиапин (сероквель) эффективно воздействует на все проявления шизофрении и обладает благоприятным профилем переносимости, включая плацебо-уровень ЭПС и изменений концентрации пролактина в любых стандартных терапевтических дозах (150–750 мг/сут, 800 мг/сут в США) [6–7].
   По данным исследований, пациенты с частичным терапевтическим эффектом или плохой переносимостью типичных нейролептиков обнаруживают значительное улучшение и редукцию ЭПС после замены этих препаратов на кветиапин [1].

Рис. 1. Схема исследования методики замены антипсихотика.

Таблица 1. Параметры оценки

Изменения исходных показателейчерез 12 нед

PANSS
Баллы подшкал PANSS
Пропорция пациентов с баллом CGI-
Тяжесть заболевания менее 3 через 12 нед
Балл общего улучшения по CGI через 12 нед
Балл CDSS
Балл QoL
Пропорция больных, принимающих
антихолинергические препараты
Суммарный балл SAS
Суммарный балл BAS
BMI
Пропорция пациентов
с редукцией исходных
побочных эффектов по показателю
эффективности терапии
Другие показатели переносимости и
безопасности
- побочные эффекты
- витальные функции
Пропорция пациентов с клиническим улучшением
(снижение значения показателя эффективности
терапии более чем на 1)

Примечание. PANSS – шкала позитивных и негативных синдромов [Positive and Negative Syndrome Scale]; CGI - шкала общего клинического впечатления [Clinical Global Impression]; CDSS - шкала депрессии при шизофрении Калгари [Calgary Depression Scale for Schizophrenia];
QoL - качество жизни [Quality of life]; SAS - шкала Симпсон-Ангус [Simpson-Angus Scale]; BAS - шкала акатизии Барнса [Barnes-Akathisia Scale]; BMI - весоростовой индекс [Body mass index].

Таблица 2. Критерии включения пациентов с неудовлетворительным эффектом или плохой переносимостью предыдущей терапии антипсихотиками

Критерии

Симптомы

Группа больных шизофренией (симптомов)

Подтипы шизофрении по DSM-IV:
- кататонический
- дезорганизованный
- параноидный
- неуточненный

Неудовлетворительный эффект

Стойкая агрессивность/враждебность
Когнитивные нарушения
Негативная, позитивная или общая
психопатологическая симптоматика

Плохая переносимость

ЭПС
Увеличение массы тела
Половые дисфункции
Антихолинергические побочные эффекты
Другие

Таблица 3. Схема перевода с предыдущего антипсихотика на кветиапин

День

Доза кветиапина, мг/сут (в сумме)

Предыдущий антипсихотик, мг/сут

1

2 x 25 (50)

Без изменений

2

4 x 25(100)

“ “

3

2 x 100(200)

“ “

4

1 x 100, 1 x 200 (300)

50% от предыдущей

5

2 x 200 (400)

“ “

6 – 7

2 x 200 (400)

“ “

8

2 x 200 (400)

Отмена

9 и далее

Гибкий режим, от 300 до 750

“ “

Таблица 4. Демографические характеристики пациентов

Число включенных пациентов

509

Мужчины:женщины, n (%)

290:219 (57/43)

Средний возраст (разброс), лет

35(17-68)

Причина замены, n (%):

 

неудовлетворительный эффект

354 (69,5)

плохая переносимость

151 (29,7)

неизвестна

4 (0,8)

Предыдущая терапия антипсихотиками, n (%):

монотерапия оланзапином

66 (13,0)

монотерапия рисперидоном

55 (10,8)

монотерапия любым типичным антипсихотиком

186 (36,5)

любая комбинированная терапия

142 (27,9)

низкие дозы галоперидола

43 (8,5)

другая

17 (3,3)

Эффект предыдущией терапии антипсихотиками, n (%):

полный

42 (8,3)

частичный

399 (78,7)

терапевтическая резистентность

59 (11,6)

не регистрировался

9 (1,8)

Рис. 2. Изменения исходных суммарных баллов LSM SAS на 12-й неделе терапии: а – по причине замены и б – по предыдущей терапии антипсихотиками.

Рис. 3. Изменения исходных суммарных баллов LSM BAS на 12-й неделе терапии: а – по причине замены и б – по предыдущей терапии антипсихотиками.

Таблица 5. Результаты оценки главных показателей

Главные показатели

Изменение исходного значения через 12 нед(ITT, LVCF)

Значения p(ковариационный анализ*)

Суммарный балл PANSS, минимальные средние квадратичные [LSM] изменения (SE)

-21,9(1.1)

<0,001

Балл CGI-Тяжесть заболевания, LSM изменения (SE)

-1,1 (0,1)

<0,001

Балл CGI-Общее улучшение, LSM изменения (SE)**

2,6 (0,1)

NA

SAS, LSM изменения (SE)

-2,8 (0,1)

<0,001

BAS, LSM изменения (SE)

-0,5 (0,02)

<0,001

Индекс клинического улучшения, число респондеров на 12-й неделе, n (%)

336 (69,3)

NR

95% доверительный интервал

65%-73%

 

Примечание. * – на основании LSM изменений исходных значений;
** – через 12 нед;

ITT – общая выборка [intent-to-treat]; LOCF – перенос последнего измерения вперед [last value carried forward]; PANSS – шкала позитивных и негативных синдромов [Positive and Negative Syndrome Scale]; LSM – минимальные средние квадратичные [least squares mean]; CGI – шкала общего клинического впечатления [Clinical Global Impression]; SAS – шкала Симпсон-Ангус [Simpson-Angus Scale]; BAS – шкала акатизии Барнса [Barnes-Akathisia Scale]; NA – нет данных; NR – различия недостоверны.

Таблица 6. Побочные эффекты, возникавшие в любое время за период исследования

Побочный эффект

Число (%) пациентов (n = 506)

Все побочные эффекты

Сонливость

84(16,6)

Астения

27 (5,3)

Головокружение

24 (4,7)

Инсомния

24(4,7)

Запоры

23 (4,5)

Связанные с ЭПС побочные эффекты

Экстрапирамидный синдром

9(1,8)

Акатизия

8(1,6)

Тремор

6(1,2)

Мышечный гипертонус

2 (0,4)

Дистония

1 (0,2)

   В исследовании SPECTRUM (Исследование по оценке клинических преимуществ перевода больных с предыдущей антипсихотической терапии на сероквель [The Seroquel Patient Evaluation on Changing Treatment Relative to Usual Medication]) участвовали пациенты, переведенные на терапию кветиапином вследствие недостаточной эффективности или плохой переносимости предыдущего антипсихотика.

Методы
   Дизайн исследования

   Международное многоцентровое открытое несравнительное 12-недельное исследование, включающее 7-дневный период перекрестной титрации доз и 11-недельный период терапии кветиапином.
   Цель исследования и критерии оценки
   Целью исследования была оценка эффективности, безопасности и переносимости (в первую очередь ЭПС), а также влияния исходных демографических показателей на результаты терапии кветиапином после перевода с других антипсихотиков. В качестве параметров эффективности использовали шкалу позитивных и негативных синдромов (PANSS), шкалу общего клинического впечатления (CGI) и индекс клинического улучшения (% респондеров).
   Индекс клинического улучшения рассчитывали на основании показателя эффективности терапии шкалы CGI с учетом эффективности (терапевтический эффект) и побочных эффектов на двухмерной сетке координат.
   Показатель эффективности терапии ранжировался от “отсутствует” до “выраженный” следующим образом:
   • отсутствует – нет признаков клинического эффекта;
   • минимальный – без серьезных изменений в статусе пациента;
   • умеренный – частичная редукция всех симптомов;
   • выраженный – полная или почти полная редукция всех симптомов.
   Терапевтический эффект сопоставляли с побочными эффектами терапии, которые ранжировались от “отсутствуют” до “тяжелые” следующим образом:
   • отсутствуют – нет признаков побочных эффектов;
   • легкие – не оказывают значительного влияния на активность пациента;
   • умеренные – умеренно влияют на активность пациента;
   • тяжелые – значительно влияют на активность пациента.
   Главные параметры оценки представлены в табл. 1
.

Пациенты
   
В исследование включали больных шизофренией (критерии DSM-IV) в возрасте от 18 до 65 лет с неудовлетворительным эффектом или плохой переносимостью предыдущей терапии антипсихотиками. Критерии включения представлены в табл 2.
   Пациентов, резистентных к клозапину, в исследование не включали.
   Предыдущую лекарственную терапию регистрировали, но она не оказывала влияния на методику замены антипсихотика.
   Методика перевода
   В течение первых 7 дней пациентам постепенно отменяли предыдущий антипсихотик, одновременно назначая кветиапин и повышая его дозу (табл 3).
   С 9-го дня пациенты начинали фазу монотерапии, в которой допускали гибкий режим дозирования кветиапина в диапазоне суточных доз от 300 до 750 мг. В течение этого периода кветиапин назначали дважды в день.
   Допускали коррекцию дозы в любое время, не только в ходе запланированных визитов.
   Пациентов считали нарушившими режим терапии и исключали из исследования, если они не принимали препарат исследования в течение 96 ч подряд и более.
   Исследование проводили в соответствии с
принципами Хельсинской декларации; от всех пациентов было получено информированное согласие.
   Оценка
   Хотя главными считались показатели, полученные через 12 нед терапии, в промежуточном анализе использовали показатели, полученные через 6 нед исследования. Дополнительные измерения проводили через 2 нед для оценки показателя клинической эффективности, побочных эффектов, сопутствующей терапии и потребности в антихолинергических препаратах.
   Переносимость оценивали с помощью ковариационного анализа (с переносом последнего измерения вперед) изменений исходных параметров через 12 нед по следующим шкалам:
   - шкала Симпсон–Ангус (SAS);
   - шкала акатизии Барнса (BAS).
   Побочные эффекты регистрировали у каждого пациента в течение всего периода исследования и дополнительного 7-дневного периода катамнестического наблюдения.   

Результаты
   Пациенты

   Замена другого антипсихотика на кветиапин была проведена у 509 пациентов, из них 365 (72%) полностью завершили исследование.
   Преждевременно выбыли из исследования 144 пациента: 30 (5,9%) из-за побочных эффектов; 26 (5,1%) – отказ от информированного согласия; 25 (4,9%) – неудовлетворительный эффект/ухудшение состояния; 24 (4,7%) – нарушение протокола; 22 (4,3%) – недоступность для катамнестической оценки;
17 (3,3%) – по другим причинам.
   За 12 нед терапии средняя модальная доза кветиапина составила 505 мг/сут; средняя длительность терапии 9,6 нед.
   Демографические характеристики пациентов представлены в табл 4
.
   Эффективность и переносимость
   Кветиапин – эффективный антипсихотик с хорошей переносимостью, обеспечивающий значительное улучшение показателей эффективности – PANSS, CGI и переносимости – SAS, BAS (табл. 5
).
   Шкала SAS
   Через 12 нед терапии улучшились на -2.84 (0.09) исходные минимальные квадратичные средние значения (LSM) [SE] суммарного балла SAS (рис. 2, a).
   У пациентов, которым замену антипсихотика проводили по причине ЭПС (-5.93, SE 0.4), улучшение показателей SAS было особенно выраженным (рис 2, a).
   LSM исходного суммарного балла SAS достоверно улучшался независимо от того, какой антипсихотик заменяли на кветиапин (рис 2, б
).
   Шкала BAS
   Отмечено улучшение исходного балла LSM BAS (-0.50, SE 0.02) за 12 нед терапии кветиапином (рис 3, a).
   Наиболее выраженную положительную динамику исходных баллов BAS наблюдали у больных с заменой антипсихотика по причине ЭПС (-0.96, SE 0.07), как и в случае шкалы SAS (см. рис. 3, a).
   Исходный балл LSM BAS улучшался независимо от антипсихотика, который пациент принимал до лечения кветиапином (рис. 3, б).
   Побочные эффекты
   По крайней мере один побочный эффект отмечен у 252 (50%) из 506 пациентов.
   Наиболее частые побочные эффекты указаны в табл. 6.
   Отмечена крайне низкая частота развития ЭПС (см. табл. 6).
   Чаще других побочных эффектов наблюдали сонливость. В большинстве случаев побочные эффекты были легкими или умеренными и только в 8 (1,6%) случаях требовали преждевременной отмены терапии (1,6%).

Заключение
   
Результаты исследования подтверждают эффективность быстрой и простой методики перевода больных с предыдущего антипсихотика на кветиапин независимо от причины перевода.
   Кветиапин обеспечивает выраженную редукцию симптоматики шизофрении у больных с неудовлетворительным эффектом или плохой переносимостью терапии другими антипсихотиками.
   Кветиапин в средней модальной дозе 505 мг/сут хорошо переносится пациентами, получавшими до назначения кветиапина другие антипсихотики с неудовлетворительным результатом.
   Редукция исходно диагностированных моторных нарушений происходила независимо от причины перевода с предыдущего антипсихотика.
   Развитие побочных экстрапирамидных расстройств отмечено крайне редко.

Литература
1. Emsley RA et al. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 121–31.
2. Buchanan A. Psychol Med 1992; 22: 787–97.
3. Weiden PJ et al. J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl 10): 63–72.
4. Stanniland С, Taylor D. Drug Saf 2000; 22: 195–214.
5. Weiden PJ et al. J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl 10): 63–72.
6. Arvanitis LA et al. Biol Psychiatry 1997; 42: 233–46.
7. K
asper S et al. Eur Neuropsychopharmacol 2001; 11 (Suppl 4): S405–13.



В начало
/media/psycho/03_02/80.shtml :: Wednesday, 20-Dec-2006 22:28:42 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster