начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 05/N 2/2003

РОССИЙСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА 'СЕРОКВЕЛЬ'

---

Опыт применения препарата 'Сероквель' (кветиапин) в лечении шизофрении детского возраста

---

И.А. Козлова, С.Н. Масихина, О.Л Савостьянова

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

---

  Проблема лечения шизофрении в детском возрасте во многом определяется возрастным фактором, что связано с особенностями фармакокинетики психотропных препаратов в онтогенетически формирующемся организме. Выбор препаратов в практике детских психиатров должен учитывать не только клиническую эффективность, но и спектр побочных действий лекарственного средства.
   Помимо основного воздействия традиционных антипсихотических препаратов на дофаминовые и серотониновые рецепторы, неизбирательное влияние на другие нейротрансмиттерные системы (мускариновые, альфа-адренергические и гистаминовые) играет важную роль в возникновении побочных эффектов. Клинически они проявляются в виде сухости слизистых оболочек, атонии мочевого пузыря, нарушении аккомодации, угнетении перистальтики, что приводит к необратимым нарушениям обменных функций в растущем организме. Особенно следует отметить влияние классических нейролептиков на вегетативную нервную систему (ортостатическая гипотензия, тахикардия), что крайне нежелательно при часто встречающихся в детском возрасте функциональных расстройствах в виде внутричерепной гипертензии, вегетососудистой дистонии, резидуальной неврологической микросимптоматике.
   Однако самым большим недостатком традиционных нейролептиков является развитие экстрапирамидных расстройств (паркинсонизма, акатизии, дистонии) у 90% детей и подростков, что требует дополнительного применения корректоров. В более редких случаях встречаются такие тяжелые осложнения, как некурабельные поздние дискинезии, токсико-аллергические реакции и злокачественный нейролептический синдром. Экстрапирамидные расстройства осложняют течение основного заболевания, увеличивая выраженность когнитивных и аффективных расстройств, и приводят детей и подростков к сильной социальной дезадаптации.
   Другой, не менее важной проблемой терапии типичными нейролептиками является развитие гиперпролактинемии, с которой связаны гормональные и репродуктивные побочные эффекты (гинекомастия, галакторея, нарушения менструального цикла, увеличение массы тела). Такие побочные явления оказывают пагубное влияние на организм подростков в период интенсивной гормональной перестройки, вызывая необратимые сдвиги.
   Тем не менее до сих пор в работе детских психиатров в основном используются типичные нейролептики, несмотря на то, что существует новый класс психотропных препаратов – атипичных нейролептиков, эффективность и безопасность которых подтверждена в многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях [4,7].
   С учетом химической структуры атипичные антипсихотики разделяются на две группы: дибензепины (клозапин, оланзапин, кветиапин) и бензизоксазолы (рисперидон и зипразидон). Несмотря на значительные фармакодинамические различия внутри групп, все атипичные нейролептики отличаются от классических антипсихотических препаратов, таких как фенотиазин, повышенным аффинитетом к серотонинергическим (5НТ2) или дофаминергическим (D2) рецепторам. Кроме того, блокада дофаминергических рецепторов наиболее выражена в лимбической системе по сравнению с базальными ганглиями, в результате чего при применении атипичных нейролептиков значительно снижается риск возникновения экстрапирамидных явлений. Лечение препаратами, не требующими дополнительного назначения антипаркинсонических средств, существенно улучшает комплаентность (приемлемость) терапии у пациентов детского возраста.
   Таким образом, оптимальными для лечения психозов детского возраста должны быть препараты, обладающие разносторонними клиническими эффектами и высокой переносимостью (снижение экстрапирамидных побочных симптомов неврологических, эндокринных побочных эффектов). Из группы атипичных нейролептиков в детскую и подростковую психиатрическую практику в настоящее время широко внедряется рисперидон [3], однако существует необходимость расширить показания к применению других препаратов этой группы с учетом их большей эффективности и безопасности в лечении шизофрении.
   К таким препаратам относится представитель нового поколения антипсихотиков – сероквель (кветиапин).
   В настоящее время существует не так много сведений об эффективности и безопасности кветиапина при лечении шизофрении в детском и подростковом возрасте, а также сравнительных исследований сероквеля и других антипсихотических лекарственных средств. Из исследований B.McConvill и соавт. [12] известно, что фармакокинетические параметры кветиапина у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых.
   Эффективность кветиапина в отношении позитивных и негативных расстройств при шизофрении у взрослых, а также отсутствие связи приема кветиапина с развитием экстрапирамидных расстройств, гиперпролактинемии и холинергических эффектов показаны в исследованиях С.Н.Мосолова, J.Small [4,19].
   Что касается спектра клинической активности сероквеля в лечении психопатологических расстройств детского возраста, существуют исследования эффективности кветиапина при лечении аутизма [11], генерализованных тиков и синдрома Жиль де ля Туретта [18]. F. Hayden и соавт. показали возможность длительной ремиссии шизофрении у подростков, леченных сероквелем [10]. Исследование N. Mohr и соавт. выявило клиническую эффективность кветиапина в сочетании с антидепрессантами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в лечении обсессивно-компульсивного расстройства у детей [13]. Эффект кветиапина при аффективных симптомах, а также при проявлении агрессивного и враждебного поведения у подростков, больных шизофренией, был установлен в исследованиях L.Arvanitis (1997) и соавт. и Л.М. Барденштейна [1, 5, 6]. Существует ряд данных о благоприятном воздействии сероквеля на когнитивный дефицит при шизофрении. Это свойство препарата исследователи связывают со способностью кветиапина блокировать 5HT2 рецепторы [21].
   Полученные в результате предшествующих клинических испытаний кветиапина данные о широком спектре клинической активности препарата и его безопасности обосновывают возможность применения кветиапина в детском и подростковом возрасте.   

Материал и методы исследования
   Цель исследования, проводившегося в отделе по изучению проблем детской психиатрии с группой исследования детского аутизма Научного центра психического здоровья РАМН, состояла в оценке клинической эффективности, переносимости и безопасности сероквеля при лечении детей, страдающих шизофренией.
   Проводилось открытое несравнительное исследование в стационаре
   В исследования был включен 21 пациент (3 девочки, 18 мальчиков) в возрасте от 9 до 15 лет (средний возраст 12,7 ±1,95 года) с психическими расстройствами, соответствующими критериям МКБ-10 для шизофрении и расстройств шизофренического спектра (F 20-21). До начала лечения больные должны были иметь не менее 4 баллов по шкале CGI (субшкала “тяжесть заболевания”). По диагностическим рубрикам МКБ-10 больных распределили следующим образом (табл. 1).
   Для оценки спектра терапевтической активности кветиапина использовали шкалу “Children`s Psychiatric Rating Scale” (CPRS) [15]. Динамику состояния оценивали по средним значениям психопатологических кластеров: психотические расстройства, враждебность, гиперактивность, тревога, депрессия, неврозоподобные нарушения, мания, уход от контакта, нарушения мышления. Наряду с этим использовали шкалу общего клинического впечатления (“Clinical Global Impression – CGI”) [14], включающую в себя субшкалы оценки тяжести заболевания и определения степени улучшения состояния в процессе терапии. Регистрацию побочных эффектов проводили с использованием шкалы “Treatment Emergent Symptom Scale” (TESS) [16]. Оценку по шкалам осуществляли до начала терапии, а также еженедельно на протяжении 6 нед лечения кветиапином.
   До начала лечения сероквелем 4 ребенка не получали терапии психотропными препаратами, включая нейролептики, т.е. являлись интактными по отношению к возможной предшествующей психофармакотерапии. Остальным больным до начала исследования не менее чем на 48 ч отменяли предшествующую нейролептическую терапию. После этого проводили первую оценку психического состояния больных.
   Согласно предшествующим исследованиям, сероквель назначали 2 раза в сутки со стартовой дозы 25 мг [2,4,7]. В течение 7 дней проводили титрование среднесуточной дозы до 100–400 мг. Суточную дозу больные получали в течение последующих 7 дней. В дальнейшем, в зависимости от динамики психопатологической симптоматики, доза кветиапина могла быть увеличена до 600–800 мг/сут. При этом ежедневное повышение дозы не превышало 100 мг. Длительность терапии составила 6 нед.
   Средняя максимальная суточная доза кветиапина за время исследования составила 461,9±206 мг. Число пациентов, получавших различные максимальные суточные дозы кветиапина, представлено в табл. 2.
   До начала лечения кветиапином у родителей всех больных было получено письменное информированное согласие на такое лечение.
   Все данные о больных, завершивших исследование, были подвергнуты статистическому анализу. Для непрерывных данных рассчитывались среднее значение и стандартное отклонение. Для данных, представленных в виде категорий, были вычислены их частота и процент встречаемости. Для анализа динамики по шкалам CPRS и CGI использовался Т-тест для парных сравнений. Для каждого пациента определяли изменения в показателях до и после лечения. Затем вычислялось среднее значение этих изменений и стандартное отклонение. Для всех гипотез использовался двусторонний критерий значимости —<0,05. Статистический анализ был проведен с использованием статистической программы STATISTICA Demo.   

   Безопасность
   Значительных неблагоприятных побочных эффектов зарегистрировано не было. У 1 пациента к концу 2-й недели терапии было отмечено усиление двигательной активности с возбуждением, интенсивность которого достигала оценки “тяжелое побочное действие” по шкале TESS. Кроме того, на фоне приема сероквеля возникло тяжелое обострение хронического аллергического дерматита, имевшегося у этого больного в анамнезе.
   Интенсивность зарегистрированных побочных эффектов у большинства пациентов, включенных в исследование, достигала оценки “слабо выраженные” и “умеренно выраженные”. По данным B.Olin, на фоне терапии кветиапином в 6% случаев развивается изменение функции ферментов печени [17]. В небольшом проценте случаев применение кветиапина проявляется общими для всей группы атипичных нейролептиков побочными эффектами: усилением тревоги, ажитацией, инсомнией, бессонницей, головной болью, тахикардией, запорами, сухостью слизистой оболочки рта, ортостатической гипотензией и сыпью. Кветиапин не вызывает развития галактореи, аменореи, гинекомастии, а также существенной прибавки массы тела [2, 4, 17].
   Среди отмеченных побочных эффектов наиболее часто встречалась поведенческая токсичность: сонливость (38%), инсомния (28,6%), возбуждение (14,3%), усиление двигательной активности (14,3%), депрессивный аффект (9,5%). Эти нарушения носили транзиторный характер и не являлись показанием для отмены препарата; в большинстве случаев они объяснялись скоростью титрования дозы. С достижением средней терапевтической дозы у 5 пациентов состояние нормализовалось без введения корректирующих препаратов, в 4 случаях потребовалось дополнительное назначение транквилизаторов. На 4-й неделе терапии у 2 пациентов отмечено усиление тревожно-депрессивного аффекта, что потребовало дополнительного назначения антидепрессантов. Усиление двигательной активности было отмечено к концу 1-й – началу 2-й недели терапии и купировалось по мере повышения дозы кветиапина (табл.6).
   Изменения показателей лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови) регистрировались до начала и после окончания 6-недельного курса терапии кветиапином. В 3 случаях была установлена транзиторная гранулоцитопения. У 4 пациентов на 2–3-й неделе терапии участились эпизоды риноррагии, имевшейся у них в анамнезе, без выраженных изменений в формуле крови. Изменений биохимических показателей, свидетельствующих о нарушении функции печени и почек, вызванном препаратом, зарегистрировано не было.
   Неврологических нарушений в виде мышечной ригидности, дистонических симптомов, акатизии, связанных с приемом препарата, за время исследования не установлено. В 3 (14,3%) случаях развился транзиторный слабо выраженный тремор (при дозе 400 мг/сут), который не потребовал назначения корректирующих препаратов и купировался изменением дозы.
   Относительно часто отмечались слабо выраженные вегетативные нарушения в виде сухости слизистой оболочки рта (23,3%), нарушения экскреции в носовой полости (9,5%), запора (9,5%), тошноты (9,5%). Таких неприятных холинергических побочных эффектов, как нарушение аккомодации и гиперсаливация, не выявлено ни в одном случае.
   Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 2 случаях на 2-й неделе терапии в виде преходящих явлений гипотензии и головокружения. На ЭКГ за 6 нед терапии отклонений не выявлено.
   Такой распространенный побочный эффект атипичных нейролептиков, как повышение аппетита и увеличение массы тела, в продолжение лечения не установлен.
   Обсуждение
   Проведенное клиническое исследование эффективности и безопасности нового атипичного нейролептика кветиапина на детской и подростковой когорте является первым в отечественной психиатрии. Полученные результаты показывают, что уже в течение 6 нед кветиапин вызывает статистически достоверное снижение как продуктивных, так и негативных симптомов шизофрении, что подтверждает результаты международных исследований [8,20].
   Поскольку препарат обладает избирательной способностью блокировать как дофаминергические, так и серотонинергические рецепторы в зависимости от дозы, спектр клинической эффективности кветиапина является достаточно широким. Наряду с психотической симптоматикой препарат воздействует на симптоматику аффективного (тревога и депрессия) и неврозоподобного регистра уже к 3-й неделе терапии. Исследование показало эффективность кветиапина в лечении проявлений враждебности, гиперактивности, которые часто развиваются в клинической картине шизофрении детского и подросткового возраста.
   Редукция негативной симптоматики наступает к 4–5-й неделе терапии, что, возможно, в ряде случаев было обусловлено редукцией продуктивных симптомов. Пациенты, в клинической картине заболевания которых преобладали негативные расстройства (F 20.83,  F 21.5), на фоне терапии сероквелем к 4–5-й неделе становились более активными, у них улучшались способности к контакту и адаптации. Редукция продуктивной симптоматики в целом происходила на более ранних этапах терапии по сравнению с негативной симптоматикой, что характерно для нейролептиков широкого спектра действия.
   Таким образом, кветиапин может рассматриваться как один из наиболее эффективных препаратов для терапии шизофрении детского возраста, для которой характерны полиморфизм симптоматики и преобладание негативных расстройств.
   Следует отметить, что у 16 пациентов, получавших ранее традиционную нейролептическую терапию, на фоне приема кветиапина отмечались исчезновение чрезмерной седации, снижение памяти, внимания, проявлений экстрипирамидных нарушений наряду с редукцией основных симптомов заболевания.R. A. Emsley и соавт. получены данные об эффективности кветиапина в преодолении терапевтической резистентности, что подтвердилось в настоящем исследовании на 4 пациентах, длительно получавших ранее массивную нейролептическую терапию без выраженного клинического эффекта [9].
   Побочные эффекты, развивавшиеся на фоне приема кветиапина, были слабо и умеренно выражены, носили транзиторный характер; ни в одном случае не было отмечено экстрапирамидных и эндокринных побочных эффектов, характерных для большинства классических нейролептиков и некоторых атипичных антипсихотиков, а также увеличения массы тела во всем диапазоне доз. Таким образом, препарат сероквель можно считать достаточно безопасным как для купирования обострений, так и для длительного применения у детей и подростков при лечении шизофрении, так как детский организм особенно чувствителен к развитию экстрапирамидных нарушений.   

/media/psycho/03_02p/19.shtml :: Sunday, 13-Jul-2003 20:17:38 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster