Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 1/2004 ОКНО В МИР

Вальпроат в лечении эпилепсии


П.В.Морозов

Кафедра психиатрии, психосоматики и психофармакологии ФУВ РГМУ, Москва

   25-й Международный конгресс по проблеме эпилепсии состоялся в середине октября 2003 г. в Лиссабоне (Португалия) и собрал ведущих специалистов-эпилептологов (неврологов и психиатров) со всего мира.
   По данным ВОЗ, средняя распространенность активной эпилепсии (т.е. число людей, в настоящее время страдающих приступами и нуждающихся в лечении) составляет примерно 8,2 на 1000 в общей популяции. Следует отметить, что в развивающихся странах распространенность выше и оценивается как 10 на 1000.
   Около 50 млн человек в мире хотя бы раз в жизни испытывают приступ эпилепсии (причем 85% из них проживают в развивающихся странах). Распространенность эпилепсии в течение жизни (т.е. число больных эпилепсией на сегодняшний день и тех, у кого приступы отмечались в прошлом, а также тех, кто еще заболеет) оценивается в 100 млн человек. Заболеваемость эпилепсией (т.е. число новых случаев заболевания за определенный период времени) составляет примерно 50 на 100 000 в общей популяции развитых стран. И опять-таки, эти цифры значительно выше в развивающихся странах (100 на 100 000). Ежегодно в мире регистрируется около 2 млн новых случаев эпилепсии. Вклад эпилепсии в общую смертность в мире составляет 1%, но у детей эта цифра выше – 1,6%. По данным большинства исследований, мужчины немногим более склонны к эпилепсии, чем женщины. Ранее считалось, что примерно у половины больных эпилепсией приступы начинаются в возрасте до 15 лет, однако, по данным последних эпидемиологических исследований, ситуация изменилась: отмечается снижение заболеваемости эпилепсией в молодых возрастных группах и увеличение в старших. Действительно, в старших возрастных группах на сегодняшний день обнаруживается самая высокая заболеваемость эпилепсией – 1–1,5% людей старше 65 лет страдают этим заболеванием. Ежегодно у 127 из 100 000 человек старше 60 лет отмечается первый судорожный приступ, причем эта тенденция нарастает, вероятно, вследствие увеличения продолжительности жизни и старения населения.
   Больные эпилепсией подвержены большему (примерно в 2–4 раза) риску умереть по сравнению с общей популяцией (причиной смерти могут быть заболевания, вызвавшие судорожные приступы, самоубийства, несчастные случаи или эпилептический статус). По данным Международной противоэпилептической лиги, риск смерти у молодых больных эпилепсией в 4 раза превышает стандартные значения в этой возрастной группе. По оценке ВОЗ, молодые люди, страдающие эпилепсией, умирают в 3 раза чаще, чем обычно их сверстники, больные хронической эпилепсией также подвержены повышенному риску преждевременной смерти. Все чаще причиной этому становится синдром внезапной смерти при эпилепсии (СВСЭП). Есть основания полагать, что риск СВСЭП при тяжелой хронической эпилепсии составляет ежегодно 1 на 100, т.е. в странах ЕС ежегодно от СВСЭП погибают около 4000 человек. Эти показатели смертности превышают таковые при СПИДе.
   Из всего сказанного явствует, что эпилепсия – относительно распространенное заболевание, существенно снижающее качество жизни.
   Тем не менее клинический опыт свидетельствует о том, что 70–80% вновь выявленных больных эпилепсией среди детей и взрослых успешно поддаются лечению с помощью антиэпилептических препаратов (АЭП) и могут полностью избавиться от судорожных приступов. После 2–5 лет лечения 70% детей и 60% взрослых не нуждаются в дальнейшей терапии. Оставшейся части пациентов может потребоваться пожизненный прием лекарств, однако на фоне этого приема судорожные приступы, как правило, отсутствуют. У тех, кому проводимое лечение не позволяет полностью избавиться от приступов, со временем удается добиться снижения частоты и тяжести судорог.
   При всем этом необходимо отметить, что в развивающихся странах около 70–90% больных эпилепсией не получают адекватного лечения.
   Так называемый провал в лечении является результатом неверного диагноза и/или неадекватно подобранной терапии. Это связано с множеством причин, таких как различный уровень жизни в разных странах, неодинаковые подходы к лечению эпилепсии и, как следствие, разные стратегии здравоохранения и структура бюджета, недостаток современных знаний у врачей и ограниченные поставки/возможность выбора АЭП.
   Одним из наиболее интересных и необычных мероприятий Конгресса было заседание круглого стола специалистов, посвященное роли вальпроата в терапии эпилепсии.
   Этот форум был организован компанией "Санофи-Синтелабо" в крупнейшем театре Лиссабона Колизеуме с участием около 500 приглашенных участников и транслировался на 4 огромных панорамических экрана. В работе форума приняли участие четыре ведущих специалиста в области изучения эпилепсии – француз P.Genton (центр Сен-Поль, Марсель), итальянцы E.Perucca (профессор кафедры терапии медицинского факультета Университета, Павия) и R.Guerrini (профессор кафедры детской неврологии и психиатрии медицинского факультета Университета, Пиза) и представительница Швеции – проф. E.Ben-Menachem (кафедра клинических нейронаук медицинского факультета Университета, Гетеборг).
   Вальпроат впервые был синтезирован в 1882 г., но его противосудорожная активность была обнаружена лишь в 1960 г. Первые клинические испытания натриевой соли вальпроевой кислоты были проведены в 1964 г., и в 1967 г. она была зарегистрирована в качестве лекарственного средства во Франции. В 1978 г. вальпроат был разрешен к применению при эпилепсии в США. На сегодняшний день депакин/эпилим/эргенил (вальпроат натрия) используется более чем в 120 странах мира. С учетом нужд пациентов были разработаны: в 1989 г. депакин хроно – пролонгированная форма, в 1995 г. – форма для внутривенных инъекций и совсем недавно депакин хроносферы – пролонгированная форма, которую можно смешивать с едой.
   На сегодняшний день вальпроат признан во всем мире основным антиэпилептическим препаратом, подходящим для лечения большинства типов эпилепсий благодаря целому ряду таких преимуществ, как эффективность при всех видах судорог, воздействие на различные синдромы, низкий риск парадоксального утяжеления приступов и отсутствие значимых побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС).
   Любой лекарственный препарат имеет побочные эффекты, и АЭП, включая вальпроат, – не исключение. Побочное действие вальпроата, как правило, минимально, обратимо и лишь в редких случаях может вызывать серьезную тревогу. Прием вальпрота, как и других АЭП, в I триместре беременности повышает риск рождения ребенка с пороками развития. Степень подобного риска у новейших АЭП пока трудно оценить из-за отсутствия необходимого количества данных. Более того, сложно отделить пренатальный риск, связанный собственно с эпилепсией, от риска лекарственных воздействий.
   Поэтому принято считать, что женщины, страдающие эпилепсией и планирующие беременность, должны пройти тщательное консультирование по поводу проводимого лечения. Например, если женщина принимает вальпроат, ей можно посоветовать до беременности подобрать минимальную эффективную дозу препарата, принимаемую 2–3 раза в день (2 раза для пролонгированных форм), а также уже до зачатия начать принимать фолиевую кислоту. Крайне важно не прекращать прием АЭП до консультации с врачом – это может привести к возобновлению судорог, что очень опасно для матери и плода.
   Накопленный значительный опыт клинических исследований и ежедневного практического применения вальпроата, позволяет положительно оценить соотношение преимущества/риска этого препарата в лечении эпилепсии.
   По мнению P.Genton, вальпроат представляет широкий спектр терапевтических возможностей для лечения разнообразных проявлений эпилепсии.
   Вальпроат признан стандартом лечения самых разных форм эпилепсии в составе как моно-, так и комбинированной терапии. Вальпроат относится к жирным кислотам, и его простая структура не вызывает аллергических реакций; он эффективен при целом ряде синдромов, выходящих за рамки той группы генерализованных идиопатических эпилепсий, которые являлись изначально показанием к его применению. По мнению французского ученого, представляет интерес тот факт, что изучены еще не все из множественных механизмов действия вальпроата, и эта "загадочность" отличает его от большинства давно известных и современных антиконвульсантов.
   Клинический опыт, многочисленные сообщения, современные всесторонние исследования выявили парадоксальный эффект, обнаруживаемый антиконвульсантами при определенных типах эпилепсии: вскоре после назначения препарата, с увеличением дозы приступы утяжеляются, причем это не зависит от передозировки или побочных эффектов (метаболических или связанных с развитием энцефалопатии). Такое лекарственное утяжеление заболевания, по мнению P.Genton, как правило, реализуется в увеличении количества и большем разнообразии приступов, а также ухудшении показателей электроэнцефалографии (ЭЭГ). Парадоксальное фармакодинамическое ухудшение может быть явным, например, при генерализованной идиопатической эпилепсии при лечении селективными блокаторами натриевых каналов или ГМК-ергическими средствами, а может проявляться исподволь, как при фокальных эпилепсиях или энцефалопатических эпилепсиях с множественными типами приступов, тяжелыми изменениями ЭЭГ и на фоне комбинированной терапии. Практикующие врачи уже учитывают (или должны учитывать) это свойство антиконвульсантов утяжелять течение болезни, считает P.Genton.
   В отличие от большинства АЭП, в том числе и новейших, вальпроат почти не вызывает парадоксального утяжеления приступов. Это подтверждено длительными клиническими исследованиями и практическим опытом. Имеются единичные данные в противовес этому утверждению, однако в каждом их таких случаев ухудшение течения эпилепсии может быть связано с фармакокинетическими взаимодействиями или побочными эффектами. В одной публикации упоминается увеличение количества типичных абсансов (не подтвержденное). Учитывая то, что мы все больше осознаем способность антиконвульсантов вызывать парадоксальное утяжеление приступов, вальпроат представляется базисным хорошо переносимым, простым в применении, а также препаратом первого ряда в повседневном лечении больных эпилепсией, заключил P.Genton.
   E.Perucca озаглавил свое выступление "Грамотное ведение пациента – вальпроат в составе моно- и комбинированной терапии эпилепсии".
   Основа успешного ведения пациентов с эпилепсией, – считает E.Perucca, – использование препарата, обеспечивающего адекватный контроль над приступами при отсутствии нежелательных побочных эффектов. Эффективность лекарственных средств и их переносимость зависят от типа эпилепсии, возраста, пола, сопутствующих заболеваний и т.п. Таким образом, идеального препарата для всех не существует, его выбор должен определяться индивидуальными особенностями пациента, отметил E.Perucca.
   Вальпроат применяется в клинической практике уже более 35 лет и остается одним из "золотых" стандартов лечения эпилепсии. Он обладает более широким по сравнению с другими АЭП спектром действия и может быть использован при любом эпилептическом синдроме. Так, вальпроат считается препаратом выбора для пациентов с первично генерализованными судорогами, в то время как большинство старых и современных АЭП либо вообще не применяется при генерализованных приступах, либо их эффективность очень ограничена. Анализ рандомизированных контролируемых исследований показал эффективность вальпроата и при парциальных эпилепсиях, статистически неотличимую от фенитоина, карбамазепина, окскарбазепина и топирамата. При сопутствующих биполярных расстройствах вальпроат зарекомендовал себя как стабилизатор настроения, подчеркнул итальянский исследователь.
   Вальпроат используется не только как основное средство монотерапии. У пациентов, лечение которых другими препаратами не привело к желаемым результатам, вальпроат оказывается полезной альтернативой как сам по себе, так и в составе комбинированной терапии. Известны эффективные, особенно при трудно курабельных эпилепсиях, сочетания препаратов, включающие вальпроат, например, вальпроат и этосуксимид при атипичных абсансах, вальпроат и ламотриджин при различных типах судорог. Вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина, поэтому у пациентов, принимающих вальпроат, дозы ламотриджина и темп их увеличения должны быть ниже, отметил E.Perucca.
   E.Ben-Menachem посвятила свой доклад разбору оснований для выбора АЭП первого ряда.
   Руководство, изданное Международной противоэпилептической лигой, содержит обзор рандомизированных контролируемых исследований монотерапии АЭП, сообщила исследователь из Скандинавии. На основании этих данных разработаны рекомендации лечения эпилепсии с учетом типа судорог и эпилептического синдрома. Пациентам с парциальными и вторично генерализованными приступами в качестве препарата выбора следует рекомендовать вальпроат наряду с карбамазепином, ламотриджином, окскарбазепином, фенобарбиталом, фенитоином и топираматом, считает E.Ben-Menachem. При выборе АЭП, кроме этих общих соображений, следует учитывать прежде всего индивидуальные особенности пациента наряду со стоимостью и доступностью препарата, простотой применения и привычностью для пациента. Генерализованная идиопатическая эпилепсия рассматривалась всего в нескольких исследованиях, тем не менее, и в этом случае можно рекомендовать использование вальпроата в качестве препарата первого ряда.
   Сравнительная эффективность различных АЭП при некоторых формах эпилепсии, например, при приступах с фокальным началом, пока не изучена в контролируемых исследованиях, считает E.Ben-Menachem. Здесь выбор препарата, как правило, основывается на учете побочных эффектов или других характеристик, таких как фармакокинетика, взаимодействие АЭП, риск утяжеления приступов и дороговизна лечения.
   На практике проблема клинической оценки судорожного приступа часто остается трудно- или даже неразрешимой. И здесь важно использовать такие средств, как вальпроат с его широким спектром действия и низким риском утяжеления приступов, отмечает шведский исследователь.
   И наконец, пациентам с рефрактерной эпилепсией монотерапия по-прежнему помогает добиться контроля над приступами и улучшить качество жизни. Пока мы не обладаем новыми терапевтическими возможностями, вышеописанный подход остается актуальным при принятии решения о назначаемой терапии, заключает E.Ben-Menachem.
   R.Guerrini посвятил свое сообщение вальпроату в лечении эпилепсии у детей.
   Эффекты АЭП у детей частично обусловлены типом судорожных припадков, причем большинство таких припадков может быть отнесено к той или иной форме эпилепсии. Выделение различных форм эпилепсии вполне обосновано, как обоснованы и разные направления в лечении согласно основным синдромальным комплексам, поскольку последние объединяются общими электроэнцефалографическими клиническими и ЭЭГ-проявлениями и отдаленным прогнозом. Таким образом, выбор терапии должен учитывать индивидуальные клинические особенности пациента и его ответ на проводимое лечение, подчеркнул R.Guerrini.
   Откладывать лечение не стоит, если промедление вредит здоровью ребенка. В противном случае имеет смысл подождать с назначением лекарственной терапии, чтобы изучить спонтанные проявления заболевания, составить план лечения и всесторонне обсудить его с родителями ребенка. Так, например, при криптогенной или парциальной эпилепсии нередко не удается достичь контроля над приступами; в этом случае важно тщательно оценить реакцию ребенка на несколько различных препаратов и их комбинаций, отметил R.Guerrini. В случае рефрактерной эпилепсии стоит как можно раньше задуматься над возможностями хирургического лечения вместо того, чтобы терять время, пробуя бесконечные варианты лекарственной терапии. При тяжелых эпилептических энцефалопатиях полный контроль над приступами невозможен, и в идеале лечение должно быть нацелено на достижение максимально возможной интеграции и снижение частоты приступов. Эта ситуация должна быть также разъяснена родителям, подчеркнул итальянский исследователь. У детей с тяжелыми эпилептиформными аномалиями ЭЭГ и нарушениями функции мозга (диффузными или ограниченными) необходимо определить степень ЭЭГ-зависимых неврологических нарушений и немедленно начать лечение, препятствующее их развитию.
   При неверно подобранном лечении, необычной реакции на него, токсических побочных эффектах течение эпилепсии может ухудшаться. Это в определенной степени касается тяжелых приступов, а также идиопатических эпилепсий средней тяжести, которые могут трансформироваться в более серьезные формы заболевания. В результате запускается порочный круг, в него вовлекаются все более и более "тяжелые" препараты, при этом изначальное заболевание уже невозможно распознать, предостерег R.Guerrini.
   По изложенным причинам в качестве лекарственной терапии рекомендуются АЭП широкого спектра действия, эффективные при самых разных формах эпилепсии и обладающие низким риском утяжеления приступов. По данным исследований, в этих случаях хорошо себя зарекомендовали вальпроат и клобазам. Для детей, которые особенно страдают от нарушений когнитивной функции, предпочтителен вальпроат как препарат, побочное действие которого на познавательную сферу в терапевтических дозах минимально, заключил R.Guerrini.
   Таким образом, члены круглого стола пришли к выводу, что вальпроат выгодно отличается от многих известных АЭП своей эффективностью при различных синдромах, всех видах судорог, а также наименьшим риском парадоксального утяжеления приступов, слабо выраженным побочным действием на ЦНС и положительным клиническим опытом применения у миллионов пациентов во всем мире.



В начало
/media/psycho/04_01/42.shtml :: Sunday, 11-Apr-2004 15:49:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster