Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 5/2003 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Эффективность и переносимость препарата 'Ремерон' (миртазапин) при длительном лечении депрессивных состояний


В.Н.Козырев, Е.В.Зеленина, О.И.Лебедева

Московская городская клиническая психиатрическая больница №1 им. Н.А.Алексеева

Ведущим методом лечения депрессивных состояний является длительная психофармакотерапия с использованием антидепрессантов. В связи с инертностью нейрохимических механизмов – “мишеней” для тимолептиков терапевтический эффект в ряде случаев развивается постепенно. Это обстоятельство необходимо иметь в виду и не прерывать терапию, если ее результат не обнаруживается в первые же дни. Кроме того, иногда даже при полной редукции аффективных расстройств необходимо продолжать лечение (поддерживающая терапия). Это положение распространяется прежде всего на циркулярные (рекуррентные) депрессии (с учетом тяжести, длительности и кратности депрессивного эпизода), дистимии, а также затяжные депрессивные состояния любого генеза.
   Очевидно, что при длительной терапии на первый план выдвигается наряду с тимолептической активностью препарата минимальная выраженность побочных эффектов, поведенческой токсичности, неблагоприятных влияний на качество жизни больных депрессиями. Соответственно представляется актуальным внедрение в практику новых антидепрессантов, отличающихся хорошей переносимостью и безопасностью. Один из таких тимолептиков – миртазапин. Согласно данным литературы, его эффективность изучалась при различных депрессивных состояниях. Среди последних – большой депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство (депрессивное состояние или состояние ремиссии) Изучалась возможность миртазапина предотвращать экзербацию депрессии., биполярное аффективное расстройство (депрессивное состояние), органическое депрессивное расстройство, дистимия. Следует отметить, что эти исследования проводились на ограниченных критериями выборках (нозологическая принадлежность, больные стационарной или внебольничной сети) и в большинстве случаев длительность терапии не превышала 2 мес. Недостаточные данные о возможностях назначения миртазапина при депрессиях, встречающихся в городской психиатрической сети (стационар и амбулаторные службы), длительном (до полугода) лечении депрессий определили необходимость проведения настоящего исследования.
   Миртазапин (ремерон) – антидепрессант с двойным действием – норадренергическим и специфическим серотонинергическим эффектом, проявляющимся антагонизмом к пресинаптическим a2-ауторецепторам и a2- гетерорецепторам. В результате воздействия на указанные рецепторы увеличивается высвобождение как норэпинефрина, так и серотонина. Именно за счет повышения норадренергической и 5НТ-рецепторно-медиаторной нейротрансмиссии реализуется антидепрессивная активность миртазапина, в то время как с блокадой 5НТ2- и 5НТ3-рецепторов сопряжено редуцирующее влияние препарата на проявления тревоги и ажитации. При этом миртазапин не является ингибитором обратного захвата серотонина, не обладает холинергическими, адренергическими и серотонинергическими побочными эффектами (S.Montgomery, 1995; R.Hirshfield, 1999).

Результаты сравнительных исследований эффективности миртазапина (по данным литературы)

Исследование (авторы, год)

Препарат сравнения, мг/сут

Доза миртазапина, мг/сут

Результат, % респондеров

H.Richou и соавт., 1995

Кломипрамин, 50–200

5–35

80 – миртазапин, 84 – кломипрамин

J.Mullin и соавт., 1996

Амитриптилин, 75–280

5–60

70,3 – миртазапин, 73,2 – амитриптилин

D.Wheatley и соавт., 1998

Флуоксетин, 20–40

15–60

63 – миртазапин, 54 – флуоксетин

O.Benkert и соавт., 1998

Пароксетин, 20–40

30–45

58 – миртазапин, 44,5 – пароксетин

Редукция баллов по шкале HDRS в течение первых 6 нед терапии.
По шкале абсцисс – недели терапии; по шкале ординат – количество баллов по HDRS.


   В клинических исследованиях показано, что по выраженности антидепрессивного эффекта миртазапин значимо превосходит плацебо (J.Clanhorn и соавт., 1995). В серии сравнительных исследований получены данные, свидетельствующие о высокой эффективности миртазапина при лечении аффективной патологии (большой депрессивный эпизод) в сравнении с такими эталонными препаратами, как амитриптилин и кломипрамин (H.Richou и соавт., 1995; J.Mullin и соавт., 1996). Хотя препараты трициклической структуры давали несколько более выраженный клинический эффект, назначение миртазапина оказалось предпочтительным в связи с хорошей переносимостью и минимальной выраженностью побочных эффектов (см. таблицу). Результаты исследований эффективности миртазапина по сравнению с СИОЗС показали, что антидепрессивное действие препарата отмечено в более ранние сроки (2-я неделя терапии).
   Цель настоящего исследования – изучение терапевтического действия и переносимости миртазапина (ремерона) при длительном лечении депрессивных состояний в психиатрической практике, а также оценка эффективности препарата для предотвращения экзацербации депрессии.
   Отбор пациентов проводили на базе клинических отделений, а также амбулаторной службы Московской городской клинической психиатрической больницы №1 им. Н.А.Алексеева.   

Дизайн исследования
   
Было проведено рандомизированное открытое неконтролируемое исследование, включившее больных депрессиями, которые были обследованы на предмет критериев включения и исключения.
   На первом этапе (6 нед терапии) в исследовании приняли участие все пациенты с симптомами депрессии легкой и умеренной степени тяжести, возникшими в зрелом и позднем возрасте (18–65 лет) и наблюдающимися в условиях психиатрической практики.
   С целью анализа результатов на втором этапе исследования прослеживали динамику состояния пациентов (37 наблюдений), давших положительный ответ на лечение в течение 6 нед, с учетом возможной экзацербации депрессивных расстройств при длительной терапии (6 мес).
   Из выборки исключали больных со следующими состояниями: органическое поражение ЦНС (эпиприпадки, тяжелые поражения мозга в анамнезе); манифестные формы шизофрении и бредовые психозы; беременность; тяжелые соматические заболевания; острый инфаркт миокарда, миокардит, кардиомиопатия, а также аномалии, обнаруженные в результате лабораторных тестов; высокий риск суицида и гиперчувствительность к миртазапину в анамнезе.
   Исследование проводили после получения информированного согласия пациента.   

Материал исследования
   
В исследование вошли 50 пациентов (11 мужчин, 39 женщин), в клинической картине которых выявлялись депрессивные расстройства в рамках единичного или рекуррентного депрессивного эпизода (умеренной, тяжелой степени), биполярного аффективного расстройства, циклотимии.
   Выборку формировали из госпитализированных в отделения МГКПБ №1 им. Н.А.Алексеева больных (как первично поступивших в стационар, так и госпитализированных в плановом порядке по катамнезу) – 27 наблюдений, а также амбулаторных пациентов, выявленных по обращению в поликлиническое отделение МГКПБ №1 им. Н.А.Алексеева – 23 наблюдения. Средний возраст больных составил 43,8 года, средний возраст начала психического заболевания – 36,5 года, средняя длительность настоящего заболевания составила 5,5 мес. Распределение больных по диагностическим рубрикам МКБ-10 представлено следующим образом: биполярное аффективное расстройство (F31.31) – 9 пациентов; депрессивный эпизод (F32) – 15 больных; рекуррентное депрессивное расстройство (F33) – 20; циклотимия (F34.0) – 6 пациентов.   

Терапевтический дизайн
   
Исследование проведено по соответствующей методике с применением возможных оптимальных доз. Длительность лечения составила 24 нед. Начальную суточную дозу при легкой и умеренной депрессии определяли индивидуально (от 30 до 45 мг/сут). Такой подход основывался на следующих критериях: выраженность депрессивной симптоматики; соматоневрологическое состояние больного; возраст пациентов с учетом повышенной чувствительности и особой переносимости антидепрессантов у пожилых. При наличии эффекта сохраняли прежнюю дозу, при недостаточности или отсутствии эффекта дозу увеличивали до 60 мг/сут (гибкое наращивание дозы). С целью коррекции инсомнии, выраженной тревоги допускали применение одного из седативных или снотворных препаратов в следующих дозах: нитразепам 10 мг, диазепам
   20 мг, лоразепам 4 мг, хлорпротиксен 50 мг, зопиклон 7,5 мг, феназепам 2 мг, клоназепам 4 мг.
   Оценку эффективности, безопасности и переносимости терапии миртазапином проводили с использованием стандартных оценочных шкал: шкала оценки степени депрессии Гамильтона (HDRS), шкала общего клинического впечатления (CGI), карта регистрации нежелательных явлений и побочных эффектов. Показатели оценочных шкал и динамику расстройств с помощью шкалы общего клинического впечатления регистрировали в день начала лечения, на 1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 и 24-й неделе терапии в течение всего периода исследования.
   Критериями эффективности для итоговой оценки результатов лечения являлись показатели “существенное улучшение” или “улучшение” по CGI; 50% снижение показателей шкал HDRS. При анализе результатов исследования оценивали следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (% респондеров по CGI); степень редукции симптомов депрессии (по HDRS   в %); сроки появления терапевтического эффекта; дозы препарата, на фоне которых наступило улучшение; общая частота побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления; предотвращение экзацербации депрессии при длительном применении миртазапина (24 нед).   

Результаты
   
Представленные результаты включают оценку эффективности лечения ремероном группы больных депрессиями на двух этапах исследования: изучение ответа на терапию в течение первых 6 нед (37 пациентов), длительный прием миртазапина (6 мес) с целью предотвращения экзацербации депрессивных проявлений (34 пациента). Закончили исследование согласно протоколу 34 пациента: 3 больных отказались от лечения после 20 дней терапии из-за отсутствия эффекта и наличия побочных явлений (тошнота, усиление тревоги с ощущением сердцебиения, нехватки воздуха, приливов, потливости); у 1 пациента отмечена инверсия аффекта после 2 нед терапии; 9 пациентов оказались нонреспондерами; 3 пациента отказались от терапии, несмотря на положительный результат лечения в течение 4 мес.
   Значимый терапевтический эффект отмечен у 37 (74%) больных. На момент завершения первого этапа исследования результаты терапии больных оказались следующими: у 19 пациентов “значительное улучшение” (по CGI), у 18 – “умеренное улучшение”; “незначительно улучшилось” или не изменилось состояние у 13 больных. Высокий процент респондеров свидетельствует о том, что миртазапин обладает выраженной тимолептической активностью, что также подтверждается данными динамики показателей шкалы депрессии HDRS (см. рисунок). К моменту завершения лечения на первом этапе отмечено снижение среднего балла HDRS на 70% от исходного, при этом выраженный терапевтический эффект (более чем 50% снижение показателей HDRS) регистрировали на 3-й неделе терапии, он достигал максимальных значений на 6-й неделе терапии.
   Психопатологический и формализованный анализ структуры исследуемых расстройств позволил выделить наиболее значимые предикторы терапии миртазапином. В группе респондеров преобладали пациенты с тревожной депрессией (23 наблюдения), в клинической картине которой регистрировали чувство болезненного дискомфорта, раздражения, психическое и мышечное напряжение, беспричинные страхи, выраженные соматовегетативные расстройства. При этом в ходе лечения редукция симптомов тревоги опережала обратное развитие других проявлений депрессии. В данной группе больных клиническое улучшение отмечено несколько раньше – на 2-й неделе терапии.
   Выраженный терапевтический эффект наблюдали также у пациентов с депрессией легкой и умеренной тяжести (14 наблюдений) длительностью от 3 до 8 нед, в структуре которой представлены все элементы классической депрессивной триады – субъективно ощущаемое угнетенное настроение с чувством уныния, отчаяния, идеаторная и двигательная заторможенность, идеи несостоятельности, пессимистические мысли, а также витальные расстройства (инсомния, нарушения аппетита).
   Анализ депрессивной симптоматики в группе нонреспондеров показал, что в этих случаях доминировали затяжные (более 4 мес) депрессии тяжелой и умеренной степени с преобладанием астеноанергической симптоматики без сопутствующих соматовегетативных проявлений.
   Следует отметить особое терапевтическое действие миртазапина у больных со стойкими инсомническими расстройствами. Из 37 пациентов (включая нонреспондеров) на момент включения в исследование страдавших бессонницей, не корригируемой гипнотиками, нормализация всех фаз сна (затрудненное засыпание, прерывистый сон, раннее пробуждение) отмечена у 32 больных. Такой эффект применения препарата позволяет рекомендовать миртазапин в качестве средства преодоления депрессивной инсомнии.
   Анализ эффективных курсов лечения показал, что терапевтический эффект достигался при использовании миртазапина в дозах 30–60 мг/сут.
   Обобщая полученные данные, можно обозначить спектр клинического применения митразапина с учетом терапевтических доз препарата.
   Расстройства депрессивного круга легкой степени купировали минимальными и средними дозами миртазапина (основная часть больных получала 30–45 мг/сут). В этих случаях депрессивный аффект был представлен чувством уныния, печали с погруженностью в мысли неприятного содержания (депрессивные руминации), ощущением собственной несостоятельности. Анксиозную симптоматику оценивали как психическую тревогу (по шкале HDRS) с ощущением внутреннего напряжения, раздражительностью, беспокойством по незначительному поводу. Проявления соматической тревоги были представлены ощущением сердцебиения, головной болью, одышкой, сухостью во рту. Соматовегетативные расстройства включали стойкие нарушения сна с трудностями засыпания, ночными пробуждениями.
   При депрессиях умеренной тяжести для купирования симптоматики требовались относительно большие дозы миртазапина (до
   60 мг/сут). В этих случаях гипотимный аффект включал типичные для депрессии черты – чувство подавленности, тоски, ангедонии, идеи малоценности. В этих наблюдениях в структуре депрессий отмечено преобладание флотирующей тревоги (хроническая тревожность по типу генерализованного тревожного расстройства) с неспособностью расслабиться, необоснованным беспокойством и чувством неопределенной опасности, несчастья или даже катастрофы, тревожными опасениями болезни и смерти, паническими атаками (с типичной или атипичной симптоматикой).
   В группе нонреспондеров депрессивный аффект был представлен астеноанергической симптоматикой без сопутствующих соматовегетативных проявлений.
   В ходе исследования регистрировали нежелательные явления, которые отмечены в основном в первые 2 нед лечения миртазапином и в большей части случаев не требовали изменения терапии. Среди побочных эффектов наблюдали сонливость (8 наблюдений), повышение аппетита с увеличением массы тела (7 наблюдений), потливость (3 наблюдения), головную боль (3 наблюдения), приливы (2 наблюдения), тахикардию (2 наблюдения), тошноту
   (2 наблюдения), ажитацию (1 наблюдение). Накопление побочных эффектов происходило в дозе 45–60 мг.
   Изложенные результаты позволяют отметить, что миртазапин эффективен при депрессиях, протекающих с явлениями как генерализованной, так и соматизированной тревоги, при коморбидности аффективных расстройств с паническими атаками, а также в качестве препарата, купирующего нарушения, наблюдающиеся во всех фазах сна (затрудненное засыпание, прерывистый сон, раннее пробуждение).
   Включение больных в длительное испытание (24 нед) осуществляли в соответствии с представлением исследователей о том, что при проведении долгосрочной терапии предпочтительнее использовать тот же препарат, что и при краткосрочном лечении. При оценке эффективности миртазапина для предотвращения экзацербации депрессии у респондеров были отмечены лишь 2 наблюдения усиления депрессивной симптоматики после 20 нед терапии. В этих случаях увеличение дозы препарата до 60 мг в течение 2 нед позволило предотвратить экзацербацию депрессии. Полный курс терапии прошли 34 пациента; 3 больных отозвали информированное согласие после 4 мес лечения.
   Таким образом, результаты проведенного исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость миртазапина при длительном лечении депрессивных состояний легкой и умеренной степени тяжести в городской психиатрической сети. Особо необходимо отметить, что хорошая переносимость препарата и отсутствие значимых побочных явлений позволяют использовать его не только в условиях специализированного стационара, но и в амбулаторной практике (в том числе общемедицинской).
   В заключение следует подчеркнуть, что миртазапин отвечает всем требованиям к антидепрессантам, предназначенным для длительной терапии, – высокой эффективностью воздействия на аффективную патологию, быстротой и стойкостью терапевтического эффекта, простотой режима терапии, минимальной выраженностью побочных эффектов.



В начало
/media/psycho/03_05/201.shtml :: Sunday, 30-Nov-2003 18:55:56 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster