Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  ПРИЛОЖЕНИЕ  
Том 06/N 1/2004 ПРИЛОЖЕНИЕ №1

Изменения высших психических функций под воздействием антиэпилептических препаратов у больных эпилепсией


К.В.Воронкова, О.А.Пылаева

Кафедра нервных болезней педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

В последнее время большое внимание уделяется вопросам, связанным с психопатологическими изменениями при эпилепсии.
   Актуальность проблемы связана с неутешительной статистикой: высокая частота эпилепсии в популяции – до 2%, число больных в России превышает 820 000 диагностированных случаев. Более чем у 60% пациентов с эпилепсией наблюдаются расстройства в высшей психической сфере. Однако в проводимых исследованиях проблема часто сужается до нарушений поведения и интеллектуально-мнестических процессов, изменений личностной сферы и эмоциональных расстройств.
   Эпилепсия, несомненно, представляет междисциплинарную патологию неврологии и психиатрии. Именно это нередко объединяет и в то же время разделяет неврологов и психиатров в лечении заболевания. Первые применяют антиэпилептические препараты (АЭП) для купирования припадков, редко учитывая имеющиеся нарушения высших психических функций (ВПФ), а вторые не редко назначают корригирующую терапию раздельно по поводу основного заболевания и ассоциированных с ним нарушений ВПФ (в основном аффективных состояний).
   Целью исследования явилось изучение нарушений ВПФ при эпилепсии на основании собственных наблюдений и данных мировой литературы.
   История вопроса. Самые ранние упоминания об эпилепсии встречаются в трудах Гиппократа. В 1838 г. E.Esquirol создал первую классификацию эпилептических психозов. В конце XIX века J.Jackson изучал фокальные приступы, в том числе исходящие из височной доли. Он впервые сделал попытку определить распространенность нарушений ВПФ при эпилепсии, показав, что “эпилепсия вызывает безумие у 6% больных”. Когнитивные функции у детей с эпилепсией начал исследовать J.Fox (1924 г.). С конца XIX века синтезируются препараты для лечения эпилепсии и психопатологических состояний (как ассоциированных с эпилепсией, так и возникающих не зависимо от основного заболевания).
   К первому поколению АЭП относятся бромиды, барбитураты, бензодиазепины, гидантоины; ко второму – сукцинимиды, карбамазепин и группа производных вальпроевой кислоты. В нашей стране карбамазепин и вальпроаты являются базовыми АЭП. В 1996 г. для лечения эпилепсии стали применяться новые и новейшие АЭП, среди них топирамат, который в настоящее время справедливо можно причислить к списку основных препаратов в лечении различных форм эпилепсии благодаря широкому спектру действий, высоким показателям эффективности и безопасности. Большинство АЭП последнего поколения применяется в виде монотерапии и в составе комбинированной терапии в лечении резистентных форм эпилепсии (фокальных и генерализованных). Широкий спектр эффективности основан на комплексных механизмах их действий, многие из которых окончательно не изучены.
   Кроме того, топирамат, ламотриджин, левитирацетам и вальпроаты обладают и нейропротективными свойствами, что также обусловило их применение в терапии резистентных форм эпилепсии и в других областях неврологии.
   Необходимо выделить две категории пациентов для рассмотрения вопросов изменения ВПФ: дети до 16 лет и взрослые. Особенностью эпилепсии у детей является влияние эпилептических приступов и АЭП на развитие структур центральной нервной системы и формирование высших психических функций, обеспечивающих адаптацию организма ребенка к условиям внешней среды. Это отражается в более выраженных изменениях личностной сферы и функций, составляющих основу когнитивной деятельности (внимание, гнозис, память, мышление), а также оказывает влияние на эволюционирование эпилептического состояния с возрастом, включая клиническую и электроклиническую картины. В свою очередь пластичность психических процессов у детей обусловливает возможность компенсации нарушений при направленной коррекции.
   Единой классификации нарушений в высшей психической сфере нет. Однако их можно разделить на: когнитивные нарушения; эпилептические психозы; изменения эмоционально-аффективной сферы: так называемые непсихотические психические расстройства, депрессии, биполярные расстройства.
   С возникновением когнитивных нарушений ассоциированы: мужской пол, этиология эпилепсии и локализация очага эпилептогенеза в головном мозге, наличие интериктальной эпилептиформной активности, прием АЭП, течение болезни, локальные структурные изменения, гидроцефалия и атрофия вещества головного мозга.
   Общепринято рассматривать в рамках интеллектуальных нарушений грубый дефицит мнестико-интеллектуальной сферы – умственную отсталость и эпилептическую деменцию. Однако в большинстве случаев имеют место изолированные нарушения ВПФ без признаков интеллектуального снижения, в основном у больных с симптоматическими фокальными формами эпилепсии. И лишь у некоторых больных чаще прогредиентно развивается тотальное нарушение ВПФ до степени эпилептического слабоумия (что чаще наблюдается у детей или пожилых пациентов) или диагностируется умственная отсталость, в основном у больных со злокачественными эпилептическими энцефалопатиями раннего детского возраста или грубым поражением головного мозга в перинатальный период.   

Материалы и методы
   
Мы изучали индивидуальные особенности развития личности и структуры высших психических функций у детей с фокальными формами эпилепсии с помощью комплекса клинических, дополнительных и нейропсихологических методов исследования, основанных на синдромальном подходе, разработанном А.Р.Лурия.
   Было обследовано 163 ребенка без признаков снижения интеллекта с различными фокальными формами эпилепсии. Под наблюдением были дети в возрасте от 7 до 16 лет (91 мальчик и 72 девочки). У 79% пациентов выявлены парциальные изменения отдельных психических функций; 47% нарушений определено при исследовании функционирования теменных отделов, это приводило к нарушениям счета, пространственного, графического и конструктивного праксиса, снижало успеваемость по алгебре, геометрии, географии, физике, химии и другим естественно-научным дисциплинам. В 33% случаев были нарушения функций височных долей, что отражало состояние слухоречевой памяти и речевых функций, в том числе письма. Нарушение функций лобных отделов в 18% случаев влекло за собой ухудшение произвольной регуляции, контроля и программирования действий, поведения. Функции затылочных отделов головного мозга были нарушены у 2% детей, что определяло нарушения зрительной памяти, чтения. Выявленная патология чаще теменных и височных отделов головного мозга приводила к возникновению определенных трудностей в обучении у школьников с сохранным интеллектом (p<0,05).
   Значительную роль в коррекции парциального, а также тотального дефицита высшей психической сферы играет направленная психологическая коррекция, поддерживаемая АЭП. Позитивный эффект на ВПФ отмечен у ламотриджина, топамакса, габапентина, вигабатрина, окскарбазепина. При высокой скорости титрования и применении высоких доз возможны транзиторные нарушения когнитивной сферы в виде легкого дисмнестического синдрома, замедления скорости реакций, нарушения внимания при применении базовых препаратов. Выраженное угнетение когнитивных функций вызывают “старые” АЭП, с чем связано ограничение их применения, особенно в детской практике. Для коррекции эпилептической деменции используется комплексная терапия, при этом особенно целесообразно применение АЭП с нейропротективными свойствами.
   Школьной дезадаптации могут также способствовать изменения аффективно-эмоциональной сферы пациентов. Некоторые изменения возникают до манифестации основной клинической картины пароксизмов и могут усугубляться при обострении процесса. В описанной группе пациентов мы выделяли психопатические изменения двух типов: аффективно-неустойчивого (возбудимого) и психастенического, что оказывало определенное воздействие на результаты нейропсихологического тестирования. Для коррекции нарушений эмоционально-аффективной сферы применяется психологическая и антиэпилептическая терапия с применением АЭП, оказывающих благоприятное воздействие на ВПФ [1].
   У 70–80% больных эпилепсией отмечены хроническая депрессия или относительно непродолжительный депрессивный эпизод – хотя бы 1 раз за время болезни; суициды – примерно в 8% случаев.
   Депрессивные расстройства кореллируют с более поздним дебютом эпилепсии (после 18 лет), длительностью заболевания более 8 лет, эпилептиформной активностью на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) в височных отделах левой гемисферы, гипометаболизмом в лобных отделах, психогенией (фактом осознания болезни и социальной дезадаптацией), применением АЭП с ГАМКергическим механизмом действия (среди них наиболее часто депрессию вызывают барбитураты), феноменом Ландольта.
   В последние годы отмечается увеличение частоты встречаемости психозов при эпилепсии. Распространенность психозов при эпилепсии составляет 7%, заболеваемость – 10% [2, 3].
   Риск возникновения психозов связан со следующими факторами: более ранним дебютом эпилепсии (после 11 лет), длительностью заболевания более 10 лет, эпилептиформной активностью на ЭЭГ в височных и лобных отделах левой гемисферы, этиологией эпилепсии (мезиальный темпоральный склероз), тяжелым течением заболевания, резистентностью к терапии, социальными факторами, АЭП (терапевтические, токсические дозы, комбинированная терапия), феноменом насильственной нормализации Ландольта.
   Феномен “насильственной” или “форсированной” нормализации (forced normalisation) ЭЭГ пациентов, страдающих эпилепсией, впервые описал H.Landolt в 1953 г. В 60-х годах ХХ века H.Landolt исследовал ЭЭГ пациентов, страдающих эпилепсией, у которых наблюдались эпизоды психических нарушений после исчезновения эпилептиформных паттернов на ЭЭГ. Первоначально им описан феномен насильственной нормализации при височной эпилепсии. Однако позже он выявил, что данный феномен встречается также при парциальных формах эпилепсии и генерализованной эпилепсии. M.Trimble (1989 г.) сообщил о развитии психозов на фоне терапии сукцинимидами, барбитуратами, бензадиазепинами [4, 5]. В последнее время появились данные о том, что из группы новых АЭП наиболее часто синдром Ландольта развивается при приеме вигабатрина. В целом феномен насильственной нормализации наблюдается крайне редко, хотя, по данным некоторых исследований (P.Wolf, 1982), он определяется в 8% всех психозов при эпилепсии [6]. Патогенез процесса заключается в том, что в период насильственной нормализации эпилептическая активность не исчезает, а сохраняется на субкортикальном уровне с распространением разрядов по другим, необычным путям. Психоз при насильственной нормализации отличается более выраженным клиническим полиморфизмом, чем другие психозы межприступного периода. Н.Ландольт описывал дисфорические нарушения и сумеречные состояния. Наиболее часто встречается шизофреноподобный параноидный синдром [3, 7–9].
   Единой классификации психозов при эпилепсии в настоящее время нет.
   Однако по отношению к иктальному периоду выделяют пост- и преиктальные (иногда необходимо дифференцировать с инициацией приступа, в их дифференциальной диагностике играет роль ЭЭГ), интериктальные (дифференциальный диагноз проводится с “феноменом насильственной нормализации на ЭЭГ”) психозы.
   По характеру течения выделяют: транзиторные (острые) продолжительностью от нескольких часов до нескольких дней; приступообразные, с подострым началом и окончанием продолжительностью до нескольких месяцев; хронические психозы.
   Необходимо дифференцировать парциальные приступы эпилепсии с психическими симптомами (дисфатические, когнитивные, дисмнестические, аффективные, иллюзорные, галлюцинаторные), в рамках форм эпилепсии различной локализации (лобные, височные, мультифокальные) от собственно психозов [9, 10].
   В лечении психозов на первый план выходит, несомненно, специфическая терапия, назначаемая психиатром [8, 11, 12].
   У многих АЭП отмечены противоэпилептическое действие и эффективность в лечении аффективных и других расстройств ВПФ. В настоящее время ведутся исследования для регистрации АЭП из группы новых и новейших для применения в терапии аффективных расстройств.
   В конце XIX века были синтезированы бромиды. Их отличает узкий спектр действия и многочисленные побочные явления (бромизм). Фенобарбитал, зарегистрированный в 1912 г., имеет более широкий профиль, оправдано его применение в лечении доброкачественных неонатальных судорог. Предпринимались попытки назначения фенобарбитала у больных с манией, но его выраженный седативный, снотворный эффект и влияние на когнитивные функции, структуру личности, тяжелый синдром отмены, возникновение парадоксального возбуждения (особенно у детей) или депрессии резко ограничили применение. Терапия барбитуратами нередко приводит к появлению таких медикаментозных осложнений, как агрессия, аутоагрессия, гиперактивность, синдром гиперактивности с дефицитом внимания (у 18–40% детей), раздражительность, нарушение сна, приступы гнева, оппозиционное поведение, отказ от выполнения врачебных назначений [13–15]. К АЭП группы барбитуратов относят также бензонал, примидон (гексамидин, майсолин), применяемый в лечении резистентных биполярных расстройств.
   К назначаемым в нашей стране бензодиазепинам относят клоназепам, лоразепам, клобазам (фризиум), нитразепам, диазепам. Первые два препарата широко используются в лечении мании и диссомнии. Их также назначают при лечении панических, тревожных и фобических расстройств. У бензодиазепинов отмечены выраженные седативный эффект и привыкание.
   Фенитоин, а также АЭП более старших поколений (вальпроаты, карбамазепин) зарекомендовали себя в лечении симптомов депрессии, а также мании (АЭП в некоторых случаях более эффективны, чем специфическая терапия, обычно назначаемая психиатром, – препараты лития). Среди новейших АЭП в лечении маний хорошо зарекомендовали себя топирамат, окскарбазепин, леветирацетам.
   Габапентин применяют при лечении обсессивно-компульсивного синдрома, депрессий. Топирамат и ламотриджин являются корректорами поведения. Интересен факт, что топамакс на этапе титрования за счет своего ГАМКергического механизма вызывает седацию, которая может носить транзиторный характер, обычно в первый месяц применения, и не требует медикаментозной коррекции, а затем за счет механизма блокирования глутамата возникает обратный эффект – активация. Именно с этим связано появление угнетения настроения и замедления интеллектуально-мнестических процессов на этапе подбора суточной дозы и дальнейшая коррекция эмоционального фона и поведенческих реакций, ускорение процессов когнитивной сферы на этапе адаптации к прапарату. Таким образом, топирамат дает многообразные эффекты на ВПФ, в основе чего лежит комплексный механизм его действия [16].
   При исследовании эффективности топирамата в отношении симптомов эпилепсии оценивалось также и его влияние на ВПФ. У 75 больных с различными клиническими формами эпилепсии в возрасте от 2 до 33 лет применяли топамакс в монотерапии и составе комбинированной терапии. Титрование дозы проводили по схеме: детям (2–12 лет) с еженедельным увеличением суточной дозы на 12,5 мг, взрослым – на 25 мг. В среднем суточная доза составила от 37,5 до 650 мг (средняя 4,3 мг/кг). Эффективность установлена при всех формах и большинстве типов эпилептических приступов: купирование приступов более чем на 50% – в 46,5% случаев, полная ремиссия – у 22,5% больных. При нейропсихологическом обследовании на фоне приема препарата более 3 мес отмечено: улучшение внимания, произвольной регуляции поведения и настроения, уменьшение раздражительности, вялости, утомляемости, повышение подвижности и активности. Описанные изменения создавали предпосылки для психологической коррекции изолированных нарушений ВПФ и улучшения школьной успеваемости.

Литература
1. Воронкова К.В. Фокальные формы эпилепсии у детей: интеллектуальное развитие и варианты нарушений высших психических функций: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002.
2. Калинин В.В. Психиатрические проблемы эпилептологии и психиатрия. Социальн. и клин. психиатр., 2003; 3: 5-11.
3. Andermann LF, Savard G, Meencke HJ et al. Psychosis after resection of ganglioglioma or DNET: evidence for an association. Epilepsia 1999; 40 (1): 83-7.
4. Trimble MR. The psychosis of epilepsy. New York: Raven Press, 1991.
5. Trimble MR, Schmitz B. Seizures, Affective Disorders and Anticonvulsant Drugs. Clarus Press Ltd, Guildford, UK, 2002.
6. Wolf P. Acute behavioral symptomatology at disappearance of epileptiform EEG abnormality. Paradoxical or "forced" normalization. Adv neurol 1991; 55: 127-42.
7. Krishnamoorthy ES, Trimble MR. Forced normalization: clinical and therapeutic relevance. Epilepsia 1999; 40 (Suppl. 10): 57-64.
8. Reutens DC, Savard G, Andermann F et al. Results of surgical treatment in temporal lobe epilepsy with chronic psychosis. Brain 1998; 120 (11): 1929-36.
9. Sachdev P. Schizophrenia-like psychosis and epilepsy: the status of the association. Am J Psychiatry 1998; 155 (3): 325-36.
10. Shakarashvili RR. [Clinico-electrographic correlates of free radical pathology in epileptic patients] Kliniko-elektrograficheskie korreliaty svobodno-radikal'noi patologii u bol'nykh epilepsiei. Zh Nevropatol Psikhiatr 1987; 87 (6): 825-8.
11. Blumer D, Wakhlu S, Montouris G, Wyler AR. Treatment of the interictal psychosis. J Clin Psychiatry 2000; 61: 2.
12. Klosterkotter J, Penin H. [Epileptic psychoses and their drug treatment] Epilepsiepsychosen und ihre medikamentose Behandlung. Fortschr Neurol Psychiatr 1989; 57 (2): 61-9.
13. Barabas G, Matthews WS. Barbiturate anticonvulsants as a cause of severe depression. Pediatrics 1988; 82: 284.
14. Coulter DL. Withdrawal of barbiturate anticonvulsant drugs: Prospective controlled study. Am J Mental Retardat 1988; 93: 320-7.
15. Ferrari M, Barabas G, Matthews WS. Psychologic and behavioral disturbance among epileptic children treated with barbiturate anticonvulsants. Am J Psych 1983; 140: 112-3.
16. Levy RH, Meldrum BS, Mattson RH, Perrucca E. Antiepileptic Drugs Lippincott Williams & Wilkins, 2002; P. 968.



В начало
/media/psycho/04_01p/26.shtml :: Thursday, 16-Dec-2004 19:38:06 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster