Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 05/N 5/2003 ТОЧКА ЗРЕНИЯ

Клиническая эффективность и переносимость препарата 'Зипрекса' (оланзапин) при терапии вялотекущей шизофрении


А.С.Аведисова, В.И.Бородин, Л.С.Канаева, С.А.Спасова, Н.В.Миронова

ГНЦСиСП им. В.П. Сербского, Москва

Фармакотерапия вялотекущей шизофрении – одна из наиболее актуальных и до сих пор не решенных проблем пограничной (амбулаторной) психиатрии. Дополнительные сложности связаны с тем, что строгие международные стандарты двойных слепых клинических испытаний новых психотропных препаратов (GCP, 1997) не способствуют проведению их при участии пациентов с данным диагнозом по причине прежде всего несопоставимости диагностических подходов к данной психической патологии у психиатров разных стран и школ. Даже наиболее известные современные классификации психических расстройств по-разному ее квалифицируют: согласно МКБ-10 (1994 г.) вялотекущая шизофрения вместе с аналогичными ей клиническими вариантами включена в раздел F2 (“Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства”) в так называемое шизотипическое расстройство (F21), которое с точки зрения DSM-IV (1994 г.) рассматривается в круге личностной патологии. С позиции же, более характерной для отечественной традиции клинико-нозологической парадигмы, вялотекущая шизофрения – это вариант эндогенного процесса с относительно благоприятным течением (Ю.В.Каннабих, 1933; Л.М.Розенштейн, 1933; А.В.Снежневский, 1960; Р.А.Наджаров, А.Б.Смулевич, 1983 г. и др.). В разных клинических вариантах она диагностируется почти у 35% больных от числа всех учтенных пациентов с шизофренией (В.С.Ястребов, 1988) и оказывает существенное влияние на структуру пограничных психических расстройств в целом.
   Терапевтическая практика при этом свидетельствует, что, несмотря на выраженное синдромологическое сходство данного заболевания с основными формами пограничных психических расстройств (тревожно-фобическими, соматоформными, диссоциативными, личностными), при назначении больным лекарственной терапии часто приходится учитывать именно его нозологическое родство с так называемыми крепелиновскими формами шизофрении, что предполагает активное использование антипсихотических психотропных препаратов-нейролептиков (Г.Я.Авруцкий, А.А.Недува, 1981; А.Б.Смулевич, 1987; L.Kalinowsky и соавт., 1982; H.Kaplan и соавт., 1994).
   Однако известно, что традиционные нейролептики, до сих пор применявшиеся при различных клинических вариантах вялотекущей шизофрении в малых-умеренных дозировках, помимо позитивного действия вызывают многочисленные побочные эффекты, обусловленные особенностями нейрохимической активности данных препаратов, прежде всего блокадой дофаминовых рецепторов (D2-рецепторов) в центральной нервной системе (ЦНС). К этим нежелательным эффектам относятся в первую очередь разнообразные по своим клиническим проявлениям и тяжести экстрапирамидные расстройства, симптоматика “анергии”: притупленный аффект, эмоциональная отгороженность, моторная заторможенность и дезориентация (С.Н.Мосолов и соавт., 2002), которые обычно приводят к снижению качества жизни и самооценки у пациентов и формируют крайне негативное отношение к назначаемым препаратам, обусловливая особенно в рамках амбулаторной помощи частые нарушения режима терапии (нонкомплаентность).

Таблица 1. Дизайн открытого клинического исследования эффективности и переносимости Зипрексы (оланзапина) у больных вялотекущей шизофренией

Показатель

Фон

Неделя

1

2

4

6

8

Анамнестические сведения

+

 

Психический статус

+

+

+

+

+

+

Соматический статус

+

+

+

+

+

+

PANSS

+

+

+

+

+

+

CGI

+

+

+

+

+

+

Общая шкала самооценки по Шихану

+

+

+

+

+

+

Шкала самооценки тревоги по Шихану

+

+

+

+

+

+

UKU

+

+

+

+

+

+

Масса тела

+

+

+

+

+

+

АД и пульс

+

+

+

+

+

+

Общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, кровь на сахар

+

 

+

ЭКГ

+

 

+

Отказ от терапии (причины)

 

+

+

+

+

+

Рис. 1. Динамика общего балла PANSS в ходе исследования.

Рис. 2. Динамика PANSS по отдельным субшкалам в ходе исследования.

Рис. 3. Динамика тяжести заболевания по CGI в ходе исследования (сумарная оценка).

Рис. 4. Динамика самооценки тревоги по шкале Шихана в ходе исследования.

Рис. 5. Динамика субъективной оценки состояния по общей шкале самооценки Шихана в ходе исследования.

Рис. 6. Сравнительная динамика субъективной оценки состояния и общего балла PANSS (в %) в ходе исследования.

Рис. 7. Количество нежелательных явлений на 1 больного в ходе исследования.

Таблица 2. Нежелательные явления (по данным шкалы UKU)

Нежелательные явления

Абс.

%

Психические

79

68

Дневная сонливость

32

27,7

Увеличение продолжительности сна

16

13,9

Чувство усталости

10

8,6

Уменьшение продолжительности сна

7

6

Нарушение концентрации

5

4,3

Увеличение количества сновидений

4

3,5

Депрессия

3

2,3

Чувство внутреннего напряжения

2

1,7

Неврологические

10

8,8

Тремор

4

3,5

Ригидность

4

3,5

Гиперкинезия

1

0,9

Акатизия

1

0,9

Вегетативные

8

6,7

Диарея

3

2,3

Запор

2

1,7

Нарушение аккомодации

1

0,9

Сердцебиение

1

0,9

Сухость во рту

1

0,9

Другие

19

16,5

Повышение массы тела

17

14,7

Головная боль напряжения

1

0,9

Сухость влагалища

1

0,9

Всего...

116

100


   Появившиеся относительно недавно так называемые атипичные нейролептики (оланзапин, рисперидон, кветиапин) вследствие иного спектра нейрохимического влияния на рецепторы в ЦНС (преимущественная блокада серотониновых 5HT2a-рецепторов и умеренный аффинитет к D2-рецепторам) не только дают возможность курации негативных расстройств шизофренического генеза, но и практически не вызывают в терапевтических дозах наиболее тяжело субъективно переносимых больными экстрапирамидных нарушений. Сочетание указанных свойств предполагает большую перспективу применения атипичных нейролептиков при длительной амбулаторной терапии больных вялотекущей шизофренией, хотя довольно высокая цена часто существенно тормозит их внедрение в повседневную клиническую практику и накопление клинического опыта использования таких препаратов.
   Целью настоящей работы было изучение эффективности и переносимости оланзапина у больных с различными вариантами вялотекущей шизофрении в рамках простого открытого клинического исследования. Кроме того, в связи с наибольшей близостью по нейрофармакологическому профилю оланзапина к клозапину (N.Moore и соавт., 1993) по сравнению с другими атипичными нейролептиками была поставлена дополнительная задача оценки эффективности воздействия оланзапина на разнообразные симптомы тревоги, весьма часто присутствующие в структуре продуктивных расстройств при вялотекущей неврозоподобной шизофрении. Также ставилась задача дифференцированной оценки в ходе исследования (и на момент его окончания) возможных причин отказов от продолжения терапии.
   В исследовании участвовали больные с диагнозом “вялотекущая шизофрения” или “шизотипическое расстройство” (F21, по
   МКБ-10), проходившие лечение в КПБ №12 в условиях дневного или ночного стационара или в амбулаторном режиме. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в данном исследовании. Дополнительными критериями включения были: возраст не моложе 18 лет; общая выраженность психопатологической симптоматики по шкале PANSS более 45 баллов и тяжесть заболевания по шкале общего клинического впечатления (CGI) не менее 4 баллов. Критериями исключения из исследования были: тяжелая (острая или хроническая) соматическая патология, являющаяся противопоказанием к назначению оланзапина; проявления аллергии к оланзапину; наличие психических расстройств, обусловленных употреблением психоактивных веществ, а также выраженные проявления психоорганического синдрома, включая пароксизмальные нарушения; беременность и кормление грудью; участие в клинических испытаниях других препаратов за последние 30 дней до начала настоящего исследования.
   Дизайн исследования представлен в табл. 1. “Отмывочный” (wash-out) период в течение 7 дней проводили пациентам с предшествующей психофармакотерапией; депо-формы психотропных препаратов не должны были назначаться как минимум за 30 дней до начала исследования. Оценку состояния каждого больного производили по схеме: исходный уровень, 1, 2, 4, 6 и 8-я неделя терапии. Помимо сбора анамнестических сведений и регулярной клинической оценки психического и соматического статуса на каждом визите проводили стандартизированную оценку состояния больных по следующим шкалам: PANSS, CGI, общая шкала самооценки и шкала самооценки тревоги по Шихану, шкала UKU (для оценки побочных эффектов терапии). Также регулярно измеряли массу тела, пульс и артериальное давление (АД). Общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, анализ сахара в крови и ЭКГ проводили в начале (исходный уровень) и в конце (8-я неделя) исследования, а также при преждевременном его прекращении в случаях добровольного отказа со стороны пациента или отмены терапии врачом по медицинским показаниям. Кроме того, по ходу исследования и на момент его окончания проводили дифференцированную оценку возможных причин отказов пациентов от продолжения терапии (неэффективность терапии, отсутствие необходимости в дальнейшей терапии, наличие субъективно непереносимых побочных эффектов, экономические причины).
   Оланзапин назначали с 1-й недели в суточной дозировке до 10 мг однократно. Предполагаемая продолжительность приема препарата каждым пациентом в рамках исследования составляла 8 нед. Исключали сопутствующее лечение другими психотропными препаратами (нейролептиками, антидепрессантами, транквилизаторами); при возникновении трудностей засыпания разрешали эпизодическое (не более 2 раз в неделю) использование гипнотиков.
   Достоверность изменения оцениваемых показателей эффективности и переносимости терапии в ходе исследования относительно исходных значений проверяли парным t-критерием Стьюдента с подтверждением результата непараметрическим знаковым критерием Вилкоксона (все расчеты производили на компьютере с использованием универсального статистического пакета STATISTICA).
   Общее число больных, включенных в исследование, составило 30 человек; из них 21 (70%) женщина и 9 (30%) мужчин. Возраст больных варьировал от 18 до 63 лет, в среднем составляя 34±11,04 года. В основном это были пациенты с диагнозом “F21.3 Псевдоневротическая (неврозоподобная) шизофрения” – 25 (83,3%) человек. У 4 (13,3%) больных был установлен диагноз “F21.4 Псевдопсихопатическая (психопатоподобная) шизофрения” и у 1 (3,4%) – “F21.1 Латентная шизофрения” (согласно адаптированному варианту МКБ-10, 1998). В качестве ведущего психопатологического синдрома отмечены: у 12 (40%) больных – сенестопатически-ипохондрический, у 8 (26,6%) – обсессивно-фобический, у 5 (16,7%) – псевдоастенические проявления и еще у 5 (16,7%) – истероформные расстройства.
   Длительность психического расстройства у обследованных варьировала от 13 мес до 16 лет; средняя продолжительность составила 6,5±4,3 года. Таким образом, в большинстве это были пациенты с хроническими формами психического расстройства, длительно и достаточно тяжело болеющие, о чем, в частности, свидетельствует довольно высокий показатель инвалидности (у 9 больных, или 30%), а также тот факт, что предшествующая (часто многолетняя) нейролептическая терапия проведена у 20 (66,7%) из обследованных больных. При этом использовали как классические (галоперидол, трифлуоперазин, флупентиксол и др.), так и атипичные антипсихотики (рисполепт).
   Со стороны соматической сферы согласно анамнестическим сведениям у 10 (33,3%) обследованных имелась в наличии та или иная сердечно-сосудистая патология (начальная стадия гипертонической болезни, признаки церебрального атеросклероза, склонность к гипотонии, нейроциркуляторная дистония), у 4 (13,3%) – хронические желудочно-кишечные расстройства (поверхностный гастрит, дискинезия желчевыводящих путей), у 5 (16,7%) отмечены легкие черепно-мозговые травмы; 11 (36,7%) пациентов были соматически практически здоровы.
   25 (83,3%) пациентов завершили 6-недельную терапию. Добровольно отказались от терапии оланзапином после 4 нед исследования 5 (16,7%) больных по причине отсутствия клинически или субъективно значимого положительного эффекта. Поскольку после 6-й недели лечения пациенты должны были приобретать препарат самостоятельно в аптечной сети, то 14 (46,7%) из них вышли из исследования на этот срок по так называемым экономическим причинам, несмотря на достаточную эффективность проводимой терапии, а еще 3 (10%) – после 7 нед лечения. Лишь 8 (26,7%) больных завершили все 8 нед исследования, а 6 (20%) продолжили прием препарата и в дальнейшем. Следует отметить, что ни один пациент на всем протяжении исследования не отказался от приема оланзапина по причине наличия субъективно непереносимых побочных эффектов.
   Исходный средний по группе показатель общего балла по шкале PANSS составлял 82,8±16,5. Его редукция к концу 6-й недели терапии оланзапином достигла 41,7%, а к концу 8-й – 51,3%. Статистически же достоверное снижение общего балла по PANSS было отмечено уже на 2-й неделе лечения (p<0,05). При этом важно, что темп редукции психопатологической симптоматики, как видно на   рис. 1, практически не снижался до самого конца исследования. Общее число респондеров (не менее 25% редукции симптоматики по PANSS) к концу 6-й недели исследования составило 19 (63,3%) человек, т.е. оказалось также достаточно большим, несмотря на непсихотический уровень психопатологической симптоматики у данных больных, с заведомо меньшей разницей между исходным баллом и “нулевым уровнем” (30 баллов) по PANSS. Важно подчеркнуть, что некоторые специфические клинические особенности вялотекущей шизофрении как таковой (полиморфизм симптомов при отсутствии явно выраженных галлюцинаторно-бредовых расстройств, диссоциация между формально невротическими и характеропатическими проявлениями и общей тяжестью состояния и т.д.) не всегда можно четко уловить при стандартизированной психометрической оценке.
   Анализ динамики показателей PANSS по отдельным субшкалам выявил следующие закономерности. Наиболее выраженная редукция балла к моменту окончания исследования отмечена по субшкале общей психопатологической симптоматики (с 45,11±7,73 до 28,29±5,12, т.е. на 37,3%), достигая статистически значимого уровня (p<0,05) уже к концу 2-й недели терапии (рис. 2). Редукция баллов по субшкалам позитивных и негативных симптомов была несколько меньшей: с 15,13±3,56 до 10,71±2,43 (т.е. на 29,2%) и с 22,58±6,11 до 16,71±5,15 (на 26%) соответственно. При этом статистически достоверное снижение показателя субшкалы позитивной симптоматики отмечено на 6-й, а негативной – на 4-й неделе лечения. Хотя в целом динамика показателей указанных субшкал носила практически параллельный характер (см. рис. 2).
   В клиническом плане динамика состояния больных на фоне приема оланзапина характеризовалась прежде всего общим снижением выраженности неврозо- и психопатоподобных проявлений, улучшением настроения, повышением активности и стремления к деятельности, а также упорядочением мыслительных функций и поведения. Из ведущих продуктивных расстройств в большей степени поддавались терапии псевдоастенические, тревожно-фобические и истероформные проявления, наименее курабельными, как правило, оказывались обсессивные и сложные обсессивно-фобические симптомокомплексы.
   По шкале CGI перед началом терапии оланзапином у 21 (70%) больного общая выраженность психопатологических проявлений оценена как средняя (“4”) и у 9 (30%) – как тяжелая (“5”). К концу 6-й недели терапии у 19 (63,3%) остававшихся в исследовании пациентов выраженность психических нарушений имела легкий (8 или 26,6%) или пограничный (11 или 36,7%) уровень. У 7 (23,3%) больных отмечена средняя степень выраженности заболевания (“4”), а у 1 (3,3%) – выраженность оставалось достаточно тяжелой (“5”).
   Статистически достоверное снижение выраженности расстройства по CGI (рис. 3) было отмечено после 4 нед приема исследуемого препарата (p<0,05). Аналогичный характер изменений (по CGI) был выявлен также при анализе динамики общего улучшения и величины терапевтического эффекта в процессе лечения.
    Результаты тестирования пациентов по шкале самооценки тревоги (по Шихану) показали (рис. 4), что снижение уровня субъективной тревоги у больных после начала терапии оланзапином наступало достаточно быстро и на 2-й неделе было статистически достоверным (p<0,05). Однако начиная с 4-й недели и до конца исследования уровень субъективной тревоги уже существенно не менялся, находясь в пределах 25–27 баллов. В целом же его снижение к концу терапии составляло 48,9% от фона, т.е. было весьма значительным, что позволяет говорить о быстро наступающем анксиолитическом действии препарата у пациентов с тревожными и тревожно-фобическими проявлениями в рамках вялотекущей шизофрении.
   Динамика субъективной оценки состояния по шкале Шихана на фоне терапии оланзапином обнаруживала явно выраженное ее улучшение (p<0,001) уже через неделю после начала лечения
   (рис. 5). В дальнейшем она несколько более постепенно, но неуклонно продолжала улучшаться вплоть до окончания исследования. У пациентов, принимавших препарат в течение 8 нед, степень улучшения самооценки достигала довольно высоких значений (6,29±1,88 балла).
   Сравнительный анализ динамики объективной и субъективной оценок состояния показал (рис. 6), что рост субъективной оценки на всех этапах исследования значительно опережал скорость редукции общего балла PANSS – один из наиболее важных экспертных показателей. При этом особенно выраженное опережение отмечено на первой и последней неделях исследования. Феномен опережающей положительной динамики субъективной оценки состояния по сравнению с динамикой его объективной характеристики на 1-й неделе терапии, весьма вероятно, обусловлен, во-первых, выраженными активирующим и одновременно анксиолитическим эффектами оланзапина, а во-вторых, благоприятным профилем его переносимости. То же явление на 8-й неделе терапии в первую очередь, очевидно, связано с хорошей переносимостью препарата, нарастающей по мере увеличения длительности его приема.
   Переносимость оланзапина в ходе исследования оценивали по результатам тестирования больных по шкале UKU, частично по CGI, а также на основании лабораторных данных (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, уровень сахара в крови), данных измерения массы тела, АД и пульса, ЭКГ-исследования. Нежелательные явления (НЯ), возникавшие на фоне приема препарата, в подавляющем большинстве случаев (96,4%) были преходящими и по CGI никогда не оценивались выше “2”, т.е. не оказывали существенного влияния на состояние больного. Количество НЯ на одного больного в ходе исследования (рис. 7) постоянно уменьшалось с 1,13 (на 1-й неделе) до 0,5 (на 8-й неделе), что подтверждает предположение об улучшении переносимости препарата при увеличении длительности его приема.
   Как видно из табл. 2, наиболее часто отмечены такие НЯ, как дневная сонливость (27,7%), увеличение массы тела (14,7%), увеличение продолжительности сна (13,9%). Некоторые НЯ (гиперкинезия и акатизия, сердцебиение, сухость во рту, головная боль, нарушение аккомодации и сухость влагалища) наблюдали лишь в единичных случаях.
   Из всей совокупности НЯ психические (см. табл. 2), относящиеся к так называемому интенсивному типу, по А.С.Аведисовой (1999 г.), более благоприятному для психического состояния и общего самочувствия больных, составили 68%. Остальные 32% относились к НЯ менее благоприятного экстенсивного типа (А.С.Аведисова, 1999) – неврологические, соматовегетативные и др. По оценкам больных, симптомы именно этого типа – увеличение массы тела, экстрапирамидные проявления (тремор, мышечная ригидность, гиперкинезия) – были наиболее субъективно значимыми и, соответственно, хуже переносимыми.
   Что касается лабораторных показателей, результатов измерения АД и пульса, а также данных ЭКГ, то их изменения не выходили за пределы нормальных значений. Объективные цифры увеличения массы тела пациентов в течение 8 нед приема оланзапина не превышали 3 кг.
   Полученные результаты (63,3% респондеров и 51,3% редукции общего балла PANSS к моменту окончания исследования) демонстрируют высокую эффективность оланзапина у больных вялотекущей шизофренией. Сохранение темпа редукции психопатологической симптоматики на всем протяжении исследования позволяет предполагать повышение эффективности оланзапина в рамках более продолжительного клинического применения. Особенностями клинической активности препарата следует считать относительно равномерный характер его воздействия практически на весь спектр как продуктивных, так и негативных расстройств и несколько более выраженное влияние на так называемые общие психопатологические симптомы (по PANSS). Следует также отметить, что редукция негативных расстройств в процессе терапии оланзапином выражается в первую очередь в повышении общей активности больных без явных признаков гиперстимуляции (сбалансированный активирующий эффект), а также упорядочении мыслительных процессов и поведения. Анализ динамики самооценки тревоги (по шкале Шихана) выявляет быстро наступающее и достаточно выраженное антитревожное (анксиолитическое) действие препарата, объясняющее его эффективность в отношении тревожно-фобических нарушений у больных вялотекущей шизофренией.
   Относительно легкая выраженность и достаточно явное преобладание НЯ интенсивного типа в общей совокупности побочных эффектов, а также уменьшение частоты НЯ на фоне продолжающегося приема оланзапина помимо всего прочего указывают на высокий уровень переносимости препарата, нарастающий по мере увеличения продолжительности лечения. Существенным преимуществом препарата является крайне редкое возникновение при его применении экстрапирамидных и холинолитических побочных эффектов. Результаты проведенного исследования не подтверждают мнения о выраженном увеличении массы тела больных на фоне терапии оланзапином и повышении уровня глюкозы в крови.
   Факт опережающей положительной динамики субъективной оценки состояния (общая шкала самооценки Шихана), по сравнению с динамикой объективной оценки (редукция общего балла по PANSS) на протяжении исследования, очевидно, обусловливается сочетанием активирующего и анксиолитического эффектов препарата, а также благоприятным профилем его переносимости.
   В заключение следует отметить целесообразность предварительного информирования пациентов о доказанной фармакоэкономической эффективности назначаемого препарата при длительном его использовании; несмотря на относительно высокий процент “экономических причин”, добровольных отказов от лечения оланзапином со стороны больных, его высокая эффективность и отсутствие отказов по причине возникновения тех или иных побочных эффектов позволили в данном исследовании продолжить терапию оланзапином многим больным. Полученные данные в полной мере подтверждают предположение о перспективе применения атипичных нейролептиков, в частности оланзапина, при длительной амбулаторной терапии больных вялотекущей шизофренией.

Список литературы будет выставлен в течении ближайшего времени.



В начало
/media/psycho/03_05/217.shtml :: Sunday, 30-Nov-2003 18:55:59 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster