Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 4/2003 ПО СЛЕДАМ НАШИХ ВЫСТУПЛЕНИЙ

Неспецифические, психологические и биологические предикторы эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами (аналитический обзор, часть 2)


А.С.Аведисова, Л.С.Канаева, Д.Ф.Ибрагимов, Н.В.Люпаева

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, Москва

Часть 1 смотрите в журнале “Психиатрия и психофармакотерапия”, т. 5, №3, 2003 г.
   
Несмотря на то что поиск психологических предикторов эффективности терапии антидепрессантами вызывал постоянный интерес, данная проблема остается недостаточно изученной. В то время как эти факторы не являются специфичными и не связаны с непосредственным влиянием антидепрессанта, по мнению многих авторов, они влияют на терапевтический прогноз депрессии. Многие исследователи из большого числа психологических факторов, выступающих в роли предикторов эффективности терапии, особую роль отводят преморбиду больных.
   Как показывают специализированные исследования, личностный уровень реагирования на заболевание, отсутствие социальной и психологической поддержки или утрата ролевых функций способствуют не только формированию депрессии, но и влияют на эффективность лечения.
   Авторы, изучающие взаимоотношения между личностью и результатами лечения депрессии, обращали внимание, что такой анализ возможен только при ретроспективном подходе к проведению исследования. Депрессивные расстройства, указывают они, сами влияют на личность больного [102, 149]. Однако таких "идеальных" в смысле методологии работ фактически не проводилось. Исследователи, изучавшие личность больных в процессе терапии антидепрессантами, пришли к мнению, что лечение депрессии, протекающей на фоне расстройств личности, менее эффективно, а пациенты с невротическими и ипохондрическими характерологическими чертами хуже поддаются терапии антидепрессантами [99, 135]. Эти корреляции сохраняются и при профилактическом лечении биполярных аффективных расстройств солями лития. Нельзя исключить возможность того, что подобные данные отражают лишь более низкую спонтанную обратную динамику депрессий, возникающих у определенных личностей.
   При терапии больных с депрессией необходимо, прежде всего, учитывать преморбидную структуру личности больного и его индивидуально-психологическую оценку [12]. Важным прогностическим признаком неэффективности терапии является депрессивное видоизменение личности, а также спаянность остаточной симптоматики (как правило, деперсонализацинного регистра) с личностью [16]. Для первичного выбора терапии наиболее значимым является патобиологический уровень расстройств – невротический или психотический, но в дальнейшем существенное влияние оказывают именно личностные и ситуационно-средовые факторы [22, 41]. Наилучшую эффективность терапии антидепрессантами наблюдали у больных со статотимическими и тревожно-мнительными чертами. Несмотря на наблюдаемое в начале терапии ухудшение их состояния под влиянием внешних факторов, в дальнейшем, как правило, отмечался литический “выход” из депрессии с переоценкой психотравмирующей ситуации и нахождением оптимальных форм адаптации. Эффективны оказались антидепрессанты и при терапии больных с доминированием истерического радикала; при этом результат лечения отличался нестойкостью и возможностью актуализации тревожного компонента при воздействии дополнительных внешних ситуационных вредностей. Шизоидный преморбид личности способствует лишь парциальной эффективности терапии антидепрессантами с сохранением незначительной гипотимии, склонности к возникновению тревожных реакций при актуализации психотравмирующих ситуаций.
   Основную роль в прогнозе эффективности тимоаналептической терапии, по мнению Г.С.Банникова (1998), играет место больного в ряду описанного автором когнитивно-соматического континуума (оценку проводили с использованием метода "пиктограмм"). При этом применение трициклического антидепрессанта (ТЦА) стимулирующего или сбалансированного действия предпочтительно для больных с соматической организацией, а серотонинергических – с когнитивной организацией.
   Weissman и соавт. (1978) продемонстрировали влияние показателя невротичности на эффективность терапии и рекомендовали использовать его как прогностический индикатор. Высокий уровень невротичности часто сочетался с факторами хронификации и малой эффективностью терапии антидепрессантами.
   Другими значимыми психологическими факторами, играющими важную роль в прогнозе терапии антидепрессантами, по мнению ряда авторов, являются копинг (процесс преодоления, совладания с заболеванием), внутренняя картина болезни (ВКБ) и локус-контроль.
   На основании многочисленных исследований копинга была предложена трехфакторная модель его механизмов [54, 55, 85, 111], состоящая из копинг-стратегий (актуальных ответов личности на воспринимаемый стресс), копинг-ресурсов (относительно стабильных личностных характеристик) и копинг-поведения (регулируемого и сформированного посредством использования копинг-стратегий с учетом личностных и средовых копинг-ресурсов). Базовой составляющей этой модели являются копинг-стратегии, определяющие поведение и эмоциональные реакции больного. N.Endler и J.Parker (1980) выявили зависимость между малой эффективностью антидепрессивной терапии и сформированными дисфункциональными копинг-стратегиями (дистанционирование и самоизоляция). Между тем, и копинг-процессы, являющиеся врожденной, генетически обусловленной характеристикой индивидуума, во многом обусловливают эффективность проводимой фармакотерапии [43, 113, 128].
   Эффективность проводимой терапии антидепрессантами зависит от ВКБ, являющейся системой психического приспособления личности к своему заболеванию [3, 68]. Выделяются  4 уровня психического отражения болезни: 1) сензитивный;
   2) эмоциональный, связанный с различными видами реагирования на симптомы заболевания и их последствия; 3) интеллектуальный, связанный с представлением больного о своем заболевании; 4) мотивационный, связанный с отношением больного к заболеванию, изменением поведения и образа жизни, актуализацией деятельности по выздоровлению или сохранению здоровья. J.Rotter (1966) показал, что выбор больным типа реагирования на его заболевание зависит от степени выраженности у его личности внутреннего и внешнего локус-контроля над своей деятельностью. При этом эффективность антидепрессивной терапии "интерналов" (с развитым внутренним локус-контролем отличаются уверенностью в собственные силы, отсутствием необходимости во внешней поддержке) определяется в большей степени внутренними факторами (такими как мотивация), а "экстерналов" (с развитым внешним локус-контролем отличаются неуверенностью в себе, необходимостью поощрений, болезненным реагированием на порицания, полаганием на случай, судьбу) – внешними воздействиями (личность врача, социальное окружение и пр.).
   Не существует единой точки зрения в отношении оценки стрессовых провоцирующих факторов в качестве предикторов эффективности терапии антидепрессантами. В одних работах они рассматриваются как "маркеры" недостаточной эффективности тимоаналептической терапии, в других – такой зависимости не выявляется. Так, отмечен недостаточный положительный результат применения антидепрессантов при терапии больных в условиях хронической стрессовой ситуации. При этом в процессе лечения иногда наблюдалась частичная зависимость состояния больного от ситуационно-средовых влияний [10, 19]. Такие же противоречивые результаты касаются и оценки социальной поддержки в качестве предиктора результата терапии. В некоторых исследованиях она рассматривается как несущественная; в других – отмечается, что высокий уровень экспрессивных эмоций у супруга и его малая адаптация являются предикторами неэффективности терапии или более раннего рецидива депрессии [136].
   Существенное отрицательное влияние на эффективность терапии антидепрессантами оказывало длительное пребывание больных в стационаре, которое способствует формированию явлений госпитализма, повышению фиксации на остаточных симптомах депрессии.
   Еще в начале 60-х годов были выявлены факторы, получившие название неспецифических, которые оказывали влияние на эффективность фармакотерапии. Одним из основных таких факторов, оказывающим непосредственный эффект на результат лечения, является взаимоотношение врач–больной. Было показано, что некоторые "паттерны" поведения врача (голос, мимика, употребление имени пациента, местонахождение по отношению к нему) влияют на комплаентность больных, а следовательно, и на эффективность лечения [78]. Межличностное недопонимание, возникающее при общении терапевта и пациента, "бимодальность их отношений" приводят нередко к "несбалансированности" поведения психиатра, что может способствовать снижению эффективности терапии. В литературе, посвященной неспецифическим факторам в психофармакотерапии, появились такие понятия, как "теплое лекарство" и "холодное лекарство" [75, 77]. В условиях приема "теплого лекарства" врач оказывает поддержку и поощрение, в то время как при использовании "холодного лекарства" отношения врач–больной чрезвычайно нейтральны. При этом было отмечено, что при использовании "холодного лекарства" больные чаще отмечали неэффективность терапии, нарушали режим приема, а в дальнейшем отказывались от проводимого лечения.
   Многие авторы считают, что определенное влияние на исход лечения оказывают личность врача, уровень его профессиональных навыков, позиция в отношении эффективности назначаемого антидепрессанта [87, 95]. Показано, что на результаты фармакотерапии оказывают влияние и финансовые возможности самих пациентов: необходимость приема "дорогого" лекарства вызывает у них состояние амбивалентности относительно лечения, приводя, в конечном счете, к оценке терапии как "недостаточно" эффективной, иногда с дальнейшим отказом от приема препарата. Однако в случаях высокой мотивации к фармакотерапии антидепрессантами фактор финансовых возможностей фактически не снижал ее эффективность.
   К настоящему моменту накоплено уже достаточно данных о том, что у многих пациентов, принимавших антидепрессанты, уже в течение первой недели лечения отмечается выраженный положительный терапевтический эффект, который, по мнению M.Katz и соавт. (1987), является одним из наиболее надежных указаний на благоприятный исход лечения депрессии. Предполагают, что ранний эффект антидепрессантов связан не с их непосредственным фармакологическим действием, а развивается вследствие действия неспецифических факторов, которые принято обозначать как плацебо-эффекты (ПЭ). Данные литературы свидетельствуют о том, что ПЭ является неотъемлемым компонентом действия любого лекарственного препарата, а не только следствием применения самого плацебо (П).
   Считается, что пусковым фактором ПЭ является состояние позитивного ожидания или предчувствие улучшения. M.Jensen, P.Karoly утверждают, что ожидание – это наиболее значимый фактор возникновения ПЭ, при ожидании улучшения проявляется положительный ПЭ, при негативном настрое или предчувствии побочных эффектов – отрицательный ПЭ [103]. Эффекты, связанные с ожидаемым улучшением, зависят также от культуральных особенностей, полученного образования, жизненного опыта, а также от некоего "коллективного опыта", которым обмениваются пациенты между собой [84]. Некоторые авторы [96, 97, 100] указывают на ослабление тревоги и активацию защитных изменений, происходящие при ожидании. Немаловажное значение уделяется и мотивации больного к проводимому лечению, которое включает его отношение к предлагаемой терапии, определенные предпочтения в выборе лечения и пр. Существенное значение в развитии ПЭ придается личности врача: наличие у него харизмы, энтузиазма, убежденности в успешности терапии, умению вызывать активную позицию личности пациента в процессе лечения.
   Условно-рефлекторная теория (или теория обусловливания) в целом соответствует представлениям И.П.Павлова об условных рефлексах. Условно-рефлекторные механизмы, по мнению I.Wickramasekera, лежат в основе превалирующего числа ПЭ [161]. Фармакологическое действие препарата-антидепрессанта выступает в качестве безусловного стимула. Внешний вид лекарства, процедура приема препарата в определенное время, в той или иной связи с приемом пищи становятся условно-рефлекторным стимулом. П действует как условный стимул, сформировавшийся на основе предшествующего опыта, включая результаты общения с докторами в прошлом, а также имеющуюся в распоряжении пациента информацию относительно заболевания и его лечения. По мнению Ю.Л.Нуллера, сформировавшееся негативное отношение больного к терапии может обусловить отрицательный ПЭ [31].
   Немалую роль для многих параметров ПЭ играет личность П-респондеров. Среди свойств личности, предрасполагающих к П-ответу, чаще выделяют тревожность. Некоторые авторы обращают внимание на высокую внушаемость П-респондеров [28, 64, 65]. Исследуя структуру личности П-респондеров, интересные данные получили S.Fisher и R.Greenberg. Авторы выявили у П-респондеров личностное свойство, которое они назвали "аквисентность" (англ. acquiescence – податливость, покорность, согласие). Аквисентность характеризуется открытостью (экстравертированностью), доверчивостью, раскрепощенностью. И.П.Лапин (2000) характеризует личность "плацебо-реактора" как экстравертированную, тревожную, зависимую, эмоционально лабильную, социально консервативную, отличающуюся высоким уровнем комплаентности. Было обнаружено, что аквисентные лица хорошо реагируют не только на П, но и на активные лекарства [83, 139]. Таким образом, аквисентность может являться одним из личностных предикторов эффективности терапии антидепрессантами.
   Как известно, тимоаналептическое действие антидепрессантов развивается не в первые дни лечения, а примерно со второй, третьей недели терапии. Поэтому положительный эффект, возникающий уже после первой, второй дозы препарата, скорее, связан с П-реактивностью пациентов, а не с собственно фармакологическим действием антидепрессанта. Авторы показали, что быстрый положительный ответ на препарат может служить прогностическим критерием успешности терапии даже в случае П-терапии [127, 138, 141]. Было показано, что П-реактивность, отражая общий "ответ" организма на прием препарата, может служить комплексным предиктором эффективности антидепрессивной терапии.
   Таким образом, анализ неспецифических психологических факторов, оказывающих влияние на проводимое лечение, показал, что основная роль среди множества из них в предикции эффективности терапии антидепрессантами отводится преморбидным личностным особенностям.
   Со времени открытия первых антидепрессантов ведется интенсивный поиск биологических предикторов их клинической эффективности. В этих работах биологические предикторы представлены двумя типами: претерапевтическими, включающими информацию о составляющих предстоящего медицинского вмешательства, и терапевтическими, выявляющимися в начале курса терапии и в дальнейшем оказывающие существенное влияние на процесс выздоровления [88]. В результате многочисленных исследований показано, что результативность антидепрессивной терапии в значительной мере зависит от множества биологических факторов, таких как генетически детерминированная активность метаболических ферментов (подтипов цитохромов Р-450), различия в реактивности, особенности нейромедиаторного и нейрогуморального обменов и др. [29, 143].
   Последние 25 лет исследования нейробиологии депрессий в основном концентрировались на изучении роли НА и/или 5-НТ. Наиболее существенным результатом этих исследований явилось открытие одного из механизмов биохимического действия антидепрессантов – блокады обратного захвата моноаминов, способствующее повышению их содержания в синаптической щели. Однако в клинической практике было выявлено, что антидепрессивный эффект наступает через 1–3 нед, а иногда более. В результате этого интерес исследователей сместился от определения уровня моноаминов в синапсе к более медленно развивающимся изменениям сензитивности адренергических, серотонинергических, ГАМК-ергических рецепторов и пролифирации определенных их подтипов. Более того, в последние годы концепция, согласно которой "базовые" антидепрессанты влияют селективно на НА-ергическую и/или 5-НТ-ергическую системы постепенно все больше подвергалась сомнению. При этом было обнаружено, что различия в биохимии "специфических" "селективных" антидепрессантов вызывают сходные с "неселективными" последующие нейрохимические изменения [117, 150]. Кроме того, появились доказательства интеракции между НА-ергической и 5-НТ-ергической рецепторными системами [151]. Возможно, число моноаминных гипотез патогенетических механизмов депрессий будет увеличиваться с учетом изучения не только различных моноаминов, но и их прекурсоров, метаболитов, энзимов. Это будет способствовать выявлению чувствительности к терапии теми или иными антидепрессантами. Более того, так как моноамины влияют на эндокринную секрецию [71], ритмологию сна и другие физиологические функции, сохраняется интерес к тому – могут ли измеряемые показатели этих систем служить предикторами эффективности терапии антидепрессантами или эти показатели только влияют на уровень моноаминов или другие, зависящие от них нейрохимические характеристики, играя более непосредственную роль в формировании положительного терапевтического ответа (например, нейропептиды).
   Многие исследователи придают определенное прогностическое значение концентрации продуктов метаболизма норадреналина – 3-метокси-4-оксифенилэтилгликоля (МОФГ) в моче и серотонина – 5-оксииндолилуксусной кислоты (5-ОИУК) в спинно-мозговой жидкости [66, 74, 117, 124]. При изучении соотношения между эффективностью антидепрессантов и уровнями аминных метаболитов (особенно 5-ОИУК и МОФГ) выявлена некоторая закономерность. Так, при депрессиях, сопряженных с истощением НА, выявляется снижение уровня МОФГ в моче, применение амфетамина вызывает повышение настроения, а наиболее эффективным оказывается курсовое лечение НА-ергическими антидепрессантами. В то время как при депрессиях, связанных с истощением серотонина, выявляется более высокий уровень МОФГ, применение амфетамина вызывает дисфорическое настроение, а эффективность отмечена при назначении 5-НТ-ергических антидепрессантов [122].
   Однако, как показали дальнейшие исследования, взаимоотношения между уровнем МОФГ в моче и ответом на специфические антидепрессанты достаточно сложные. Это обусловлено ежедневной флуктуацией МОФГ, а также влиянием большого количества факторов на его уровень [79, 101, 183]. В других исследованиях существование зависимости между уровнем монаминов и эффективностью тимоаналептиков вообще было опровергнуто, так как уровень метаболитов у больных с депрессией незначительно отличается от его уровня у здоровых испытуемых. Более того, доказано, что паттерны катехоламиновой экскреции различны при биполярных и униполярных депрессиях [123, 153].
   Несмотря на противоречивость данных нейрохимических исследований, ряд авторов достоверно продемонстрировали, что низкий уровень МОФГ в моче является предиктором терапевтического ответа на антидепрессивную терапию [61, 153, 156]. Однако данных для однозначного вывода о взаимоотношениях плазматического или спинно-мозгового уровня МОФГ и терапевтическим результатом при лечении депрессий пока недостаточно.
   В отличие от уровня МОФГ в моче, который обнаруживает некоторые связи с изменением настроения и эффективностью антидепрессивной терапии, уровень 5-ОИУК в спинно-мозговой жидкости, по данным R.Alarcon [61], не зависит от выраженности депрессии, а низкие его показатели могут сохраняться и после редукции депрессивной симптоматики. Однако в некоторых работах показано, что низкий уровень 5-ОИУК в спинно-мозговой жидкости у больных с униполярной депрессией отражает способность к насильственному суициду [115, 157] и скорее является более общим маркером импульсивности, чем депрессии. Несмотря на ограниченное число таких исследований, некоторые авторы считают, что депрессивным больным с низким уровнем 5-ОИУК целесообразно назначение селективного прекурсора серотонина – 5-гидротриптофана и СИОЗС [70]. Тогда как высокий уровень 5-ОИУК в спинно-мозговой жидкости у больных с депрессией является предиктором лучшего клинического ответа на амитриптилин [88], имипрамин [58] и нортриптилин [160].
   Дофамин (ДА) и его главный метаболит (ГВК) меньше изучены при депрессиях. Однако предполагают, что его уровень в спинномозговой жидкости может быть связан с показателями психомоторной активности [162]. Существуют данные о том, что низкий уровень ГВК является предиктором терапевтического ответа на номифензин, который стимулирует постсинаптические ДА-рецепторы и пирибедил – агонист ДА [89].
   Исследований, посвященных установлению роли прекурсоров моноаминов в терапевтическом ответе, несравненно меньше, чем тех, в которых обсуждается уровень метаболитов. Как известно, в биосинтезе моноаминов триптофан является прекурсором серотонина и тирозин – норадреналина. Изучение взаимоотношения этих прекурсоров и терапевтического ответа не привело к однозначным выводам. Практически совсем не уделяется внимания энзимам как возможным предикторам терапевтического ответа на терапию антидепрессантами. Приводятся отдельные данные [86, 90] о роли истощения уровня МАО в эффективности терапии отдельными антидепрессантами (изокарбоксазид и нортриптилин). В другом исследовании активность плазменной МАО была статистически достоверно выше у респондеров к мапротилину и кломипрамину, чем у нонреспондеров [159]. Приводятся сведения о том, что низкий уровень КОМТ является предиктором эффективности имипрамина. Однако в другом исследовании [91] уровень КОМТ в плазме не различался у респондеров и нонреспондеров к ряду антидепрессантов.
   К наиболее доступным в клинических условиях методам предикции эффективности антидепрессантов относятся амфетаминовый тест и тест дексаметазоновой супрессии [31, 62, 88, 119]. При положительном амфетаминовом тесте (при введении 10 мг Д-амфетамина наблюдается немедленное кратковременное улучшение состояния) можно рассчитывать на хороший эффект ТЦА с преимущественным действием на норадренергическую систему. Положительный дексаметазоновый тест в 45–50% случаев (отсутствие подавления секреции кортизола, обусловленное его гиперсекрецией, вызванной гиперактивностью системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, т.е. при содержании кортизола в плазме крови более 50 нг/мл на следующий день после вечернего введения 1 мг дексаметазона) свидетельствует о диагнозе меланхолического варианта эндогенной депрессии и положительном эффекте норадренергических антидепрессантов [29]. По данным R.Sharma и соавт. (1988) и G.Arana и соавт. (1985), отсутствие нормальной реакции на тест после проведенной биологической терапии депрессии указывает на высокую вероятность последующего обострения. Было выявлено, что у больных биполярными расстройствами показательной является положительная реакция (смягчение основных симптомов депрессии) через 1–1,5 ч после однократного введения тестовой дозы мелипрамина [106]. В.А.Точилов (1979) и Ю.Д.Нуллер (1988) предлагают использовать диазепамовый тест для дифференциальной диагностики тревожных и депрессивных состояний: в тех случаях, когда ведущим компонентом синдрома является тревога – симптоматика полностью исчезает в течение нескольких минут, и применение ТЦА, по мнению авторов, будет малоэффективным. Несмотря на значительный прогресс в этой области, данные литературы свидетельствуют об ограничении возможностей предикции на основе пробной дозы [122].
   Для прогностической оценки действия антидепрессантов применяют также нейроэндокринные гематологические пробы, такие как тест подавления тиреотропного гормона (ТТГ) в ответ на введение тиреотропин-релизинг-фактора, отклонения от значений нормы при данном тесте (т.е. превышение исходного уровня ТТГ менее чем на 0,000005 мкг/мл) обнаруживается у 25% больных с депрессивными состояниями [73]. Ослабление реакции гормона роста на различные раздражители: инсулиновая гипогликемия, введение клонидина, L-допа, 5-гидрокситраптамина, апоморфина, d-амфетамина, релизинг-фактора гормона роста и тиреоидина. Положительная реакция гормона роста на введение клонидина позволяет измерить чувствительность a2-адренергических рецепторов, которая может служить предиктором депрессивного состояния [71]. При депрессии происходит изменение скорости агрегации тромбоцитов, увеличение количества a2-адренергических рецепторов в тромбоцитах, а также изменяется уровень активности МАО в тромбоцитах [125, 153, 158]. Измерение концентрации мелатонина в плазме крови и концентрации в моче его основного метаболита – 6-гидроксимелатонина – используется при исследовании показателей функционирования норадренергической системы в связи с проведением антидепрессивной терапии. S.Kasper, A.Vieira (1998) считают, что отсутствие пролактиновой реакции при введении Д-фенфлурамина может свидетельствовать о положительном эффекте флувоксамина и, возможно, других серотонинергических антидепрессантов.
   Изучен ряд психофизиологических маркеров эффективности терапии антидепрессантами больных с депрессивными расстройствами. Полисомнографическое обнаружение ранней нормализации ЭЭГ-картины (удлинение латентного периода парадоксальной фазы сна более 70 мин, нормализация распределения парадоксального сна в течение ночи, перераспределение дельта-волнового сна между первым и вторым циклами) и симптоматический эффект процедуры депривации сна позволяют быстро предсказать высокую клиническую эффективность того или иного антидепрессанта [94, 154].
   Некоторые исследования посвящены изучению вегетативной нервной системы как предиктора положительных результатов лечения антидепрессантами. В двух работах показано, что появление ортостатической гипотензии у пожилых больных в процессе терапии является предиктором эффективности различных ТЦА [112, 147], а функциональные нарушения дистального отдела кишечника связаны с положительными результатами применения имипрамина и кломипрамина. И.М.Литвинова, Е.Н.Кабаченко (1986) выявили определенную связь между степенью нарушения подвижности нервных процессов и терапевтической эффективностью антидепрессантов: положительный терапевтический эффект наблюдался у больных с менее выраженной инертностью нервных процессов.
   Некоторые авторы считают, что уточнение прогноза эффективности терапии можно достичь при рассмотрении не отдельных признаков, а только их совокупностей. Определенные надежды возлагались на современную многомерную статистику и компьютерную технику, которые позволяют анализировать объективными методами большое число признаков с учетом их взаимосвязей. С.И. Павловский (1988) с целью создания новых способов предикции антидепрессивного эффекта изучил связи между состоянием церебральных адаптивных механизмов, нейрогуморальным гомеостазом и характером реагирования на различные антидепрессивные воздействия. С этой целью использовалось сочетание депривации сна, кратковременного приема предшественников биогенных аминов (триптофан,
   L-ДОФА), однократного приема центедрина и курсового лечения ТЦА. В результате отмечено, что положительная реакция на L-ДОФА была предиктором антидепрессивного эффекта мелипрамина, а положительная реакция на триптофан прогнозировала хороший результат курсового лечения амитриптилином.   

Заключение
   
Множество факторов влияет на эффективность антидепрессантов при депрессивных расстройствах, но, к сожалению, несмотря на более 30-летний опыт активного применения этого класса препаратов, наши знания о предикторах лекарственного ответа очень ограничены. Этому способствует отсутствие необходимых знаний о "естественном" течении нелеченных депрессий, частоте формирования спонтанных ремиссий, влиянии неспецифических факторов (в том числе П-эффекта) на терапевтический результат. Учет и изучение этих данных позволят выделить специфический антидепрессивный эффект у больных, получающих активную терапию тимоаналептиками и выделить его предикторы.
   При решении этой задачи особое внимание необходимо обратить на методологические проблемы проведения исследований. Для определения специфических антидепрессивных эффектов важно сравнивать один антидепрессант с П или альтернативным лечением, причем в последнем случае неспецифические эффекты не отделяются от психофармакологического эффекта самого препарата. Для лучшей идентификации эффективности, связанной с действием антидепрессанта, следует сформировать группу больных из П-нонреспондеров (то есть, с отсутствием неспецифических эффектов). При таком подходе собственный эффект препарата легче идентифицируется. Одной из модификаций такого подхода является использование как критерия включения в исследование патологических биологических маркеров, таких как ДМТ или РЭМ-латентный период. Многие данные свидетельствуют о том, что депрессивные больные с такой патологией имеют очень малую вероятность П-ответа. Однако следует принимать во внимание, что ужесточение критериев включения в исследование имеет и оборотную сторону, так как их принятие может так отклонить выборку, что экстраполяция на более широкую генерацию больных будет сомнительной.
   Альтернативным методологическим подходом является исследование очень широкой выборки больных, включая, например, тревожно-депрессивные расстройства, расстройства адаптации и т.д. В этом случае при сравнительном анализе групп больных, получающих П и антидепрессант, можно определить характеристики (предикторы) тех больных, у которых отмечается польза от применения лекарственного препарата. В рамках этого широкого подхода проявляется возможность апробации различных гипотез, например, о превосходстве определенного антидепрессанта над П у определенной (по клиническим и биологическим характеристикам) группы.
   Следующей важной проблемой при изучении предикторов терапии антидепрессантом является определение критерия терапевтического ответа. Принятый в настоящее время критерий, такой как редукция тяжести депрессивных симптомов на 50% (по НАМ-D), далек от эквивалентности полному или существенному выздоровлению. Другой возможной методологической погрешностью является определение сроков оценки конечного результата: естественно, что эффективность терапии, оцениваемая в конце шестой недели лечения, не равнозначна таковой в конце четвертой недели. Одним из подходов, исключающим эти методологические погрешности, является определение уровня рецидивов депрессивных расстройств при отмене какого-либо антидепрессанта. При этом, однако, необходимо принимать во внимание возможность появления физиологического синдрома отмены и определенные этические проблемы.
   Психомоторная ретардация, по результатам многих исследований, является важным предиктором эффективности терапии антидепрессантами, которая требует более пристального изучения, в том числе используя самооценочные и экспертные шкалы, наблюдение за поведением больного и психофизиологическую оценку.
   В литературе приводятся отдельные доказательства, подтверждающие существование НА-зависимой и 5-НТ-зависимой депрессий, однако веских доказательств соответствующей эффективности при них НА – или 5-НТ-ергических антидепрессантов (например, мапротилина или СИОЗС) не существует. Более того, тианептин, действующий на медиацию 5-НТ в сравнении с СИОЗС противоположным образом, также является эффективным антидепрессантом.
   Вероятно, более результативным подходом в прогнозе эффективности терапии антидепрессантами является изучение взаимодействия между разнообразными предикторами. Вполне возможно, что определенные личностные характеристики, паттерны депрессивного синдрома, а также отдельные биологические характеристики связаны со слабым или выраженным ответом на терапию антидепрессантом. Такие исследования и должны проводиться в будущем.



В начало
/media/psycho/03_04/167.shtml :: Thursday, 09-Oct-2003 00:01:17 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster