Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 05/N 3/2003 ПРИЛОЖЕНИЕ №3

Иксел (милнаципран): обобщенные результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) в России


А.С. Аведисова*, Ю.А. Александровский*, Н.А. Ильина**, Д.Ю. Вельтищев***, В.Н. Краснов***, П.В. Морозов****, С.Н. Мосолов***, А.П. Музыченко****, А.Б. Смулевич**

*ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, Москва; **НЦ психического здоровья РАМН, Москва; ***Кафедра психиатрии Московского НИИ психиатрии МЗ РФ;****ФУВ РГМУ МЗ РФ

Введение
   
Иксел, являющийся антидепрессантом новой генерации
   СИОЗСН, только появляется на отечественном фармацевтическом рынке. Однако анализ литературы свидетельствует о том, что этот препарат достаточно известен зарубежным исследователям и врачам. Отмечая особенности действия механизма иксела: СИОЗСН; отсутствие сродства с холинергическими (мускариновыми), адренергическими или гистаминовыми Н
1-рецепторами, а также допаминергическими D1- и D2-, бензодиазепиновыми и опиодными рецепторами, – большинство зарубежных исследователей считают, что этот препарат сочетает высокую эффективность с хорошей переносимостью. При этом результаты проведенных сравнительных исследований подтверждают большую эффективность иксела по сравнению с плацебо при лечении больших депрессивных эпизодов; равную эффективность с трициклическими антидепрессантами при существенно лучшей переносимости; большую эффективность, чем у антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Эти данные полно и подробно были обобщены в обзорной статье L. Lecrubier (1997 г.).
   Таким образом, клиническое изучение препарата “Иксел” в России проводилось при наличии достаточного большого и разнообразного материала об этом антидепрессанте.

Материал и методы исследования
   
Изучение иксела, в капсулах по 25 и 50 мг действующего вещества, проводили в 4 клинических учреждениях в общей сложности у 121 больного (табл. 1).
   Как видно из табл. 2, в настоящее исследование была включена большая и разнообразная по диагностическим критериям и особенностям клинической симптоматики группа депрессивных больных. Среди них подавляющее число составляли лица женского пола. Достаточно большим был возрастной разброс, однако иксел не назначали пациентам моложе 18 и старше 65 лет. При различной продолжительности заболевания иксел назначали как пациентам, многократно и длительное время принимавшим антидепрессанты, так и лицам, впервые получившим антидепрессант.
   Примерно равное число больных получали иксел в стационарных и амбулаторных условиях. В последнем случае большая часть пациентов совмещала терапию изучаемым препаратом с сохранением трудового, семейного и социального статуса.
   Из 121 больного, получавших иксел, полностью закончили исследование 115 (95,04%) человек, остальные выбыли из исследования по следующим причинам: 5 (4,12%) пациентов в связи с побочными эффектами и 1 (0,84%) из-за немотивированного отказа от продолжения терапии.
   Средний суммарный балл у респондентов (см. данные) свидетельствовал, несмотря на разброс тяжести состояния больных, о достаточно выраженных депрессивных расстройствах, динамика которых оценивалась с использованием унифицированных оценочных шкал: шкала общего клинического впечатления (CGI), шкала оценки степени депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS), шкала оценки депрессии Гамильтона, n-17 (HDRS), также использовали карту регистрации нежелательных побочных явлений (НЯ) и побочных эффектов (ПЭ).
   Методика изучения иксела была унифицированной и единообразной для всех учреждений, что позволяло рассматривать настоящее
исследование в рамках мультигоспитального. В связи с тем что в журнале “Психиатрия и психофармакотерапия”, т.2, №3 она была детально и подробно описана (А.П. Музыченко и соавт., 2000), в настоящей статье ее повторять нецелесообразно.
   Результаты применения препарата “Иксел”
   Эффективность изучаемого препарата оценивали по шкале CGI, отражающей динамику тяжести заболевания и глобальную эффективность терапии (табл. 3, 4).
   Как следует из табл. 3, до начала терапии у 9% больных, включенных в исследование, состояние оценивалось как тяжелое, у 54% – средней тяжести и у 37% – легкое.
   Отчетливая динамика состояния в процессе терапии наступала уже на 10-й день лечения, когда все больные из групп с наибольшей тяжестью состояния переместились в группы с более благоприятной степенью тяжести болезни. При этом состояние 28% больных уже на 10-й день терапии расценивали как пограничное, а 25% – как легкое.
   Наиболее существенные отличия от фонового обследования в распределении больных по степени тяжести заболевания наступали на 20–30-й день терапии. К этому времени состояние 10–20% пациентов оценивалось как здоровое и около 40% пациентов – как пограничное.
   На 45-й день обследования наблюдалось дальнейшее улучшение состояния больных, а к 60-му дню терапии отмечалось значительное снижение темпа улучшения состояния. Результаты терапии икселом свидетельствовали, что к 60-му дню у 50% пациентов состояние оценивалось как здоровое, у 27% больных – как пограничное, у 20% пациентов – как легкое и лишь у 3% пациентов наблюдалось состояние средней тяжести.
   Таким образом, если сравнить фоновые и конечные показатели тяжести заболевания, можно констатировать, что состояние значительного большинства больных претерпело существенное улучшение: у 77% больных состояние стало характеризоваться как пограничное или здоровое.
   Оценка глобальной эффективности (см. табл. 4) показала прежде всего отсутствие ухудшения состояния при терапии икселом. Вместе с тем степени, отражающие положительную динамику состояния, нарастали с 10-го дня терапии (49% – минимальное улучшение, 15% – значительное), к 20-му дню (42% – значительное), особенно отчетливо к 30-му дню лечения (88% – значительное и очень значительное). К концу терапии значительно уменьшался прирост в группе с высокими степенями улучшения состояния (29% – значительное и 60% – очень значительное), что характеризовало уменьшение темпа повышения эффективности.

Таблица 1. Общая характеристика больных, получавших иксел

Учреждение

Число больных

Министерство здравоохранения России

Московский НИИ психиатрии (МНИИП)

30

Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского (ГНЦССП)

30

Российский государственный медицинский университет (РГМУ)

31

Российская академия медицинских наук

Научный центр психического здоровья (НЦПЗ)

30

Всего больных...

121

Примечание. Подробная характеристика больных, получавших иксел, представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика больных, получавших иксел

Учитываемые факторы

Число больных

абс.

%

Пол: мужской

34

26,6

женский

77

73,3

Возраст: 18-65 лет

Средний возраст: 43,6±12,9 года

Продолжительность заболевания: 5,5-20 лет

Средняя продолжительность заболевания: 7,5±11,2 года

Лечение: стационарное

70

57,8

амбулаторное

51

42,2

Диагностические критерии:

Депрессивный эпизод (F.32), в том числе

49

40,4

легкий депрессивный эпизод

15

12,4

с соматическими расстройствами

4

3,3

без соматических расстройств

11

9,1

умеренный депрессивный эпизод

24

19,8

с соматическими расстройствами

16

13,2

без соматических расстройств

8

6,6

тяжелый депрессивный эпизод

10

8,2

с психотическими расстройствами

6

4,9

без психотических расстройств

4

3,3

Рекуррентное депрессивное расстройство (F.33), в том числе

41

34,0

текущий эпизод легкой депрессии

16

13,2

с соматическими расстройствами

7

5,8

без соматических расстройств

9

7,4

текущий эпизод умеренной депрессии

20

16,6

с соматическими расстройствами

10

8,3

без соматических расстройств

10

8,3

текущий эпизод тяжелой депрессии

   

без психотических расстройств

5

4,1

Биполярное аффективное расстройство

   

(F.31), в том числе

31

25,6

текущий эпизод мягкой депрессии

15

12,4

с соматическими расстройствами

5

4,1

без соматических расстройств

10

8,3

текущий эпизод умеренной депрессии

16

13,2

с соматическими расстройствами

4

3,3

без соматических расстройств

12

9,9

Всего больных...

121

100

Таблица 3. Динамика тяжести заболевания на фоне терапии икселом (шкала CGI) (по данным ГНЦССП им. В.П. Сербского)

Учитываемые факторы

Дни терапии

0

3

10

20

30

45

60

Здоровье

     

11

20

47

50

Пограничное состояние

   

28

36

42

30

27

Легко болен

37

40

25

28

33

20

20

Болезнь средней тяжести

54

51

47

25

5

3

3

Выраженная болезнь

9

9

         

Примечание. Здесь и в табл. 4 число больных указано в %.

Таблица 4. Оценка глобальной эффективности на фоне терапии  икселом (шкала CGI) (по данным ГНЦССП им. В.П. Сербского)

Учитываемые факторы

Дни терапии

3

10

20

30

45

60

1 - очень значительное улучшение

 

9

33

42

57

60

2 - значительное улучшение

 

15

42

46

21

29

3 – минимальное улучшение

9

49

16

9

22

11

4 - отсутствие динамики

88

27

9

3

   

5 - минимальное ухудшение

3

         

6 - значительное ухудшение

           

7 - очень значительное ухудшение

           

Таблица 5. Выраженность депрессии в различные дни терапии (по данным Московского НИИ психиатрии)

Дни терапии

HDRS

MADRS

0

22,5+5,3

23,6+5,1

3

17,0+6,3***

17,3+6,6***

10

8,6+6,2***

9,8+5,5***

20

6,1+4,1**

6,0+5,0**

30

5,4+5,2

5,0+5,5

45

3,3+2,9**

3,3+3,5**

60

2,7+1,2

2,9+3,1*

Примечание. Значимость различий выраженности депрессии, регистрируемой в процессе лечения при сравнении с предыдущим средним показателем (критерий Вилкоксона): *** – р<0,0001, ** – р<0,001, * – р<0,05.

Рис. 1. Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии икселом (HDRS) (по данным ГНЦССП им. В.П.Сербского)

 

Рис. 2. Динамика депрессивных расстройств в процессе терапии икселом (HDRS) (по данным ГНЦССП им. В.П.Сербского)

 

Рис. 3. Динамика показателей шкалы HDRS у респондеров на фоне терапии икселом (по данным НЦПЗ)

 

Рис. 4. Динамика показателей шкалы MADRS у респондеров на фоне терапии икселом (по данным НЦПЗ)

 

Таблица 6. Особенности динамики состояния больных при терапии икселом (HDRS, MADRS) (по данным РГМУ)

Учитываемые факторы

Дни лечения

0

3

10

20

30

45

60

 

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Средний суммарный балл (HDRS)

26,3

100

22,1

84,0

15,4*

58,6

14,3*

54,3

10,8**

41,1

6,1

23,2

3,5

13,3

Средний суммарный балл (MADRS)

25,2

100

24,9

98,8

14,6*

57,9

9,6**

38,1

9,5

37,7

6,4

25,4

4,7

18,7

Примечание: * – р>0,005, ** – р>0,001.

   Можно отметить, что наиболее равномерно и постоянно уменьшающейся группой больных были пациенты с отсутствием и с минимальной терапевтической динамикой.
   Динамика выраженности депрессивных расстройств при терапии икселом, по мнению исследователей Московского НИИ психиатрии, характеризовалась быстрым наступлением положительного терапевтического эффекта с дальнейшим постепенным развитием позитивных изменений психического состояния у подавляющего большинства пациентов (табл. 5).
   К 20-му дню лечения темп положительной динамики состояния пациентов (по усредненным данным) несколько снижается, а после 30-го дня терапии не отмечалось значимых изменений состояния по сравнению с показателями предшествующего этапа, как по данным HDRS, так и по MADRS. При этом на других этапах терапии наблюдались достоверно значимые изменения по сравнению с предшествующим уровнем соответствующих показателей. После окончания курса лечения к 60-му дню терапии средняя выраженность депрессии составляла 2,7±1,2 балла по шкале HDRS и 2,9±3,1 балла по шкале MADRS.
   При общем анализе результатов лечения положительный эффект терапии икселом отмечен у 29 (96,7%) больных.
   Эффективность лечения оценивалась в соответствии с редукцией суммы показателей по шкале HDRS более чем на 50%.
   Уже на 3-й день лечения наблюдалось положительное действие антидепрессанта с редукцией показателей HDRS>50% у 5 (16,7%) больных. На 10-й день терапии отмечался положительный эффект у
   18 (60%) больных, получавших иксел. На 20-й день лечения положительный эффект наступил у 5 (16,7%) пациентов и на 30-й – у
   1 (3,3%).
   Изучение динамики отдельных симптомов и признаков депрессии в соответствии со шкалой HDRS показало наибольшие изменения в процессе лечения показателя “подавленное настроение” (пункт 1 HDRS). Было отмечено постепенное и литическое снижение среднего показателя от 3 до 0,2 балла (на 93,4%).
   Общие значения шкал HDRS и MADRS, по данным ГНЦССП
   им. В.П. Сербского, показывали существенную редукцию психопатологической симптоматики в процессе терапии икселом. Как видно из рис. 1 и 2, наибольшая обратная терапевтическая динамика психопатологической симптоматики происходила в первые 3 нед терапии, тогда как в последующие недели темп ее существенно снижался. Тем не менее к концу терапии выраженность расстройств уменьшилась более чем в 4 раза по шкалам HDRS и MADRS.
   Наилучшие результаты лечения достигались у больных, в клиническом состоянии которых депрессивные расстройства сочетались с явлениями повышенной утомляемости, слабости, вялости, апатии, адинамии. У этих больных уже на ранних этапах терапии появлялись признаки активирующего эффекта препарата, заключающиеся в уменьшении описанной симптоматики.
   Большая эффективность терапии достигалась при лечении больных с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести.
   Кроме того, анализ эффективности и дозировок препарата показал, что наилучшие результаты достигались при назначении иксела в дозах 150–200 мг в сутки.
   Анализ результатов клинического изучения иксела, полученных в РГМУ, показал, что данные по шкале HDRS практически не отличаются от результатов, полученных при использовании иксела по шкале MADRS.
   Как видно из табл. 6, редукция среднего суммарного балла начинается с первых дней приема иксела. Уже к 10-му дню терапии мы можем констатировать статистически достоверное уменьшение среднего суммарного балла.
   Одновременно с этим следует отметить, что наиболее интенсивная редукция происходит в первые (1–10) дни терапии. Это свидетельствует о быстроте терапевтического действия препарата.
   Кроме быстрого наступления лечебного эффекта иксел отличает также высокая терапевтическая эффективность. К окончанию курса лечения средний суммарный балл по шкале MADRS уменьшился с 25,2 до 4,7 (на 81,3%
), а общее число баллов по шкале HDRS за период лечения икселом уменьшилось с 23,6 до 3,5, что составляет эффективность, равную 86,7%.
   Высокий процент респондеров, по данным сотрудников НЦПЗ, свидетельствует о том, что иксел обладает выраженной тимолептической активностью.
   К моменту завершения терапии отмечалось снижение среднего балла HDRS на 73% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект показателей HDRS более чем на 50% снижался к  30-му дню терапии. Динамика показателей шкалы MADRS свидетельствует о снижении среднего балла на 70% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект (более чем 50% снижение показателей MADRS) регистрировался на 30-й день терапии.
   Наиболее значимая активность препарата определена по отношению к аффективным проявлениям в рамках депрессивного эпизода (единичного или рекуррентного) легкой или умеренной степени тяжести (8 наблюдений “значительного улучшения” и 9 наблюдений “умеренного улучшения”).
   Психопатологический и формализованный анализ структуры исследуемых расстройств позволил выделить наиболее значимые предикторы эффективности терапии икселом.
   Согласно шкалированным оценкам HDRS и MADRS в группе респондеров определены подверженные редукции на фоне терапии икселом значимые признаки, обнаруживающие взаимосвязь с гипотимией, тревогой и депрессивной астенией:
   А) среди симптомов, связанных с гипотонией, были выделены субъективно ощущаемое угнетенное настроение с чувством уныния, отчаяния, идеи несостоятельности, пессимистические мысли;
   Б)
среди симптомов, связанных с тревогой, в качестве значимых признаков определялись чувство болезненного дискомфорта, раздражения, психического и мышечного напряжения, беспокойство по незначительному поводу, беспричинные страхи, тревожные ожидания несчастья;
   В) среди симптомов, связанных с астенией, значимыми оказались явления общей слабости, быстрой истощаемости, затруднение концентрации внимания и повышенная отвлекаемость, потеря активности и повышенная утомляемость.   

Нежелательные явления (НЯ) и побочные эффекты (ПЭ)
   
Среди НЯ и ПЭ, выявляемых, как правило, в первые две недели лечения, отмечены следующие: усиление и/или появление тревоги – 15 (29,5%) случаев; повышение артериального давления, тахикардия, тошнота, дизурия – соответственно по 5 (9,8%) случаев; вегетативные реакции – 4 (7,8%) случая; приливы и сонливость – по
   2 (3,9%) случая. За исключением 5 пациентов, выбывших из исследования, у всех остальных НЯ и ПЭ купировались спонтанно, требовали либо назначения на непродолжительное время дневных транквилизаторов, гипнотиков или малых нейролептиков, либо снижения дозы иксела.   

Обсуждение
   
Особенности механизма действия антидепрессанта иксела, позволяющие отнести его в группу тимоаналептиков третьего поколения (А.С. Аведисова, 2000), обусловили его высокую эффективность и хорошую переносимость у больных с депрессивными расстройствами независимо от диагностических категорий и клинической картины состояния. Эти данные получены в результате мультигоспитального изучения препарата в России. В целом они схожи с результатами клинического изучения и применения антидепрессанта иксела в мировой практике. Отличительной особенностью антидепрессанта иксела является возможность его использования у больных с соматической патологией, а также у пациентов, сочетающих лечение с сохранением семейного, трудового и социального статуса.   

Выводы
   
1. Иксел (милнаципран) в капсулах по 25 и 50 мг является эффективным, хорошо переносимым антидепрессантом с невыраженным активирующим эффектом, без седативного действия.   
   2. Отличительными особенностями антидепрессанта иксела являются:

   3. Иксел наиболее эффективен при лечении легких и умеренно выраженных депрессивных расстройств, что позволяет рекомендовать его широкое применение в амбулаторной практике и лечении психосоматических расстройств.
   4. Эффективные дозы препарата колеблются
в широких пределах от 50 до 150 мг в сутки.

Литература:
1.Anderson I.M. and Tomenson B.M. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of stadies against tricyclic antidepressants. J of Psychopharmacol 1994; 8: 238–49.
2.Dukes M.N.G. and Beeley L. Side effects of drugs. In Antidepressant Drugs. Ann 12, volume 2, Blackwell, B. and Simon, J.S. (Eds.) Elsevier, Amsterdam 1998.
3.Edwards J.G. Selective serotonin reuptake inhibitors. British Medical J 1992; 304: 1644–6.
4.Finley P.R. Selective serotonin reuptake inhibitors: pharmacological profiles and potential therapeutic distinctions. Ann of Pharmacothe. 1994; 28: 1359–69.
5.Montgomery S.A. and Kasper S. Comparison of compliance between serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a metaanalysis. Internat. Clinical Psychopharmacol 1995; 9 (Supplement 4): 33–40.



В начало
/media/psycho/03_03p/3.shtml :: Wednesday, 10-Dec-2003 21:50:42 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster