Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 05/N 3/2003 Приложение №3

Эффективность терапии икселом расстройств адаптации у лиц с нарушенными социальными связями


Ю.А. Александровский , А.С. Аведисова * , Д.В.Ястребов * , А.З.Файзуллоев * , В.Г.Косенко ** , Л.Ф.Смоленко ** , Т.И.Глазунова ** , Е.А.Карагезян ** , Г.А.Набиркин ** , И.В.Боев *** , О.И.Боев ***, В.А.Якшин *** , К.С.Садовничий ***

* ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, Москва; ** Специализированная клиническая психиатрическая больница №1, Краснодар; *** клиника пограничных состояний Ставропольской государственной медицинской академии

Введение
   
Расстройства адаптации (adjustment disorders) были введены в Международную классификацию психических расстройств в 1978 г. Тем не менее до настоящего времени данные нарушения продолжают считаться в числе наиболее спорных диагностических единиц (P.Casey и соавт., 2001). Сказанное затрагивает не только диагностические критерии, нуждающиеся, по мнению многих авторов, в дальнейшем уточнении, но и определение вариантов взаимоотношения указанной патологии с другими коморбидными психопатологическими феноменами (S.Snyder и соавт., 1990; J.Despland и соавт., 1995) и исходов (N.Andreasen, P.Hoenk, 1982). Исследования показали, что расстройства адаптации являются наиболее распространенными нарушениями среди внебольничных пациентов (от 5 до 20% всех амбулаторных пациентов с психическими расстройствами согласно J.Strain и соавт., 1998). Однако до настоящего времени вопросы их психофармакотерапии остаются недостаточно разработанными (Ю.А.Александровский, 2000; А.Ю.Шпикалов, 2002). R.TЪlle (1996 г.) рассматривает состояния психической дезадаптации в рамках реакций с преобладанием аффективных нарушений и подчеркивает необходимость назначения своевременного и адекватного лечения при состояниях данной группы в связи с тем, что пациенты с расстройствами адаптации традиционно считаются наиболее подверженными риску суицида среди всех больных невротическими расстройствами. Н.Д.Лакосина и М.М.Трунова (1994 г.) указывают на другой аспект проблемы терапии указанных нарушений, акцентируя внимание на тенденции реактивных состояний к затяжному течению с дальнейшей динамикой по типу невротического развития.   
   Традиционные подходы к фармакотерапии указанных состояний (P.Janicak и соавт., 2002) включают сочетанное назначение препаратов разных классов с учетом частого перекрывания нарушений тревожного и аффективного круга у данной группы пациентов. При этом использование традиционных антидепрессантов затруднено вследствие трудностей их применения для активной терапии во внебольничной практике (С.Н.Мосолов, 1995), а дополнительное назначение транквилизаторов углубляет проявления "поведенческой токсичности" антидепрессантов (А.Б.Смулевич и соавт., 1999).
   В этом отношении представляет большой интерес возможность применения при указанных расстройствах нового антидепрессанта – милнаципрана (иксел/Ixel), являющегося представителем группы ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина
   (СИОЗСН), производимого компанией "Pierre Fabre Medicament" (Франция). Препарат ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина и при этом не обладает свойственным трициклическим антидепрессантам (ТЦА) холинолитическим действием (С.Н.Мосолов, 1995; А.Delini-Stula, 2002) и поведенческой токсичностью (П.В.Морозов, 2002). Исследования подтвердили сравнимую с ТЦА высокую эффективность милнаципрана при терапии широкого круга нарушений невротического и эндогенного уровней (А.С.Аведисова и соавт., 2000; S.Kasper и соавт., 1996). Рекомендуемая дозировка милнаципрана составляет 50–200 мг в сутки. Препарат характеризуется широтой действия, быстротой наступления терапевтического эффекта, хорошей переносимостью, возможностью использования у больных с различными соматическими нарушениями (S.Montgomery, 2001).

Цель исследования
   
Целью настоящего многоцентрового исследования явилась оценка эффективности и переносимости милнаципрана при лечении невротических нарушений, обусловленных расстройством адаптации.
   Выборка сформирована из 90 госпитализированных и амбулаторных пациентов, проходивших лечение в 3 исследовательских центрах (табл. 1).
   Обработку полученных данных проводили в отделе пограничной психиатрии (руководитель – проф. Ю.А.Александровский) Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии  им. В.П.Сербского.

Материал и методы исследования
   
В исследование включали пациентов в возрасте от 18 до 65 лет, состояние которых соответствовало критериям МКБ-10 для расстройств приспособительных реакций (F43.2).
   Исключали пациентов с сопутствующими галлюцинаторно-бредовыми расстройствами, органическими заболеваниями ЦНС (включая эпилепсию и эписиндром), алкоголизмом или наркоманиями, любой клинически значимой соматической патологией.
   В методы исследования помимо клинического входил набор шкал: шкала оценки степени депрессии Гамильтона (HDRS), шкала
оценки тревоги Гамильтона (HARS), шкала Sheehan для субъективной оценки динамики состояния, шкала оценки жизненных событий Holmes и Rahe (1967 г.) и шкала оценки тяжести психосоциального стресса. У 12 пациентов проведено инструментальное обследование для определения влияния милнаципрана на психофизиологические и вегетативные показатели.
   Началу активной терапии предшествовал период отмены сроком не менее 7 дней. Длительность лечения составляла 28 дней (4 нед активной терапии).
   Милнаципран назначали в качестве средства монотерапии в дозировке от 50 до 200 мг в сутки в течение 4 нед. Оценку терапевтического эффекта и переносимости препарата проводили на всем протяжении лечения. Показатели оценочных шкал регистрировали в день начала лечения, на 7, 14 и 28
-й день терапии.
   Исследование предусматривало использование режима "гибкого" дозирования милнаципрана. Начальная суточная дозировка составляла 100 мг в сутки. На 2-й неделе при наличии удовлетворительного эффекта прежнюю дозу сохраняли, при недостаточности или отсутствии – увеличивали до 150–200 мг в сутки. При наличии нежелательных явлений допускали редукцию дозировки до 50 мг в сутки. В отдельных случаях с целью коррекции инсомнии допускали разовое назначение гипнотиков короткого времени действия в дозах, эквивалентных 10–20 мг диазепама.
   Распределение больных по полу и диагностическим рубрикам МКБ-10 представлено в табл. 2.
   Материал исследования составили пациенты в возрасте от 19 до 63 лет (средний возраст 40,2 года). Средняя длительность заболевания составила 2 мес (от 2 нед до 8,5 мес). Данный показатель соответствует современным характеристикам расстройств адаптации (А.Ю.Шпикалов, 2001) с преобладанием нарушений по типу кратковременной депрессивной реакции, при том что традиционные характеристики этих состояний обычно указывают на большую длительность становления патологических невротических проявлений (Н.Д.Лакосина, М.М.Трунова, 1993; R.TЪlle, 1996). Некоторые авторы указывают, что в последнее десятилетие отмечается заметное ускорение сроков манифестации данных нарушений (Ю.А.Александровский, 2000; Kendler, 1999). Таким образом, состав выборки представляется достаточно однородным, с преобладанием неглубоких аффективных/тревожных нарушений без выраженной тенденции к хронификации состояния. Этой характеристике соответствуют и показатели шкалы исходного уровня тяжести стресса с превалированием острых стрессорных факторов (модальное значение 4 балла) над хроническими (модальное значение 3 балла). При этом средний показатель шкалы Holmes и Rahe для выборки был довольно высоким (217,5) с преобладанием стрессов, связанных с профессиональной деятельностью (раздел 1) и отношениями в семье (раздел 2).
   Большинство пациентов (68 человек – 75,5%) не получали предшествовавшей терапии, 6 (6,7%) человек получали транквилизаторы, 16 (17,8%) – антидепрессанты в течение 0,5–2 мес без достижения выраженного эффекта.
   Критерием эффективности для итоговой оценки результатов лечения служила 50% редукция суммарного балла шкалы HDRS.   

Таблица 1. Клинические базы исследования

Учреждение

Число больных

ПКБ №12 Москвы

30

Краснодарская краевая КПБ №1

30

Ставропольская краевая ПБ №1

30

Таблица 2. Характеристика изученной выборки

Диагностические рубрики МКБ-10

Пол

муж.

жен.

абс.

%

абс.

%

(F43.2)
Расстройства приспособительных реакций

Кратковременная депрессивная реакция

30

33,3

17

18,9

Пролонгированная депрессивная реакция

19

21,1

8

8,9

Смешанная тревожная и депрессивная реакция

10

11,1

6

6,7

Всего...

59

65,5

31

34,5

Коморбидные расстройства

Идеаторные обсессии

3

3,3

5

5,6

Ипохондрические нарушения

1

1,1

4

4,4

Фобические расстройства

1

1,1

2

2,2

Всего...

5

5,6

11

12,2

Рис. 1. Динамика показателей шкал HDRS и HARS в выборке (%).

 

Рис. 2. Динамика показателей шкалы Sheehan в выборке.

Рис. 3. Изменение дозировок милнаципрана в ходе терапии.

 

Таблица 3. Нежелательные явления, возникшие при приеме милнаципрана

Нежелательные явления

Дни терапии

Всего

7

14

28

абс.

%

Уменьшение продолжительности сна и нарушения засыпания

11

8

5

12

13,3

Дневная сонливость

6

3

1

6

6,7

Сухость во рту

3

2

2

3

3,3

Ортостатизм

2

1

-

2

2,2

Тошнота

2

2

1

2

2,2

Нарушения аккомодации

2

1

1

2

2,2

Затрудненное мочеиспускание

1

-

-

1

1,1

Таблица 4. Динамика психофизиологических показателей при курсовой терапии милнаципраном

Показатель

Дни терапии

0

7

14

28

42

Внимание

объем

263,34

318,32

354,77

344,36

389,74

концентрация

42,34

27,56

32,45

48,45

44,78

распределение

36,67

48,67

55,74

56,63

59,34

переключение

575,23

524,45

457,65

410,30

387,98

Оперативная память

объем

23,54

28,12

37,03

34,49

32,11

продуктивность

21,72

28,93

28,36

29,73

29,03

реконсолидация

629,07

616,50

614,33

615,38

615,43

Реакция на движущийся объект

точность попадания

0,43

1,08

1,47

1,15

1,21

перелет цели

18,06

17,65

16,12

14,26

14,84

недолет до цели

10,29

11,47

12,04

15,83

14,14

Динамика латентных периодов времени реакции

 

0,616

0,442*

0,413*

0,396**

0,384**

Примечание. * – р<0,01; ** – р<0,001.

Результаты исследования
   
Полный курс терапии завершили 88 (97,8%) пациентов. Один больной отказался от продолжения терапии в связи с отсутствием выраженного терапевтического эффекта, один пациент был исключен в связи с нежелательным явлением (нарушение мочеиспускания).
   Значительный терапевтический эффект был достигнут у  69 (76,7%) пациентов. У 21 (23,3%) больного улучшение было незначительным или не было достигнуто.
   Анализ динамики суммарных показателей шкал HDRS и HARS выявил их снижение на 88,9 и 59,6% (рис. 1).
   Представляет интерес тот факт, что редукция показателей шкалы HDRS была практически линейной на всем протяжении терапии. Динамика показателей шкалы HARS, напротив, характеризовалась быстрым снижением, с максимальной редукцией (57,21% снижение по сравнению с предыдущим значением) на отрезке 7–14 дней терапии.
   При терапии милнаципраном в изученной выборке зарегистрировано выраженное, субъективно отмечаемое улучшение состояния по шкале Sheehan (модальный показатель в 7 баллов – "значительное улучшение"), что свидетельствует о положительном субъективном восприятии действия препарата большинством пациентов (рис. 2).
   Анализ дозировок в ходе терапии показал, что, несмотря на значительный начальный разброс суточных дозировок (150 мг на 7-й день терапии, 100 мг на 14-й день), к моменту окончания исследования он сократился до диапазона 100–150 мг с модальным значением 100 мг в сутки (рис. 3).
   Сравнительный анализ групп респондеров и нонреспондеров показал, что максимальный ответ на терапию зарегистрирован у пациентов с преобладанием в клинической картине смешанных тревожных и депрессивных нарушений. Клиническая картина этих расстройств характеризовалась наличием снижения настроения до уровня субдепрессии с ощущением печали и уныния. Подавленность сопровождалась эмоциональной неустойчивостью, фиксацией на негативных сторонах жизни, переживанием собственных промахов и неудач в прошлом, сомнениями в собственной состоятельности. Наиболее характерными стрессовыми факторами, непосредственно предшествовавшими указанным нарушениям, являлись ситуации трудовых конфликтов, потеря работы ("конфликт-реакции" Brautigam, 1985 [цит. по R.TЪlle, 1996]). Связанные с этим переживания являлись основной фабулой тревожно-депрессивных проявлений, причем манифестация тревоги в большинстве случаев служила предиспонирующим фактором для появления фобических
и ипохондрических нарушений (чаще в форме нозофобий по А.Б.Смулевичу, 2000). Назначение милнаципрана вызывало быструю редукцию тревожной симптоматики и приводило к плавному, но выраженному снижению интенсивности аффективных расстройств. Больные также отмечали появление выраженного стимулирующего эффекта препарата с исчезновением пассивности и проявлений "социальной абулии" (P.Janet, 1911).
   В группе нонреспондеров, напротив, преобладали лица с пролонгированными, преимущественно депрессивными реакциями. Аффективные нарушения носили характер затяжной апатической субдепрессии с неотвязными депрессивными бессодержательными руминациями по типу "Gruebelsucht" (А.Б.Смулевич, 2000). Симптоматика тревожного регистра обнаруживалась в виде отдельных проявлений, являющихся вторичными по отношению к депрессивным переживаниям, и не имела самостоятельного клинического оформления. Указанные нарушения манифестировали на фоне психотравмирующей ситуации, характеризующейся длительной (более
   3 мес) экспозицией (материальная и семейная неустроенность). Сниженная самооценка в основном проявлялась ощущением неспособности решить накопившиеся проблемы, собственного бессилия и несостоятельности. Данные переживания носили кататимный характер и имели тенденцию к затяжному течению с
"амальгамированием" депрессивного денотативного комплекса с личностью больного, становясь своеобразным "стилем жизни" (А.Ю.Шпикалов, 2001). Подобные клинические особенности, по мнению большинства авторов (Н.Д.Лакосина, М.М.Трунова, 1993; А.Б.Смулевич, 2000; H.Binder, 1967; R.TЪlle, 1996), однозначно свидетельствуют в пользу тенденции к дальнейшей динамике состояния по типу невротического развития. Несмотря на определенные положительные сдвиги, к 24-му дню терапии состояние большинства пациентов не могло быть определено как "выраженное улучшение" в связи с персистированием аффективных расстройств. Субъективно отмечавшийся больными стимулирующий эффект препарата не вызывал обратного развития других составляющих депрессивного симптомокомплекса.   

Нежелательные явления
   
В ходе исследования регистрировались нежелательные реакции, причем можно утверждать, что частота их не превышала аналогичных показателей, приводимых другими авторами (S.Kasper, 1996), общее количество (n=28) незначительно, а большинство из них (нарушения сна, дневная сонливость в начале терапии, сухость во рту и тошнота) не являлись специфическими для милнаципрана (табл. 3).
   Необходимо отметить, что среди зарегистрированных нежелательных явлений в минимальной степени представлены такие традиционные для ТЦА побочные эффекты, как сухость во рту (3 наблюдения), ортостатические нарушения (2 наблюдения), нарушения аккомодации (2 наблюдения) Случаи затрудненного мочеиспускания, ставшего причиной отмены терапии в одном случае, описаны в литературе как редкое осложнение при приеме милнаципрана, предположительно возникающее вследствие его воздействия на периферические рецепторы (S.Montgomery, 2001). Подавляющее большинство указанных побочных эффектов (64,3%) было характерно для первых 2 нед терапии и в дальнейшем редуцировалось без необходимости изменения суточной дозировки. Инсомнические расстройства (7 случаев) вызвали необходимость дополнительного подключения короткодействующих гипнотиков, которые были отменены в течение 3–5 дней без необходимости возвращения к ним в дальнейшем.   

Психофизиологические и нейровегетативные эффекты милнаципрана
   
В рамках настоящего исследования была проведена дифференцированно-динамическая оценка влияния разовых однократных и курсовых доз милнаципрана на психофизиологические и нейровегетологические показатели у 12 пациентов. Регистрацию показателей проводили в 4 этапа (начальное обследование, исследование через 2 ч после приема разовой однократной дозы – 50 мг, на 7 и 21-й день курсовой терапии). Оценивали характеристики времени реакции, памяти и внимания, а также интегративные параметры вегетативной реактивности. Использовались автоматизированные системы диагностики "КПФК-99" и "ВНС-Спектр". Результаты приведены в табл. 4.
   Анализ результатов фонового обследования указывает на снижение показателей сенсомоторной активности (удлинение латентных периодов времени реакции), продуктивности памяти (большое число ошибочных ответов при выполнении тестовых заданий, оценивающих краткосрочную и оперативную память), нарушение переключения и распределения внимания (удлинение времени одного ответа и межинтервального ответа), что сопоставимо с данными других авторов об изменении психофизиологических показателей у больных с расстройствами тревожно-аффективного круга (J.Davidson, C.Tu
rnbull, 1987).
   Анализ полученных результатов динамической оценки влияния курсовой монотерапии милнаципраном указывает на позитивные сдвиги параметров объема, распределения и переключения внимания, которые носят однонаправленный характер. Следует отметить, что показатели концентрации внимания имеют тенденцию к интермиттированию. На фоне курсовой монотерапии отмечено улучшение показателей оперативной памяти при незначительном ухудшении продуктивности и относительно стабильном времени реконсолидации.
   При
выполнении "корректурной пробы" отмечено улучшение показателей объема внимания с 1-й недели терапии с оптимизацией к 3–4-й неделе. Показатели распределения характеризуются позитивной динамикой с 1-й недели. Показатели переключения внимания на фоне курсовой терапии улучшаются, начиная со 2-й недели терапии, о чем свидетельствует снижение времени одного ответа.
   Отмечается увеличение доли правильно решенных арифметических действий, свидетельствующее об улучшении объема оперативной памяти, начиная со 2-й недели с оптимизацией к 3–4-й неделе терапии. На этом этапе исследования препарат оказывает нерезко выраженное негативное влияние на продуктивность оперативной памяти, что демонстрируется прогрессирующим увеличением количества ошибочно выполненных операций, с максимумом на 3-й неделе терапии. Однако показатель реконсолидации оперативной памяти на фоне терапии препаратом практически не изменяется.
   При выполнении теста "Реакция на движущиеся объекты" на фоне курсовой монотерапии установлены следующие закономерности изменений баланса и подвижности сенсомоторных процессов: милнаципран не оказывает позитивного влияния на точность выполнения теста, о чем свидетельствуют показатели точности попадания в заданные цели. При этом отмечается стимулирующее влияние препарата с ростом интенсивности возбуждения в нейронах и снижением баланса и лабильности энергетических процессов в нервных клетках, на что указывает количество "недолетов" до цели. Этот показатель достигает оптимальных значений с 3-й недели терапии.
   На фоне приема разовой дозы милнаципрана выявлено существенное изменение показателей латентных периодов времени реакции в сторону их сокращения (с 0,616 до 0,542 мс) и направленности вектора активности вегетативной реактивности от ваготонии в сторону симпатической активации по сравнению с начальным уровнем. Выявленная тенденция сохранялась и при курсовой терапии.
   Результаты проведенного обследования демонстрируют выраженное вегетоактивирующее действие милнаципрана, незначительную инициальную супрессию функций краткосрочной и оперативной памяти, нормализующуюся после 2-й недели терапии, и сохранность психофизиологических показателей функции внимания на фоне приема разовых и курсовых доз.   

Выводы
   
Результаты проведенного исследования показали, что милнаципран, назначаемый в дозировке 100 мг в сутки, обладает тимолептическим, анксиолитическим и мягким стимулирующим эффектами, представляя таким образом типичный антидепрессивный препарат сбалансированного действия, позволяющий достичь гармоничного купирования нарушений невротического круга в структуре расстройств адаптации.
   Терапия милнаципраном в большинстве случаев позволяет достичь быстрого (в течение 14–28 дней активной терапии) обратного развития аффективных и тревожных расстройств. Хорошая переносимость препарата и отсутствие выраженных побочных явлений, включая проявления поведенческой токсичности, позволяют широко использовать его не только в условиях специализированного стационара, но и в амбулаторной практике (в том числе общемедицинской).

Литература
1. Аведисова А.С., Александровский Ю.А., Ильина Н.А. и др. Психиатр. и психофармакотер. 2000; 2 (4): 111–3.
2. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства, 3-е изд. М.: Медицина, 2000; 496 с.
3. Лакосина Н.Д., Трунова М.М. Неврозы, невротические развития личности и психопатии. Клиника и лечение. М.: Медицина, 1994; 192 с.
4. Морозов П.В. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4 (5): 205–6.
5. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб: Медицинское информационное агентство, 1995; 568 с.
6. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике. М.: Берег, 2000; 160 с.
7. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Транквилизаторы – производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М., 1999; 64 c.
8. Шпикалов А.Ю. Пограничная психиатрия под ред. Ю.А. Александровского. М.: ГНЦ СиСП им. В.П.Сербского. 2001; 165–79 с.
9. Andreasen NC, Hoenk PR. Am J Psychiatr 1982; 139: 584–90.
10. Binder H. (Биндер Г.) Клиническая психиатрия. Под ред. Г.Груле и др. Пер. с нем. М., 1967; 143
65 с.
11. Casey P, Dorwick C, Wilkinson G. Br J Psychiatr 2001; 179: 479–81.
12. Davidson J, Turnbull CD. Brit J Psychiat 1987; 2 (148): 442–6.
13. Delini-Stula A. Психиатр. и психофармакотер. 2002; 4: 247–50.
14. Despland JN, Monod L, Ferrero F. Comprehe
nsive Psychiatry 1995; 36: 454–60.
15. Janet P. (Жане П.) Неврозы. Пер. с фр. М.: Космос, 1911; 315 с.
16. Janicak PG, Davis JM, Preskorn SH et al. Principles and practice of psychopharmacotherapy. 2 Ed. 1999; 569 p.
17. Kasper S, Pletan Y, Solles A, Tourn
oux A. Internat Clin Psychopharmacol 1996; 11 (suppl. 4): 198–203.
18. Montgomery SA. Психиатр. и психофармакотер. 2001; 3 (3): 106–8.
19. Snyder S, Strain JJ, Wolf D. General Hospital Psychiatry 1990; 12: 159–65.
20. Strain JJ, Smith GC, Hammer JS et al.
General Hospital Psychiatry 1998; 20: 139–49.
21. Tцlle R. Psychiatrie einschlieЯlich Psychotherapie. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1996.



В начало
/media/psycho/03_03p/9.shtml :: Wednesday, 10-Dec-2003 21:50:44 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster