начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 06/N 1/2004

ПРИЛОЖЕНИЕ №1

---

Депакин хроно в лечении психических и поведенческих расстройств, обусловленных бессудорожной эпилептической дисфункцией

---

Л.Р.Зенков

Клиника нервных болезней им. А.Я.Кожевникова, Лаборатория клинической нейрофизиологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова

---

К рубежу тысячелетий накопилось достаточно фактов, свидетельствующих о том, что эпилептическая разрядная активность в функционально значимых областях мозга приводит к перманентным внеприпадочным расстройствам у больных эпилепсией в виде поведенческих, психических, нейропсихологических нарушений. При фокусах в левом полушарии преобладают изменения языковых и речевых функций по типу рецептивной и экспрессивной афазии, аграфии, акалькулии, алексии, речевой диспраксии. При правополушарных – изменения дополняются аудиторной и визуопространственной невербальной агнозией, дископией, апросодией и дезартикуляцией. Орбитофрональные, цингулярные фокусы, вовлечение неспецифических срединных структур сопровождаются выраженными поведенческими нарушениями, аутизмом, мутизмом, аспонтанностью, асоциальностью, агрессией, эксцентричностью. Вовлечение гиппокампальных структур и амигдалы проявляется нарушением или социально мотивированных (слева) или первичных эмоций (справа) и специфической вербальной и невербальной памяти и обучения [2–5, 8, 9, 11, 13, 27, 29]. Итогом обобщения этих данных явилось введение Рабочей группой по классификации и терминологии Международной противоэпилептической лиги в проект новой классификации эпилептических синдромов обширной рубрики эпилептических энцефалопатий [3, 7, 17, 19, 27, 43, 44]. В этот раздел классификации отнесены эпилепсии и эпилептические синдромы, "при которых эпилептиформные нарушения приводят к прогрессирующей мозговой дисфункции". Сюда, в частности, отнесены два синдрома: эпилептическая афазия Ландау–Клеффнера и эпилепсия с постоянными комплексами спайк-волна во время медленноволнового сна, которые в значительном числе случаев протекают вообще без припадков и клинически проявляются только тяжелым нарушением речи (в первом случае) и прогрессирующей умственной деградацией (во втором), обусловленными, по современным представлениям, постоянными разрядами эпилептиформной активности в мозге, детектируемыми электроэнцефалографией (ЭЭГ) или магнитоэнцефалографией [6, 8, 9, 23, 28, 42]. Помимо этого, в последние десятилетия появились публикации десятков наблюдений, в которых основную или единственную проблему представляют не редкие или отсутствующие у пациента припадки, а психические, коммуникативные, познавательные, поведенческие и социальные нарушения, связанные с картиной длительного бессудорожного эпилептического статуса или постоянных разрядов локальной или генерализованной эпилептической активности в ЭЭГ [2–8, 14, 16, 23, 25, 27, 32]. Совпадение локализации эпилептических разрядов в структурах, связанных с нарушенными высшими психическими функциями, временная связь появления и исчезновения клинических нарушений с эпилептической активностью, успешность противосудорожной терапии подтверждают эпилептическую природу этих длительных бессудорожных психоневрологических расстройств [2–8, 10, 20, 24, 32–34, 38]. По аналогии с приобретенной эпилептической афазией Ландау–Клеффнера, описаны случаи приобретенного эпилептического лобного синдрома, аутистического, нейропсихологического и поведенческого расстройства [30, 31]. На основании обнаружения эпилептических разрядов в структурах лимбико-ретикулярного комплекса в случаях шизофренических, депрессивных и тревожных расстройств, резистентных к психотропным препаратам, предложено понятие "психотическая эпилепсия" [41].
   Эти расстройства составляют, по данным литературы и нашим собственным оценкам, в зависимости от формы от 5 до 40% поведенческих, психических и нейропсихологических расстройств [12, 28] и до 3–10% всех эпилептических расстройств [7]. Во всех таких случаях поводом обращения пациента или его родителей к врачу являются дискоммуникативные, интеллектуальные, педагогические, психотические, поведенческие, эмоциональные расстройства. Трудности правильной диагностики таких больных заключаются в том, что в момент обращения нет специальных жалоб на припадки, хотя в части случаев (до 50%) специальный опрос позволяет выявить их в отдаленном анамнезе [3, 7]. Поскольку жалобы не носят специфического неврологического характера, эти пациенты попадают в поле наблюдения и ведения психиатров (в случаях поведенческих, психических, педагогических, социальных расстройств) или дефектологов (в случаях нарушения речевой коммуникации). При отсутствии припадков наличие у пациентов эпилептиформной активности в ЭЭГ (если таковая вообще исследуется) рассматривается как эпифеномен, не дающий повода к назначению противоэпилептических препаратов, пациенты трактуются синдромологически без учета патогенетических механизмов нарушений и часто подвергаются лечению психостимулянтами, ноотропами, психотропными препаратами, что обусловливает безуспешность лечения, а нередко усугубление симптоматики, поскольку все эти препараты снижают порог судорожной готовности. Между тем правильная диагностика и лечение этих расстройств как эпилептических позволяют у 80% таких пациентов, резистентных к упомянутой терапии, получить хорошее улучшение при применении вальпроевой кислоты (депакин хроно) и других противоэпилептических препаратов, подавляющих эпилептическую активность в ЭЭГ [2, 3, 6–8, 10, 17, 24, 26, 28, 32–34, 38].    

1. Основные клинические проявления бессудорожных эпилептических энцефалопатий с поведенческими и психическими расстройствами
   Как уже указывалось, нарушения, наблюдающиеся при эпилептических энцефалопатиях, представляют почти весь спектр симптоматики психических и поведенческих расстройств МКБ-10, а также широкий спектр синдромов нейропсихологических нарушений, обычно описываемых в рамках органического поражения мозга при неврологических заболеваниях. Точных данных, определяющих популяционную представленность обсуждаемых форм психоневрологических расстройств, в настоящее время не имеется. Обусловлено это отчасти новизной проблемы, но в основном тем, что публикации, посвященные ей, и, соответственно, клинические формы, выявляемые авторами, а также их рубрифицирование зависят от профессии специалиста. Так, публикации неврологов и эпилептологов обсуждают в основном нейропсихологические расстройства, относя их к первично неврологической патологии, такой как приобретенная эпилептическая афазия, приобретенная эпилептическая зрительная агнозия, приобретенный эпилептический лобно-долевой синдром [3, 6, 8, 14, 16, 18]. В публикациях педиатров и психиатров те же расстройства получают трактовку как аутизм, первазивные расстройства развития, расстройства школьных навыков и др. [7, 10, 12, 24, 25, 28, 37]. С другой стороны, такие гиперкинетические расстройства, как тики (синдром Туретта), являясь первично психиатрической диагностической единицей, в большинстве случаев лечатся у неврологов. Таким образом, следует признать, что вся эта группа расстройств является общей психоневрологической, но наибольшее число таких пациентов обнаруживается именно в педиатрических учреждениях оказания помощи детям с поведенческими и психическими расстройствами. Трудности оценки соотносительной частоты различных проявлений бессудорожных энцефалопатий определяются и тем, что, как правило, они встречаются в сложных комбинациях и диагноз ставится по основному расстройству, соответствующему профилю специалиста, к которому попадает пациент. По данным наших наблюдений, в отделениях детской психиатрии наиболее частыми формами расстройств оказываются социализированные и несоциализированные расстройства поведения и расстройства школьных навыков, вызывающие оппозиционное расстройство (около 30%), гиперкинетические расстройства (около 30%), дефицит внимания, общую задержка развития (около 20%); менее часто (около 3–5%) встречаются диагнозы "аутизм", "синдром Аспергера", "элективный мутизм" [7, 10]. Вместе с тем в тех же популяциях отмечаются многочисленные случаи и нейропсихологических нарушений речи, трактуемых как общая задержка речевого развития с разнообразными формами речевых нарушений в виде дисфазии, экспрессивной афазии, речевой диспраксии, часто трактуемой как заикание, аграмматизм, дизлексия, нарушения вербальной памяти, дизартрии, дислалии. Эти нарушения иногда сочетаются с оролингвальной дискоординацией, слюнотечением и, как правило, комбинируются между собой [5]. В неврологических публикациях диагнозы нейропсихологических расстройств составляют до 60% и включают синдром эпилептической приобретенной афазии Ландау–Клеффнера (около 20%), эпилептическую энцефалопатию с постоянными комплексами спайк-волна в медленноволновом сне, приобретенный лобно-долевой синдром, приобретенную зрительную агнозию, речевую диспраксию [2, 3, 9, 8]. Как частные проявления в составе перечисленных синдромов отмечают дизлексию, нарушения обработки последовательной информации, дефицит визуопространственных навыков, акустическую агнозию [39].
   Хотя эпилептические энцефалопатии описывают главным образом как расстройства детского возраста, они могут встречаться и в более взрослом возрасте, по некоторым данным – после 17–20 лет, в отдельных случаях – старше. Развивающиеся впервые в более взрослом возрасте расстройства, связанные с эпилептической энцефалопатией, проявляются как шизофренические, аффективные и тревожные нарушения, иногда осложненные расстройствами зависимости [2, 3, 35, 40, 41, 45].
   Жалобы на собственно неврологические расстройства (помимо нейропсихологических нарушений) в сенсомоторной сфере, обусловленные эпилептической дисфункцией, при бессудорожных эпилептических энцефалопатиях с поведенческой и психической симптоматикой обычно отсутствуют. Наиболее характерны жалобы общего астенического плана на быструю утомляемость, сниженные работоспособность и усидчивость, повышенную нервозность, эпизодические головные боли напряжения, отмечаются также парасомнии. Анамнестические данные и наследственные факторы включают патологию беременности, нарушение сроков вынашивания, перинатальную патологию, алкоголизм родителей, психическое заболевание родителей, эпилепсию у родственников, фебрильные судороги в анамнезе, легкую черепно-мозговую травму. При объективном обследовании наблюдаются обычно субклинические признаки рефлекторного гемисиндрома без патологических знаков, слабые знаки орального автоматизма, симптом Хвостека, повышение глубоких рефлексов, мышечная гипотония.   

2. Электроэнцефалографические и другие параклинические проявления бессудорожных эпилептических энцефалопатий с поведенческими  и психическими расстройствами
   Выявлены определенные закономерности в проявлении разных типов эпилептиформной активности в ЭЭГ.
   Генерализованные билатерально-синхронные разряды активности спайк-волны, обусловленной вовлечением ядер неспецифической активирующей ретикулярной формации и медиобазальных структур лобных долей, паттерны типичных и атипичных абсансов или их статусов проявляются нарушением функции слежения, направленного внимания, краткосрочной памяти, сознания, целенаправленного поведения, внимания, функции осознанного контакта, способности обучения. В более мягкой форме эти эпилептические нарушения в ЭЭГ проявляются умеренной спутанностью, дезориентацией, некоторой замедленностью реагирования, ощущением странности состояния, тянущимися иногда до нескольких дней [29]. Такие мягкие нарушения, связанные с эпизодическими разрядами генерализованных билатерально-синхронных разрядов в ЭЭГ, расцениваемых обычно как "субклинические", получили названия "транзиторные когнитивные нарушения". Показано, что они могут лежать в основе серьезных нарушений обучения, развития и поведения у детей с эпилепсией, причем степень этих перманентных нарушений коррелирует с частотой и интенсивностью эпилептического электрогенеза в ЭЭГ [9, 11, 13, 33, 37].
   Билатерально-синхронные эпилептиформные разряды в лобных отведениях обусловлены эпилептической активностью в цингулярной извилине и орбитофронтальной коре и сопровождаются, соответсвенно, выраженной лобной дисфункцией с нарушениями социально мотивированного поведения, агрессией, аутизмом, мутизмом [7, 25, 31]. При недоучете ЭЭГ-данных такие клинические нарушения расцениваются у детей и подростков как общие расстройства обучения и поведения, олигофрения [37].
   У пациентов более старшего возраста паттерны статуса абсансов, вовлекающие неспецифические срединные структуры, проявляются нарушениями целостного мышления с психиатрической симптоматикой. Так, еще в 1949 г. H.Wycis и соавт. с помощью долгосрочных стереотаксических регистраций показали, что у части больных с диагнозом "шизофрения", никогда не имевших эпилептических припадков, паранойяльная симптоматика непосредственно связана с эпилептическими разрядами, регистрирующимися в медиобазальных структурах мозга при нормальной конвекситальной ЭЭГ [45]. Наличие паттернов генерализованной эпилептиформной активности, свидетельствующей о дисфункции срединных и медиобазальных структур мозга при расстройствах, трактуемых как шизофрения или депрессия, показано и в позднейших исследованиях [2, 35, 40, 41].
   Фокальные эпилептиформные изменения в ЭЭГ проявляются нарушениями функций, связанных с соответствующей локализацией. При эпилептической афазии Ландау–Клеффнера эпилептиформные разряды регистрируются в височных отведениях. При левосторонней локализации разрядов отмечается амнестическая, сенсорная и моторная афазия. При правосторонней может наблюдаться аудиторная агнозия, дезартикуляция, речевая диспраксия [3, 7, 8, 16, 36, 39]. В степени крайней выраженности эти нарушения создают картину мутизма, которая при неправильной диагностике трактуется как глухонемота, что влечет к попыткам обучения пациентов языку жестов и при отсутствии лечения эпилептической дисфункции – к пожизненной утрате речи [2, 6, 20].
   Центротемпоральные спайки сопровождаются речевой диспраксией, вплоть до мутизма, дизлексией, аграмматизмом, нарушениями серийной переработки информации. Если центротемпоральные спайки сочетаются с картиной постоянных комплексов спайк-волна в медленноволновом сне, к этому присоединяется тяжелая общая задержка психического развития [3, 5, 7, 8, 16, 18, 23, 31, 34, 36, 39].
   Затылочно-долевые эпилептические разряды проявляются наряду с другими нарушениями визуопространственной агнозией [7, 18]. Лобно-долевые разряды эпилептиформной активности проявляются шизоаффективными нарушениями, нарушениями функции социализации, способности планирования поведения, агрессией [2–6, 25, 31].
   Помимо этой грубейшей эпилептиформной активности эпилептические энцефалопатии могут сопровождаться общим замедлением электрической активности, нарушениями топической дифференциации, избыточной синхронизацией в тета- и дельта-диапазоне, билатерально-синхронными вспышками дельта-, тета- и альфа-активности, которые из-за чрезвычайно высокой амплитуды (до 1000 мкВ и более) приобретают острую форму и, соответственно, эпилептиформный характер [10, 19].
   Учитывая важнейшую роль выявления эпилептиформной активности для правильного терапевтического подхода в обсуждаемой группе патологии, при ее подозрении необходимо тщательное ЭЭГ-обследование с использованием всех необходимых функциональных проб, а при отсутствии очевидных данных в дневной записи – исследование ЭЭГ сна, поскольку при эпилептической афазии Ландау–Клеффнера эпилептиформная активность может выявиться при переходе от первой ко второй стадии сна и далее. Следует отметить, что клинические явления эпилептической энцефалопатии могут возникать при эпилептических фокусах в медиобазальных отделах височных и лобных долей, не проявляющихся в скальпной ЭЭГ. Для диагностики таких нарушений используют магнитоэнцефалографию.    

3. Фармакотерапия бессудорожных эпилептических энцефалопатий
   Таким образом, в течение последних двух десятилетий независимые исследования в смежных областях медицины – неврологии, эпилептологии, психиатрии и педиатрии – привели к выделению практически одной и той же группы патологии, характеризующейся наличием выраженной перманентной дисфункции головного мозга, проявляющейся поведенческими, психическими и нейропсихологическими нарушениями без актуальных эпилептических припадков, сочетающимися с устойчивой эпилептиформной активностью в ЭЭГ. Именно ненормальная "эпилептическая" гиперсинхронная активность нейронов в функционально значимых отделах мозга приводит к нарушению соответствующей психической функции. Относительная редкость их описания объясняется тем, что эти случаи оказываются на водоразделе психиатрии и неврологии. Пациент с доминирующими психическими жалобами сразу направляется к психиатру, который, как правило, начинает симптоматическое лечение психотропными препаратами и ноотропами, не уделяя должного внимания данным ЭЭГ, на которую в большем числе случаев больного даже не направляют, а при отсутствии припадков даже при наличии эпилептиформной активности пациенту не назначают противоэпилептические препараты, и расстройство не рассматривается как форма эпилептического заболевания. Любопытно отметить, что, работая в неврологических учреждениях, мы собрали немногим более десятка из проанализированных наблюдений за период около 20 лет. Работа же в педиатрических психиатрических учреждениях только в течение 4 лет дала дополнительно около сотни случаев [2–8, 10]. Очевидно, что в неврологические учреждения такие больные попадают только случайно, а в отсутствие невролога с углубленной специализацией в ЭЭГ и эпилептологии в психиатрическом учреждении эти случаи не диагностируются и, соответственно, лечатся неправильно: такие пациенты получают нейролептики, антидепрессанты, ноотропы, психостимулянты. Эти препараты снижают порог судорожной готовности и часто приводят к усугублению симптоматики. Назначаемый в отдельных случаях в качестве корректора поведения карбамазепин также может ухудшать состояние этих больных, в частности, приводя к появлению "электрического эпилептического статуса в медленноволновом сне" [2, 9, 22].
   Как следует из изложенного, лечение психических, поведенческих и когнитивных, нейропсихологических расстройств, обусловленных эпилептической энцефалопатией, должно быть направлено на подавление эпилептиформной активности в ЭЭГ, поскольку именно эпилептические разряды в мозге и вызывают нарушение высших функций, проявляющееся соответствующей психопатологией. Следовательно, выбор препарата должен ориентироваться именно на его эффективность в подавлении эпилептиформной активности, и, кроме того, желательно, чтобы он сам обладал положительным психокогнитивным эффектом и не давал негативных побочных явлений в этом плане. Следует сказать, что некоторые противосудорожные препараты в определенном проценте случаев усиливают эпилептиформную активность, а иногда приводят и к появлению или утяжелению эпилептических припадков. Это присуще карбамазепину, фенобарбиталу, фенитоину, а из новейших препаратов – ламотриджину, топирамату, вигабатрину [21, 22]. Кроме того, указанные препараты в части случаев усугубляют психическую и поведенческую симптоматику [6, 21, 22].
   Единственным препаратом, в отношении которого доказано его свойство эффективно подавлять эпилептиформную активность в ЭЭГ, является вальпроевая кислота [1–3]. Вторым ее важным свойством является то, что она практически никогда не вызывает появления, учащения или утяжеления эпилептических припадков [2, 3, 22]. Именно поэтому в подавляющем числе публикаций, посвященных лечению эпилептических бессудорожных энцефалопатий, используется и рекомендуется для использования в качестве препарата первого выбора вальпроевая кислота [1–8, 10, 12, 17, 24, 32, 33]. В наших исследованиях, включающих к настоящему времени более 50 пациентов, находившихся под наблюдением не менее года, улучшение в той или иной степени получено у всех, причем в 70% случаев достигнуто практическое выздоровление [3, 7, 10]. Особенно показательно исследование С.И.Шевельчинского и соавт. (2004 г.), проведших сравнение двух сходных по всем параметрам групп пациентов с поведенческими нарушениями, одну из которых лечили нейролептиками, а другую – депакином хроно. Результаты оценивали количественно по результатам патопсихологического и нейропсихологического тестирования и динамики патологической активности в ЭЭГ в ходе лечения. По большинству показателей у больных, леченных депакином хроно, наблюдалось статистически достоверное улучшение, в то время как лечение нейролептиками было или неэффективно, или вызывало ухудшение по тем же показателям [10]. Именно как препарат, обладающей наилучшей комбинацией эффективности и безопасности, вальпроат рекомендуется в специальных работах, посвященных лечению эпилептических энцефалопатий, включая и бессудорожные [17]. Использование же формы депакин хроно мотивируется еще и тем, что в поддержании нормальных когнитивных процессов важнейшая роль принадлежит континуальности психики, а также нормальному протеканию информационных процессов в медленном сне. Оба эти аспекта нарушаются эпилептиформными разрядами, активизирующимися при снижении в крови концентрации препарата. Именно свойство депакина хроно удерживать стабильную концентрацию в продолжение суток является фактором его особой эффективности в лечении эпилептических энцефалопатий [1, 2]. Далее просуммированы основные свойства депакина хроно, обусловливающие его первоочередной выбор при эпилептических энцефалопатиях.   

Обоснование применения депакина хроно в качестве препарата первого выбора при эпилептических энцефалопатиях
   1. Отсутствие противопоказаний и риска утяжеления симптоматики и присоединения других расстройств, обусловленное следующими клинико-фармакологическими особенностями депакина сравнительно с альтернативными препаратами:
   а) депакин хроно не вызывает седативного эффекта, моторной скованности, возбуждения, дискинезий и других психомоторных феноменов, присущих нейролептикам, транквилизаторам, психостимуляторам, антидепрессантам и другим психотропным препаратам;
   б) депакин хроно эффективно подавляет эпилептиформную активность в отличие от нейролептиков, снижающих порог судорожной готовности, и карбамазепина, нередко усиливающего эпилептиформную активность в ЭЭГ с усугублением психиатрической симптоматики и возможным провоцированием припадков [2, 6];
   в) депакин хроно исключает риск развития ятрогенных поздних дистоний, дискинезий, паркинсонического синдрома, возможных при применении нейролептиков и, соответственно, не требует использования корректоров;
   д) депакин не вызывает зависимости и толерантности симптомов к препарату из-за снижения чувствительности нейрональных рецепторов.
   2. Помимо противоэпилептического действия вальпроевая кислота обладает собственным независимым от противосудорожного действия противопсихотическим действием и применяется независимо от эпилепсии как антипсихотический препарат, корректор поведения, анксиолитик при расстройствах настроения, болезнях зависимости, эмоциональных нарушениях, составляя, к примеру, 35% всех препаратов, применяемых в психиатрических клиниках США [15].
   3. Вальпроевая кислота является нейропротектором и предохраняет нейроны от эксцитотоксической гибели, характерной для ряда неврологических, эпилептических и психиатрических заболеваний и тем самым препятствует прогрессированию заболевания, а в ряде случаев способствует его прерыванию и практическому выздоровлению [2, 6].
   4. Вальпроевая кислота способствует дифференциации нейробластов и пролиферации дендритов, благоприятствуя тем самым созреванию функциональных систем мозга [6].
   5. Эффективное подавление эпилептической активности в ЭЭГ вальпроевой кислотой позволяет уже на 3–5-й день стабилизированной терапевтической дозы убедиться с помощью ЭЭГ-контроля в правильности выбора препарата, прогнозировать успех у данного пациента и в дальнейшем по динамике изменений ЭЭГ контролировать успешность лечения [1–6].
   6. Лечение вальпроевой кислотой в большинстве случаев не дает неблагоприятных побочных эффектов со стороны ЦНС, а если они и возникают, то не носят долгосрочного характера и полностью обратимы при отмене препарата или снижении его дозы [2, 3, 12, 15].
   Следует отметить, что в отличие от эпилептических припадков, требующих продолжительности лечения не менее 2 лет, а иногда и пожизненно, лечение депакином хроно бессудорожных эпилептических когнитивных расстройств под контролем ЭЭГ и клиники проводится только в течение времени, необходимого для стабилизации достигнутого клинического эффекта. Наш опыт говорит о том, что при условии успешного полного подавления эпилептиформной активности в ЭЭГ под влиянием депакина хроно необходимая продолжительность лечения в большинстве случаев составляет от 6 мес до 2–3 лет. При неуспешности применяют другие противоэпилептические препараты, подавляющие эпилептиформную активность в ЭЭГ (топирамат, ламотриджин) [26]. При неэффективности в случаях тяжелых расстройств речи, связанных с синдромами Ландау–Клеффнера и "электрическим статусом в медленноволновом сне", применяют стероиды, а при неэффективности фармакотерпии – хирургическое лечение [20, 38]. Такая агрессивность терапии подчеркивает критическую роль эпилептической активности в ЭЭГ в развитии поведенческих, психических и когнитивных нарушений.   

/media/psycho/04_01p/35.shtml :: Thursday, 16-Dec-2004 19:38:16 MSK

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster