Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 05/N 2/2003 РОССИЙСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА 'СЕРОКВЕЛЬ'

Опыт лечения сероквелем адементных бредовых и галлюцинаторных психозов у лиц пожилого и старческого возраста


В.А.Концевой, А.В.Медведев, Т.П.Сафарова

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

   Психотические состояния, определяющиеся бредовыми и галлюцинаторными расстройствами и протекающие без признаков деменции, нередко наблюдаются у лиц пожилого и старческого возраста. Основная их часть относится к шизофрении, более редко встречаются собственно бредовые психозы. Такого рода состояния могут впервые развиться как в позднем возрасте, так и представлять собой случаи заболевания, манифестировавшего в более ранние возрастные периоды.
   В общей популяции населения старше 60 лет частота шизофренических психозов составляет 1,4%, а хронического
бредового расстройства – 0,7%. В 90-х годах прошлого века обнаружен рост показателей распространенности шизофрении и хронического бредового психоза в данной популяции [1]. Среди лиц старше 60 лет, обращающихся в районный психоневрологический диспансер, больные шизофреническими психозами составляют 41,8%, среди пожилых пациентов крупных психиатрических больниц – 38–47% [5].
   Терапевтическая ситуация, складывающаяся при лечении галлюцинаторных и бредовых психозов у лиц пожилого и старческого возраста, определяется прежде всего повышенной чувствительностью больных к психотропным препаратам и нередко наличием множественной коморбидной соматической патологии с нарастающей по мере старения частотой развития самых разнообразных побочных действий и осложнений.   

   Вместе с тем при терапии шизофренических психозов, особенно у больных пожилого и старческого возраста, все более подчеркивается значимость воздействия препарата на их когнитивную сферу. Когнитивные расстройства у больных шизофренией в позднем возрасте, с одной стороны, могут коррелировать с присущими этому заболеванию негативными нарушениями [12], а с другой – усиливаться по мере старения [2, 8].
   В последние годы новые перспективы в лечении шизофренических психозов вообще и у лиц пожилого и старческого возраста в частности открылись в связи с внедрением в клиническую практику ряда так называемых атипичных нейролептиков. Среди них особое внимание геронтопсихиатров привлекает сероквель (кветиапина фурамат). Он относится к классу дибензодиазепинов и обнаруживает аффинитет к следующим рецепторам: серотониновым (5HT1A и 5HT2), допаминовым (D1 и D2), гистаминовому (H1), адренергическим (a1 и a2) при отсутствии явного аффинитета к холинергическим, мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. При этом аффинитет к рецептору D2 гораздо меньше, чем к рецептору 5HT2, поэтому его антипсихотическая активность сопряжена с минимальным риском развития экстрапирамидных эффектов. По мнению S.Madhusoodanan и соавт. [11], такой фармакодинамический профиль создает уникальные
преимущества при использовании сероквеля у больных старческого возраста, особо предрасположенных к развитию экстрапирамидных симптомов и к антихолинергическим побочным эффектам. M.Byerly и соавт. [6] предполагают, что препараты, слабо угнетающие допаминергическую систему, к которым относится сероквель, могут более благоприятно воздействовать на когнитивную сферу по сравнению с теми, которые угнетают ее значительно (традиционные нейролептики, а также рисперидон, оланзапин и ципразидон).
   Исследования, посвященные лечению сероквелем бредовых и галлюцинаторных психозов у больных пожилого и старческого возраста, не обнаруживающих признаков явной деменции, пока представлены единичными сообщениями [10, 12, 13, 16, 19]. Во всех этих исследованиях, носящих открытый характер, отмечены несомненное позитивное воздейстивие сероквеля на психотические расстройства, а также отсутствие экстрапирамидных симптомов. У некоторых больных констатирована редукция таких симптомов, которые появлялись при предшествующей терапии традиционными нейролептиками. Среди побочных эффектов сероквеля наиболее часто отличаются сомнолентность, явления ортостатизма и мышечная слабость. Однако действие сероквеля на состояние когнитивной сферы больных не изучалось. Настоящее исследование направлено на изучение эффективности и безопасности лечения сероквелем адементных бредовых и галлюцинаторно-бредовых психозов, наблюдающихся в пожилом и старческом возрасте. Наряду с этим нас интересовал вопрос о воздействии препарата на когнитивные функции больных
.   

Материал и методы исследования
   
В исследование были включены 18 женщин в возрасте от 60 до 79 лет (в среднем 68,6±7,3 года) с функциональными психозами, определявшимися бредовыми или галлюцинаторно-бредовыми расстройствами и соответствовавшими рубрикам раздела F2 ("Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства") МКБ-10 [3].
   Возраст начала болезни (манифестации психоза) варьировал от 30 до 79 лет (в среднем 56±14,3 года). Почти в 3/4 случаев (14 наблюдений) заболевание началось после 46 лет. Продолжительность болезни варьировала от 4 мес до 37 лет (в среднем 11,6±12,0 года), а длительность обострения психотических расстройств – от 4 до 9 мес (в среднем 4,8±2,7). Согласно критериям МКБ-10, в 10 случаях была диагностирована параноидная шизофрения (F20.0), в 4 случаях – хроническое бредовое расстройство (F22) и в 4 – шизоаффективное расстройство (F25). Синдромальная картина психоза у 4 больных определялась параноидными расстройствами с преобладанием острого или подострого бреда преследования, у 9 больных – галлюцинаторно-бредовыми расстройствами со значительной долей явлений истинного или псевдогаллюциноза (в основном вербального). У 3 больных имел место депрессивно-параноидный и у 2 – паранойяльный синдром.
   Перед началом терапии больные обнаруживали в той или иной степени выраженные нарушения адаптации, обусловленные бредовыми и/или галлюцинаторными расстройствами: они вступали в конфликты с родственниками, соседями по квартире, а находясь в стационаре – с другими больными и персоналом; иногда имела место тенденция к агрессии.
   Во всех случаях выявлялись те или иные соматические заболевания (в среднем 2,9±1,9 на одного больного). В 2/3 случаев преобладала патология сердечно-сосудистой системы (ИБС, кардиосклероз, признаки сосудистой энцефалопатии).
   Исключались из исследования лица с тяжелой соматической патологией и с деменциями, хотя допускалось наличие нерезко выраженных психоорганических расстройств. Больные поступили в клинику отдела геронтологической психиатрии Научного центра психического здоровья РАМН или находились в психоневрологическом доме-интернате №10 Москвы МСЗ РФ.
   Изучение лечения сероквелем бредовых психозов проводилось открытым методом. Доза препарата составляла 25 мг/сут и более. Планируемая продолжительность терапии – 6 нед.
   Одновременное использование других нейролептиков исключалось. Допускалось применение антидепрессантов и/или транквилизаторов (в том числе с преимущественно снотворным действием) и ноотропов. Все больные прошли полное клиническое и соматическое обследование.
   Оценка динамики состояния больных в ходе терапии сероквелем проводилась при помощи следующих шкал: "Шкала общего клинического впечатления" (CGI), "Краткая психиатрическая шкала" (BPRS), "Мини-тест оценки психического состояния" (MMSE), "Шкала побочных эффектов" (SAЕRS). При анализе данных, полученных с помощью шкалы BPRS, использовалась группировка ряда психопатологических симптомов по пяти факторам согласно J.Overral и S.Beller [14], которые были выделены при психотических состояниях позднего возраста для изучения их динамики в процессе терапии. При анализе по шкале SAЕRS мы сочли целесообразным подсчитывать также суммарный балл экстрапирамидных симптомов и симптомов паркинсонизма.
   Оценка состояния больных с помощью каждой из шкал осуществлялась непосредственно перед началом лечения (нулевая точка) и далее в конце 3-й и 6-й недель испытания.
   Статистическая обработка данных проводилась с помощью метода Уилкоксона. Использовалась программа STATISTICA-5.   

Результаты исследования и их обсуждение
   
До начала терапии сероквелем все больные получали лечение психотропными средствами. Пациенты принимали различные нейролептики (сонапакс, галоперидол, аминазин, азалептин, тизерцин, рисполепт и оланзепин), а некоторые – антидепрессанты (амитриптилин) и транквилизаторы (феназепам, реланиум). У 9 больных наблюдались выраженные осложнения нейролептической терапии с преобладанием паркинсонизма (n=9) и/или поздней дискинезии (n=5).
   Полный курс лечения сероквелем (6 нед) прошли 14 больных. В 3 случаях терапия была прекращена досрочно из-за выраженных побочных действий, в одном – из-за необходимости купирования другими нейролептиками обострившейся психопатологической симптоматики. В 2 случаях препарат был отменен в первые дни приема, еще в 2 случаях – на
4-й неделе лечения. При анализе результатов исследования данные о динамике состояния больных, досрочно выбывших из исследования, использовались при расчетах в тех ее точках, где они еще принимали сероквель.
   Средняя суточная доза сероквеля составляла 154
,9±107,3 мг, варьируя в пределах 25–550 мг.
   Эффективность лечения психотических расстройств, которая оценивалась путем сравнения показателей шкал до начала и по окончании терапии, оказалась весьма высокой.
   Средний показатель шкалы CGI уменьшился с 5,
1±0,6 до 4,1±0,6 (р<0,0033).
   Сумма баллов BPRS у 11 больных, прошедших полный курс терапии сероквелем, редуцировалась на 30% и более (в среднем на 51,7±19,1%). Респондерами (улучшение более чем на 50%) оказались 8, нереспондерами (улучшение менее чем на
50%) – 6 больных. Между респондерами и нереспондерами имелись отличия по таким показателям, как среднесуточная доза препарата, возраст начала болезни, ее продолжительность и суммарный показатель MMSE (табл. 1).
   Среднесуточная доза препарата и средняя продолжительность болезни у респондеров была ниже, а средний возраст ее начала – выше (разница статистически достоверна). Также выше у них был суммарный показатель шкалы MMSE (разница не достигает статистической достоверности). Вместе с тем не отмечено различий в среднем возрасте больных ко времени обследования.
   При шизофрении редукция суммарного показателя шкалы BPRS оказалась минимальной (45,1±14,9%), а при шизоаффективном расстройстве – максимальной (64,8±11,8%). При бредовом расстройстве величина данного показателя занимала промежуточное положение (53,5±27,8%).
   Редукция отдельных групп симптомов, выделяемых по шкале BPRS как отдельные факторы, отображена на рис. 1. Наибольшую степень обратного развития обнаруживали II (тревога, напряжение, возбуждение) и IV (злобность, подозрительность) факторы, несколько меньшую –V (галлюцинации и бред) и I (эмоциональная отгороженность, депрессия, заторможенность и сглаженность аффекта) факторы, минимальную – III (дезорганизация мышления, дезориентировка), величина
которого была исходно весьма невысокой. Редукция каждого из этих факторов была статистически значимой.
   При этом были выявлены некоторые различия в степени обратного развития разных факторов между шизофренией и стойким бредовым расстройством, с одной стороны, и шизоаффективным расстройством – с другой (табл. 2). При психозах, развивавшихся в рамках параноидной шизофрении, в большей степени редуцировались такие симптомы, как злобность и подозрительность (IV фактор), также тревога, напряжение и возбуждение (II фактор), несколько в меньшей степени – галлюцинации и бред (V фактор), а также эмоциональная отгороженность, депрессия и сглаженность аффекта (I фактор). В минимальной степени редуцировались симптомы дезорганизации мышления и дезориентировки (III фактор), которые к началу терапии сероквелем были выражены незначительно. При стойком бредовом расстройстве наблюдалась сходная с шизофренией редукция симптомов, входивших в различные факторы, а при шизоаффективном расстройстве более заметно редуцировались злобность и подозрительность (IV фактор), тревога, напряжение и возбуждение (II фактор), а также депрессия, эмоциональная отгороженность и заторможенность (I фактор), которые были особенно выражены перед назначением препарата.
   Динамика психотических расстройств в процессе терапии сероквелем оказалась сходной по среднему показателю суммы баллов шкал CGI и BPRS (рис. 2). К концу 3-й недели терапии наступала статистически достоверная редукция соответствующих показателей, которые далее уменьшались лишь незначительно.

Таблица 1. Средние значения показателей некоторых прошедших полный курс терапии сероквелем

Показатели

Респондеры (n=8)

Нонреспондеры (n=6)

р

Среднесуточная доза, мг

133,6±94,6

247,4±81,1

0,036

Возраст начала болезни, годы

61,8±13,1

45,7±10,1

0,027

Возраст обследования больных, годы

68,1±7,6

67,5±5,0

 

Продолжительность болезни, годы

5,2±5,6

18,5±13,3

0,024

Суммарный показатель MMSE

25,7±3,6

24,6±5,4

 

Таблица 2. Средние показатели (в баллах) отдельных факторов шкалы BPRS в начале и в конце терапии при разных вариантах бредовых психозов (по МКБ-10) и в целом

   

Фактор

Диагноз

n

I

II

III

IV

V

F20.0

7

         

до начала лечения

 

4,1±1,2

4,2±0,9

3,0±1,3

6,6±1,1

5,1±2,0

после лечения

 

3,1±0,9

1,1±1,1

2,4±1,5

2,5±0,8

2,8±1,8

 

0,043

0,017

0,1

0,017

0,018

F22.0

           

до начала лечения

4

2,2±0,9

3,2±2,6

1,0±1,4

7,0±8,1

3,2±2,8

после лечения

 

0,75±0,9

1,7±1,5

1,0±1,4

3,5±2,1

1,0±2,0

F25

3

         

до начала лечения

 

7,0±2,0

6,3±2,1

1,6±0,6

6,3±3,0

2,7±2,3

после лечения

 

2,0±2,6

1,6±2,1

0,3±0,6

1,6±1,1

0,7±1,2

Всего...

14

         

до начала лечения

 

4,2±2,11

4,5±2,0

2,1±1,5

6,6±1,5

4,1±2,4

после лечения

 

2,2±1,7

1,4±1,3

1,6±1,5

2,6±1,4

1,8±1,9

р

 

0,0033

0,002

0,027

0,0009

0,0022

Таблица 3. Динамика факторов BPRS (разница средних показателей суммы баллов) в процессе терапии

   

Фактор

Всего

Срок наблюдения

n

I

II

III

IV

V

 

До начала лечения

16

4,0

4,8±2,3

1,9±1,5

6,4±1,6

4,1±2,7

24,7±7,3

3-я неделя терапии

16

2,6±1,9*

1,4±1,2***

1,6±1,7

3,4±1,2***

2,5±2,6**

13,6±7,1

6-я неделя терапии

14

1,6±1,4**

1,4±1,3***

1,5±1,5*

2,6±1,4***

1,8±1,9***

12,7±4,6

Примечание. *р<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001.

Таблица 4. Динамика некоторых побочных эффектов по шкале SAERS (разница средних показателей суммы баллов) в процессе терапии

Побочный эффект

Сроки наблюдения

до лечения

3-я неделя

6-я неделя

Общая сумма баллов

14,5±5,2

10,0±4,1**

7,6±3,4***

Сонливость

0,5±0,6

1,1±0,6*

0,5±0,6

Ортостатизм

0,62±0,5

0,75±0,8

0,47±0,5

Сухость во рту

0,7±0,6

1,0±0,9

0,9±0,6

Мышечная слабость

0,7±0,6

1,0±0,9

0,5±0,7

Экстрапирамидные расстройства

сего...

4,0±3,1

2,2±1,3**

2,1±1,5**

Паркинсонизм

3,2±1,9

1,9±1,1*

1,8±1,2**

Поздняя дискинезия

1,0±1,1

0,4±0,5*

0,3±0,5**

Примечание. * р < 0,05; ** p < 0,001; *** р < 0,0001.

Рис. 1. Редукция (в %) отдельных групп симптомов (факторов) по шкале BPRS к концу терапии сероквелем.

Рис. 2. Динамика психотических расстройств по данным суммарного показателя шкал CGI и BPRS при терапии сероквелем (p<0,0001).


   Однако анализ динамики отдельных факторов шкалы BPRS обнаружил, что не каждый из них следовал кривой редукции суммарного показателя (табл. 3).
   К концу 3-й недели почти достигали предельных отметок редукции симптомы II фактора (тревога, напряжение, возбуждение) и изначально низкие показатели III фактора (дезорганизация, дезориентировка). Однако показатели I (эмоциональная отгороженность, депрессия, заторможенность и сглаженность аффекта), IV (злобность, подозрительность) и V (галлюцинации и бред) факторов продолжали заметно уменьшаться и далее.
   Происходившая в процессе терапии сероквелем редукция психотических расстройств сопровождалась улучшением состояния когнитивных функций больных. Заметное увеличение суммарного показателя по шкале MMSE по сравнению с исходным уровнем обнаруживалось в конце 3-й недели лечения (26,0±3,7 и 27,0±3,5 балла соответственно), а к концу 6-й недели он достигал статистически значимой отметки (27,7±3,5 балла, р<0,02) по сравнению с начальным значение.
   Побочные эффекты сероквеля. Выраженное побочное действие препарата, приведшее к его отмене, наблюдалось у 16,7% больных. В 2 случаях побочный эффект возник остро, уже после приема первой минимальной дозы (25 мг) препарата: у одной больной развилось коллаптоидное состояние, у другой – острая аллергическая реакция (выраженный ринит с кашлем). В 1 случае на 4-й неделе терапии произошло резкое нарастание признаков ишемии миокарда на ЭКГ. Нерезко выраженные побочные эффекты были выявлены у 13 из 16 больных при их обследовании в конце 3-й недели лечения. Чаще были жалобы на легкую сонливость (50%) и мышечную слабость (43,7%), а также признаки ортостатизма (37,5%). В единичных случаях были отмечены жалобы на запоры, а также легкие явления тремора и акатизии. Однако эти симптомы были преходящими и не требовали медикаментозной коррекции. В силу их слабой невыраженности и кратковременности не представляется возможным говорить об их связи с приемом сероквеля. Одна пациентка от начала до конца терапии жаловалась на умеренную боль в ухе, хотя какого-либо заболевания ушей у нее не было выявлено.
   Анализ динамики побочных действий с использованием шкалы SAERS показывает прежде всего, что общий суммарный показатель этой шкалы значительно уменьшается уже к концу 3-й недели терапии, а к ее завершению он редуцируется почти вдвое по сравнению с
начальной отметкой (табл. 4). Что же касается отдельных видов побочных эффектов, то показатели только 4 из них – сонливости, ортостатизма, сухости во рту и мышечной слабости, обнаруживают тенденцию к увеличению. Однако эта тенденция выявляется только на 3-й неделе терапии, после чего показатели данных симптомов уменьшаются. Вместе с тем была выявлена отчетливая редукция экстрапирамидных расстройств (поздняя дискинезия, паркинсонизм, включая ригидность лица, позы, конечностей, акатизию, тремор), проявляющаяся отчетливо к 3-й неделе терапии.

Заключение
   
Проведенное исследование показало достаточно высокую эффективность лечения сероквелем адементных психозов с преобладанием галлюцинаций и бреда у больных старше 60 лет. Тяжесть заболевания (по шкале CGI) в среднем уменьшилась на 1 балл. У большей части больных улучшение суммарного показателя по шкале BPRS составило как минимум 30%. Вместе с тем значительным (более половины прошедших весь курс терапии) оказалось число респондеров. Эти данные совпадают с показателями эффективности лечения больных шизофренией как лиц молодого и среднего [4], так и пожилого и старческого возраста [10, 16, 19].
   При сравнении результатов лечения больных оказалось, что респондеры получали более низкие дозы препарата, заболевание у
них манифестировало в более позднем возрасте. S. Madhusoodanan и соавт. [10], проводившие испытание сероквеля на группе больных, аналогичной нашей, указывают, что среднесуточные дозы препарата к моменту выписки респондеров были в 1,5 раза ниже. Некоторые авторы [15], опираясь на эпидемиологические исследования, считают, что при лечении поздней шизофрении требуются более низкие дозы препарата, чем при более ранних вариантах заболевания. Полученные данные показывают, что в этих случаях продолжительность заболевания в несколько раз меньше, поэтому резистентность к препарату может быть связана с хроническим течением болезни, поскольку именно такие случаи с ранней манифестацией болезни остаются под наблюдением психиатров и по достижении пожилого и старческого возраста. Выявленная у респондеров тенденция к более низким показателям когнитивной функции (по MMSE), возможно, связана с более поздними сроками манифестации заболевания в этих случаях. Проведенное нами ранее эпидемиологическое исследование [2] позволило обнаружить более частое наличие признаков мягкого психоорганического синдрома именно у лиц с поздней шизофренией по сравнению с больными с рано начавшейся шизофренией, с одной стороны, и популяцией психически здоровых лиц старше 60 лет – с другой. Однако значение этих данных для прогноза терапии поздних бредовых и галлюцинаторных психозов в старости требует дальнейшего изучения.
   В пределах 6-недельной терапии, как показывает динамика факторов шкалы BPRS, более глубокому угасанию подвергались эмоциональные параметры психоза (тревога, напряжение, возбуждение, злобность, подозрительность), нежели собственно бредовые и галлюцинаторные симптомы. Это говорит о целесообразности более пролонгированной терапии таких психозов сероквелем. В пользу нашего вывода говорит то, что редукция таких аффективных нарушений, как тревога, напряжение и сопутствующее им возбуждение, опережала обратное развитие бреда и галлюцинаций и тесно связанных с ними симптомов злобности и подозрительности.
   Помимо основных симптомов психозов подвергались редукции и явления когнитивной недостаточности, что согласуется с данными о довольно глубоком (более выраженном, чем у галоперидола [9, 17]) нормализующем влиянии сероквеля на когнитивные функции больных шизофренией (внимание, вербальная память, регуляторная функция).
   Наши данные подтвердили сообщения других авторов [10, 11] о том, что сероквелю, особенно при лечении лиц пожилого и старческого возраста, свойственны такие побочные эффекты, как сомнолентность, ортостатизм, мышечная слабость. Но лишь в единичных случаях они оказываются значительно выраженными, у большинства больных они довольно мягки и транзиторны, редуцируясь к 6-й неделе терапии.
   Вместе с тем в течение краткосрочной терапии сероквель не только не вызывал экстрапирамидных расстройств, но и редуцировал таковые (включая позднюю дискинезию), вызванные предшествующей терапией классическими нейролептиками. На это свойство сероквеля обращали внимание и другие авторы [7, 18].
   Таким образом, атипичный нейролептик сероквель может быть рекомендован как одно из средств первого выбора при лечении адементных бредовых и галлюцинаторных психозов у больных позднего возраста. При этом, особенно в случаях манифестации заболевания после 60 лет, доза препарата в течение по крайней мере 2–3 нед
может не превышать 100 мг. Одновременно необходимо помнить о возможности развития явления ортостатизма в первые дни приема препарата. Сероквель также может использоваться для смягчения различных экстрапирамидных симптомов (в том числе и поздней дискинезии), вызванных другими нейролептиками.   

Литература
1. Калынь Я.Б., Гаврилова С.И. Динамика показателей распространенности психических расстройств в населении пожилого и старческого возраста. Реформы службы психического здоровья: проблемы и перспективы. М.: 1997; 181–9.
2. Медведев А.В., Молчанова Е.К., Гаврилова С.И. Журн. невропатол. и психиатр. 1982; 9: 79–86.
3. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств. Исследовательские диагностические критерии ВОЗ. Женева, 1995.
4. Новый атипичный
антипсихотик сероквель (квеатипина фурамат)/Под ред. С.Н.Мосолова. М.: Просветитель, 2000; 48 с.
5. Трифонов Е.Г. Клинические и социальные аспекты психической патологии позднего возраста и принципы организации геронтопсихиатрической помощи. Автореф. дис. докт.мед. наук. М., 1999.
6. Byerly MJ, Weber MT, Brooks DL et al. Drugs Aging 2001; 18 (1): 45–61.
7. Farah A. Schizophr Res 2001; 47 (2–3): 309–10.
8. Friedman JI, Harvey P, Coleman T et al. Am J Psychiatry 2001; 158: 1441–8.
9. Labelle A, Lit W. J Psych
iatry Neurosci 2001; 26 (2): 137–49.
10. Madhusoodanan S, Brenner R, Alcantra A. J Geriatr Psychiatry Neurol 2000; 13 (1): 28–32.
11. Madhusoodanan S, Brenner R, Gupta S et al. Clinical Geriatrics 2001; 9 (4): 46–56.
12. McGurk SR, Moriarty P, Harvey D et al. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000; 12: 257–64.
13. McManus DQ, Arvanitis LA, Kowalcyk BB. J Clin Psychiatry 1999; 60: 292–8.
14. Overall JE, Beller SA. J Gerontology 1984; 39 (2): 187–93.
15. Palmer BW et al. Psychiatric Services 1999; 50: 1178–83.
16. Tariot PN, Salzman C, Yeung PP et al. Clin Ther 2000; 22 (9): 1068–84.
17. Velligan DI, Newcomer J, Pultz J et al. Schizophr Res 2002; 53 (3): 239–48.
18. Vesely C, Kufferle B, Brucke T et al. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15 (1): 57–60.
19. Yeung PP, Tariot PN, Schneider LS et al. Psychiatric Annals 2000; 30 (3): 197–201.



В начало
/media/psycho/03_02p/13.shtml :: Sunday, 13-Jul-2003 20:17:35 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster