Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 3/2003 ПОЛЕМИКА

Вопросы метаболизма, связанные с применяемыми в психиатрии атипичными нейролептиками: мифы и факты (реферат)


G.S. Kabinoff, P.A. Toalson, K.M. Healey, H.C. McGuire, D.P. Hay

Primary Care Companion J.Clin.Psychiatry 2003; 5 (1)

Несмотря на превосходный профиль безопасности атипичных антипсихотических средств, развитие метаболического синдрома с некоторых пор начали связывать с лечением нейролептиками. Данный синдром определяется наличием 3 из ниже перечисленных признаков: абдоминальное ожирение, низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛВП), гипертриглицеридемия, гипертония и высокое содержание глюкозы в крови натощак. В данном обзоре будут рассмотрены возможные мифы и недостаточно проверенная информация относительно атипичных антипсихотических средств и метаболического синдрома с тем, чтобы помочь врачу-психиатру выбрать оптимальную лекарственную терапию для каждого больного.   

Атипичные нейролептики, гипергликемия и диабет
   Миф 1. Имеются постоянные и клинически достоверные различия в частоте возникновения диабета у больных, лечившихся некоторыми атипичными антипсихотическими средствами по сравнению с другими препаратами.

   При обзоре данных, имеющих отношение к атипичным нейролептикам, было выявлено, что до 30% больных шизофренией имеют в семейном анамнезе сахарный диабет типа 2 по сравнению с 4,6% психически здоровых взрослых лиц, имевших в семейном анамнезе этот тип диабета. В других сообщениях приводились данные об увеличении частоты возникновения диабета среди больных шизофренией по сравнению с общей популяцией. Согласно недавно проведенному анализу базы данных системы здравоохранения в Канаде распространенность диабета и сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний была достоверно высокой у больных шизофренией по сравнению с лицами из контрольной группы, подобранными по возрасту и полу.
   При изучении крупномасштабных фармакоэпидемиологических исследований можно было сравнить частоту впервые диагностированных случаев диабета, возникающих на фоне лечения антипсихотическими средствами. В самом крупном на сегодняшний день эпидемиологическом исследовании, представленном Cavazonni и соавт., изучались впервые выявленные случаи диабета на фоне монотерапии новыми нейролептиками с помощью современной базы данных PCS о выписанных рецептах. В данном исследовании было показано, что частота впервые диагностированных случаев диабета у больных, лечившихся антипсихотическими препаратами, достоверно выше (58 751 больной), чем в стандартной группе общей популяции (5 816 473 больных). Анализ пропорционального соотношения рисков по Коксу показал, что частота возникновения диабета во время лечения каждым нейролептиком была выше, чем в контрольной группе. Однако при сопоставлении двух антипсихотических средств – оланзапина и рисперидона – были установлены сопоставимые показатели гипергликемии, при которых применение каждого из них не характеризовалось достоверным повышением частоты возникновения диабета.
   В многоцентровом исследовании 38 632 больных, состоявших на учете в Администрации ветеранов (США), представленном Sernyak и соавт., сравнивалась распространенность сахарного диабета у больных шизофренией, лечившихся атипичными нейролептиками с таковой у больных, получавших антипсихотические средства предыдущих поколений в течение 4 мес. В отличие от расширенного исследования PCS, в данном исследовании соотношения вероятностей развития этого состояния рассчитывали с учетом применяемых стандартных антипсихотических средств, а не с учетом данных, полученных в контрольной группе. Были представлены следующие соотношения вероятностей развития заболевания: 1,05 на фоне лечения рисперидоном; 1,11 – оланзапином; 1,25 – клозапином и 1,31 – кветиапином. Было показано, что соотношения вероятностей развития сахарного диабета статистически достоверно отличаются в отношении кветиапина, клозапина и оланзапина, но не для группы рисперидона. Соотношение вероятностей развития сахорного диабета в значении около 1 с точки зрения клинической значимости говорит об отсутствии различия в риске, между 2–5 – незначительной связи с риском, между 5–10 – умеренной, более 10 – выраженной связи с риском сахарного диабета.
   Благодаря одномоментному, поперечному и углубленному характеру исследования, проведенного Sernyak и соавт., диагноз сахарного диабета можно было установить до назначения лечения атипичными антипсихотическими средствами в течение 4-месячного периода. В данном исследовании не учитывалась длительность лечения больного определенным лекарственным препаратом. Это является решающим показателем, поскольку некоторые больные, возможно, недавно перешли на прием другого нейролептика, тогда как остальные больные, возможно, принимали то же самое антипсихотическое средство в течение длительного периода времени до этого.
   Caro и соавт. ретроспективно изучили другую большую базу данных о претензиях, предъявляемых больными в отношении своего здоровья из-за развития у них сахарного диабета в результате лечения либо рисперидоном, либо оланзапином. Результаты данного исследования (33 945 больных) показали незначительные различия в частоте возникновения диабета у больных, принимавших оланзапин (1,7%) и рисперидон (1,5%), причем сообщавшееся соотношение составило 1,08. Недостаток данного исследования заключается в том, что оно включало больных, принимавших различные нейролептики, но отсутствовала контрольная группа, представлявшая общее население.
   В нескольких маломасштабных одномоментных поперечных исследованиях изучали различия в степени толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину у больных, лечившихся рисперидоном, клозапином и оланзапином. В этих исследованиях применяли разнообразные методы и математические расчеты, в том числе и пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ПОТТГ) и модифицированные ПОТТГ. Эти сообщения свидетельствуют об относительном нарушении утилизации глюкозы среди лечившихся клозапином больных, но показаны противоречивые результаты в отношении больных, получавших оланзапин и рисперидон.
   Среди клиницистов остается открытым вопрос в отношении сообщений о диабетическом кетоацидозе (ДКА), возникающем у больных, принимающих атипичные антипсихотические средства. Для возникновения ДКА необходима абсолютная (диабет типа 1) или относительная (диабет типа 2) недостаточность инсулина значительной выраженности. Для изучения возможного действия нейролептиков на секрецию инсулина поджелудочной железой было недавно проведено рандомизированное плацебо контролируемое исследование для количественного определения секреции инсулина. Целью исследования, представленного Sowell и соавт., была оценка возможных изменений функции бета-клеток, связанной со снижением секреции инсулина у больных, лечившихся оланзапином или рисперидоном. Выяснилось что, прием как оланзапина, так и рисперидона не связан с понижением секреторной реакции инсулина на продолжительную провокационную гипергликемическую пробу.
   Исходя из нашего понимания патофизиологии сахарного диабета и фармакологии этих препаратов, на сегодняшний день имеется недостаточно данных, полученных в результате крупномасштабных исследований и показывающих клинически значимое различие в степени риска инсулинорезистентности во время лечения различными атипичными нейролептиками.   

Атипичные нейролептики и прибавка в весе
   Миф 2. Некоторые антипсихотические средства всегда вызывают прибавку в массе тела.

   Ожирение и прибавка в массе тела представляют собой клиническую дилемму для многих клиницистов, лечивших большое количество больных. Однако считают, что распространенность избыточной массы тела, или ожирения, среди больных шизофренией или больных шизофренией и сахарным диабетом выше, чем среди лиц, не имеющих этих состояний. У больных, принимающих антипсихотические средства, наблюдаются различной степени прибавки в массе тела. Многие из нейромедиаторных систем и рецепторных подвидов, внутри которых эти средства оказывают действие, могут по-разному вовлекаться либо на центральном, либо на периферическом уровне в регулирование поступления в организм пищи и в сложном каскаде, влияющем на регуляцию массе тела.
   Серотонин – это хорошо известный “фактор сытости”, а антагонисты серотонина, как было показано, стимулируют повышение аппетита. Рецепторы серотонина 5-НТ2С антагонизируются под воздействием различных препаратов, которых ассоциировали с прибавкой в массе тела (трициклические антидепрессанты и атипичные нейролептики), при этом сообщалось и о прибавке в массе тела у больных, лечившихся препаратами с минимальным воздействием на рецепторы серотонина 5-НТ2С, например галоперидолом. Однако при недавно проведенном анализе Wirshing с соавт. не смогли выявить связь прибавки в массе тела во время лечения клозапином, оланзапином, рисперидоном и сертиндолом с аффинностью к рецептору серотонина 5-НТ2С.
   Антагонизм рецептора гистамина Н1 также может играть роль в повышении аппетита и прибавке в массе тела. В ретроспективном анализе историй болезней 92 больных Wirshing и соавт. наблюдали связь между аффиностью к рецептору гистамина Н1 и максимальной прибавкой в массе тела у больных, лечившихся клозапином, оланзапином, рисперидоном, сертиндолом и галоперидолом. Насыщение рецептора гистамина Н1 происходит при очень низких дозах антипсихотических средств с высокой аффинностью к данному рецептору, что подтверждает результаты наблюдения, при котором прибавка в массе тела, как правило, на зависела от дозы у больных, лечившихся этими препаратами. Пептиды, гормоны, нейромедиаторные системы и рецепторы, возможно, влияют на регуляцию веса, что затрудняет предсказание потенциала увеличения массы тела во время лечения определенным препаратом у любого больного. При ретроспективном анализе 2-х клинических испытаний, в одном из которых сравнивались оланзапин и галоперидол (у 1369 больных), а в другом – оланзапин и рисперидон (у 268 больных), Basson и соавторы выделяли целый ряд факторов, которые, по-видимому, влияют на изменение веса тела. Самыми значимыми прогностическими факторами прибавки в массе тела были низкий исходный индекс массы тела (ИМТ), хороший клинический исход, расовая принадлежность к неевропейской расе и более молодой возраст. Czobor и соавторы выявили их на фоне лечения оланзапином и клозапином, при котором терапевтический ответ тесно связан с абсолютной и относительной прибавкой в массе тела и ИМТ. Никакой связи не было выявлено между прибавкой в массе тела и терапевтической ответной реакцией при приеме рисперидона или галоперидола.
   Многие психические больные страдают от избыточной массы тела, причем ожирение наблюдалось до начала терапии атипичными нейролептиками. Естественно, что такие пациенты легче набирают массу тела вне зависимости от избранного лечения.
   Миф 3. Всякая прибавка в массе тела приводит к развитию диабета.
   В многочисленных исследованиях было показано, что излишняя масса тела повышает риск развития целого ряда заболеваний, в том числе гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета типа 2 и ишемической болезни сердца. Возникает важный вопрос, может ли такая прибавка в массе тела спровоцировать или обострить некоторые заболевания, такие как диабет и болезни сердца. В многочисленных недавно опубликованных статьях постулировали связь лечения атипичными нейролептиками с развитием непереносимости глюкозы, гипергликемией, диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. При этом приблизительно в половине случаев прибавка в массе тела не отмечалась, хотя у этих больных наблюдалась избыточная масса тела или ожирение до начала лечения.
   Диабет типа 2 является прогрессирующим заболеванием, связанным с развитием инсулинорезистентности в течение многих лет. У некоторых из этих больных, наблюдавшихся в упомянутых выше исследованиях, было преддиабетическое состояние в течение нескольких лет до манифестации гипергликемии.
   Ожирение является общим признаком, выявленным у психически больных еще задолго до появления антипсихотических средств. Более того, данное ожирение часто представлено центральным характером распределения жира, что характеризуется высокой степенью риска развития инсулинорезистентности и непереносимости глюкозы независимо от назначения любого нейролептика. Согласно рекомендациям, разработанным Американской ассоциацией диабетологов и Национальной образовательной программой по проблеме холестерина больных, у которых выявлены многочисленные факторы риска, следует тщательно обследовать по стандартной методике и следить за появляющимися у них изменениями уровня глюкозы и липидов в крови независимо от изменений масса тела.   

Атипичные нейролептики, гиперлипидемия и гипертония
   Миф 4. Показано, что некоторые атипичные антипсихотические средства обладают прямым медикаментозным действием на липиды и артериальное давление.

   Было проведено исследование по оценке степени риска развития сердечно-сосудистых болезней у больных с психическими расстройствами. Предполагают, что у психически больных отмечается повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний независимо от полученной терапии.
   Изменения в содержании холестерина в сыворотке крови были признаны риском развития атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), а также с ожирением и диабетом. К другим факторам, связанным с повышенным содержанием триглицеридов, относят физическую активность, чрезмерное потребление алкоголя, диету с повышенным содержанием углеводов, сопутствующие болезни и некоторые медикаментозные препараты.
   В настоящее время имеются скудные проспективные данные о влиянии нейролептиков на уровни липидов в сыворотке крови и артериальное давление. В одном таком исследовании, недавно представленном Lindermayer и соавт., показано статистически значимое влияние клозапина и оланзапина на повышение уровней холестерина в течение 14 нед, тогда как такое повышение, обусловленное рисперидоном и галоперидолом, также было отмечено, однако не смогло достичь статистической значимости.
   Таким отбразом, следует провести оценку возможного влияния терапии любым нейролептиком на уровни артериального давления или липидов с точки зрения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в целом, учитывая в том числе такие факторы риска, как семейный анамнез, курение, физическую активность и атерогенное питание.   

Атипичные нейролептики и метаболический синдром
   
Миф 5. Некоторые атипичные нейролептики связаны с развитием метаболического синдрома.
   Метаболический синдром – совокупность факторов, таких как абдоминальное ожирение, (в случаях когда окружность талии составляет > 102 см у мужчин и > 88 см у женщин); гипертриглицеридемия (например, содержание триглицеридов і 150 мг/дл), ЛВП < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мг/дл у женщин, гипертония (артериальное давление і 130/80 мм рт. ст.), а также содержание глюкозы в крови натощак і 110 мг/дл. По определению, данному в Третьем отчете экспертной группы по оценке и корректировке высоких уровней холестерина в крови у взрослых, метаболический синдром, приводящий к сосудистому воспалению и преждевременному атеросклерозу, определяется наличием 3 из 5 данных признаков. У некоторых больных, лечившихся атипичными нейролептиками, также могут наблюдаться эти признаки. Скрининг, проведенный в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации диабетологов и своевременное вмешательство по клиническим показаниям позволяют избежать или ослабить проявление у многих больных компонентов метаболического синдрома.
   Лечение диабета само по себе сопряжено с применением препаратов, имеющих побочные эффекты. Например сульфонилмочевина являющаяся основой медикаментозного лечения при диабете, вызывает прибавку в весе, не оказывая положительного воздействия на гипертонию и уровень липидов в крови.
   В целом метаболический синдром довольно широко распространен в общей популяции и, вероятно, он больше встречается среди психических больных из-за высокой степени предшествующих факторов риска. Данные, свидетельствующие о прямом влиянии атипичных нейролептиков на возникновение различных компонентов метаболического синдрома, по-видимому, носят более случайный, чем фактический характер. Кроме того, нет прямых данных, подтверждающих факт общего повышения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости или смертности, связывающих прием атипичных нейролептиков с данным фактором.   

Заключение
   
Настоящие данные свидетельствуют, что соматические нарушения, такие как ожирение, нарушение регуляции гомеостаза глюкозы и гиперлипидемия, по-видимому, являются серьезными сопутствующими состояниями у больных шизофренией; до сих пор остается неизвестным тот факт, являются ли эти нарушения неотъемлемой частью психического заболевания или следствием лечения атипичными нейролептиками. Выбор антипсихотического препарата основан на целом ряде факторов, к которым относятся симптомы болезни, диагноз, реакция на лечение, побочные эффекты, возможности соблюдения режима терапии, стоимость лекарственного препарата, а также сопутствующие заболевания.
   Анализ всех данных показал, что пользы от лечения атипичным нейролептиком, по-видимому, гораздо больше, чем риска появления проблем, связанных с гипергликемией и прибавкой в массе тела.
   Для клиницистов–психиатров важно обратить особое внимание на устранение сопутствующих нарушений, возникающих в ходе течения психического заболевания. Возможно, что больному, у которого улучшение наступило благодаря лечению конкретным нейролептиком, лучше продолжать принимать тот же самый препарат, даже в случае возникновения сопутствующих соматических проблем, чем переходить на другое, менее эффективное лекарство. Клиницистам следует рассмотреть вопрос о введении стандартного мониторинга больных, у которых отмечаются факторы риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Больным, которые увеличили массу тела в течение первых нескольких недель лечения атипичными нейролептиками, следует рекомендовать корректировку питания, поведения и/или фармакологическое воздействие для того, чтобы свести дальнейшую прибавку в весе до минимума.



В начало
/media/psycho/03_03/122.shtml :: Sunday, 20-Jul-2003 20:59:27 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster