Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 2/2004 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептика


М.Ю.Дробижев

Клиника кардиологии ММА им. И.М. Сеченова, НЦПЗ РАМН, Москва

Вступление
   
В настоящее время известно около 500 нейролептиков, дифференцирующихся по химической структуре и спектру терапевтической активности [1, 1а]. Так, разрешенные к применению в России антипсихотики подразделяются на:
   1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
   • алифатические (алимемазин, промазин, хлорпромазин);
   • пиперидиновые (перициазин, пипотиазин, тиоридазин);
   • пиперазиновые (перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин).
   2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен).
   3. Бутирофеноны (бенперидол, галоперидол, дроперидол).
   4. Замещенные бензамиды (сульпирид, сультоприд, тиаприд).
   5. Производные дибензодиазепина (клозапин, оланзапин, кветиапин).
   6. Производные бензизоксазола (рисперидон).
   7. Производные индола (дикарбин).
   Выделяются также “традиционные” (типичные – фенотиазины, бутирофеноны и т.д.) нейролептики, воздействующие в первую очередь на продуктивные (позитивные) расстройства (бред, галлюцинации и т.д.) и так называемые новые, или атипичные, препараты (клозапин, рисперидон
, оланзапин, кветиапин и др.), спектр терапевтической активности которых распространяется также и на негативные (дефицитарные) симптомы шизофрении, аффективные расстройстваВалидность этой дифференциации в настоящее время подвергается сомнению. В частности, указывается, что некоторые нейролептики, например давно использующийся в психиатрической практике флупентиксол (флюанксол), по своим свойствам близки скорее к атипичным, чем к типичным, антипсихотикам [2]..
   Все антипсихотики существенно различаются между собой по воздействию на сердечно-сосудистую систему (кардиотоксичности). Причем кардиотоксичность нейролептиков может ассоциироваться как с острыми (возникающими на ранних этапах терапии), как правило, требующими неотложного вмешательства осложнениями (артериальная гипотония, в том числе и ортостатическая, нарушения ритма и проводимости, лекарственный миокардит и т.д.), так и с более отдаленными (возникающими через несколько недель или даже месяцев терапии), сравнительно более благоприятными и легче поддающимися контролю последствиями приема рассматриваемых психотропных препаратов, связанными с их воздействием на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (ожирение, гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, анемия). Соответственно в настоящем обзоре литературы для удобства изложения все побочные эффекты антипсихотиков в отношении сердечно-сосудистой системы дифференцируются на две группы. В первую из них входят острые неблагоприятные явления. Вторую составляют отдаленные побочные эффекты. После
характеристики наиболее распространенных неблагоприятных явлений, связанных с приемом нейролептиков, представлены (в наиболее общем виде) основные меры, направленные на их предотвращение (профилактику) и коррекцию.
   Поскольку определенные проблемы, влияющие на кардиологические аспекты переносимости и безопасности антипсихотика, возникают и в результате их взаимодействия (интеракции) с другими препаратами (как психотропными, так и соматотропными), представлялось целесообразным дополнить обзор литературы данными о побочных эффектах комбинированной терапии.   

1. Острые неблагоприятные явления в отношении сердечно-сосудистой системы, связанные с приемом нейролептиков
   1.1. Нейролептики и артериальное давление
   Одной из частых проблем, возникающих при назначении большинства нейролептиков является снижение артериального давления (АД) и, в частности, ортостатическая гипотония (падение АД при резкой перемене положения тела, после еды, при физической нагрузке). Этот побочный эффект антипсихотиков связан с их воздействием на вегетативную систему регуляции АД: ингибированием постсинаптических
a1-адренорецепторов сосудов, что приводит к вазодилатации. При этом АД не только снижается в покое, но остается низким при нагрузке. Соответственно, такая гипотония даже у лиц с интактной сердечно-сосудистой системой может приводить к развитию рефлекторной тахикардии. Но наиболее тяжелые последствия отмечаются у пожилых и больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [3]. В частности, возможно развитие сопряженных с травматизмом (повреждение внутренних органов, переломы, в том числе и шейки бедра, вывихи, гематомы) обмороков. Гипотония у больных ИБС может способствовать манифестации приступов стенокардии, инфаркта миокарда и даже внезапной смерти [4].
   Чаще всего гипотония наблюдается при лечении типичными нейролептиками. Так, отмечается снижение АД в положении стоя на фоне приема тиоридазина (Hartigan-Go K, 1996) Здесь и далее имеются в виду достаточно высокие дозы тиоридазина, превышающие 300 мг в сутки.. Достаточно часто гипотония (в частности, ортостатическая) развивается при лечении галоперидолом и пиперазиновыми фенотиазинами, [Braunwald]. Однако и некоторые атипичные нейролептики также могут вызывать сильную гипотонию. Так, снижение АД на фоне терапии клозапином возникает у 7% больных [5]. Ортостатическая гипотония, особенно в начале лечения, наблюдается и у пациентов, принимающих рисперидон. В то же время остальные атипичные нейролептики (оланзапин, кветиапин) практически не приводят к снижению АД.
   Терапия антипсихотиками может приводить не только к гипотонии, но и к повышению АД. Обычно это происходит при развитии злокачественного нейролептического синдрома, который характеризуется триадой симптомов: ригидность, гипертермия, вегетативный дисбаланс – лабильность АД и тахикардия [6], и развивается у 1–2% больных [7], как правило, в первую неделю лечения Факторами риска злокачественного нейролептического синдрома являются молодой возраст, мужской пол, сопутствующая соматическая патология, дегидратация, внутримышечное введение препарата.
.
   Для профилактики неблагоприятных последствий влияния нейролептиков на АД наращивание доз антипсихотиков, способных вызывать снижение АД (в частности, бутирофенонами, пиперазиновыми фенотиазинами, клозапином, рисперидоном), необходимо осуществлять постепенно В некоторых руководствах рекомендуют даже наращивать дозы нейролептиков (рисперидон) в течение нескольких недель.. В процессе психофармакотерапии рекомендуется неоднократно измерять АД не только у лежащего (или сидящего) больного, но и в положении стоя, особенно в первые недели терапии (Hartigan-Go K, 1996).
   В случае выявления ортостатической гипертонии пациентам рекомендуется медленно вставать с постели, увеличить потребление соли в пище, а также использовать компрессионные чулки. Возможно также назначение препаратов, задерживающих жидкость, в частности нестероидных противовоспалительных средств или фторгидрокортизона ацетата [8]. Особое внимание следует обращать на пожилых пациентов и больных ИБС. Таким лицам рекомендовано периодически проводить суточное мониторирование АД.

   Купирование подъема АД в структуре злокачественного нейролептического синдрома осуществляется на основании общепринятых рекомендаций [9]. При этом нейролептик отменяют и назначают патогенетическое лечение агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптин), а также противосудорожными средствами (дантролен) [10]. Возможно также назначение симптоматической гипотензивной терапии.   

1.2. Нейролептики, сердечный ритм и проводимость
   
Среди наиболее распространенных побочных эффектов нейролептиков в отношении сердечно-сосудистой системы – синусовая тахикардия (СТ), представляющая собой правильный ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100–180 уд/мин-1, у молодых – до 200 уд/мин-1, при котором определяются синусовые зубцы P на ЭКГ. Известно два механизма возникновения СТ, вызванной приемом антипсихотиков. Первый из них связан с блокадой М-холинергических рецепторов миокарда. При этом ослабляется тормозящее действие вагуса на сердце, косвенно усиливается влияние на сердечную мышцу симпатической нервной системы, приводящее к усилению и учащению сердечных сокращений. Второй может носить рефлекторный характер и связан с вызванной нейролептиками гипотонией (смотри выше).
   СТ отмечается на фоне приема практически всех типичных, за исключением галоперидола и пиперазиновых фенотиазинов (Braunwald) [11] и некоторых атипичных (рисперидон и клозапин) нейролептиков [12], как у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, так и у пациентов с заболеваниями сердца (в частности, ИБС). Соответственно рассматриваемый побочный эффект может расцениваться как сравнительно доброкачественный либо, напротив, потенциально опасный в связи с возможностью учащения ангинозных приступов, манифестации мерцательной аритмии и т.д. В последнем случае для профилактики неблагоприятных последствий СТ рекомендуется купировать это осложнение нейролептической терапии избирательными (кардиоселективными) бета-адреноблокаторами (например, атенолол), назначаемыми, как правило, в низких дозах [13].
   Лечение нейролептиками может приводить к удлинению интервала QT Длительность интервала QT, во время которого возбуждаются все отделы желудочков, обычно называют их электрической систолой. Нормальная продолжительность интервала QT определяется по формуле Базетта: QT=KчRR, где К – коэффициент, равный 0,37 для мужчин и 0,40 для женщин, а RR – длительность одного сердечного цикла. В норме у мужчин этот показатель не превышает 460 мс, у женщин – 470 мс. Определяют также корригированный интервал QTc, который равен QT/чRR.. Механизм развития этого побочного эффекта связан не с влиянием рассматриваемых психотропных препаратов на ЦНС [14], а с их хинидиноподобным действием Хинидин – антиаритмический препарат класса Iа [15] – снижает проницаемость клеточной мембраны и блокирует главным образом быстрый ток ионов натрия в клетку в фазу быстрой деполяризации трансмембранного потенциала действия. При этом нарушается также транспорт ионов калия и кальция. Хинидин оказывает холиноблокирующее действие и подавляет стимуляцию сердца катехоламинами. От препаратов класса Ia (в него входят также дизопирамид и прокаинамид) в настоящее время постепенно отказываются, отдавая предпочтение другим антиаритмическим препаратам [16]. .
    Последнее реализуется в увеличении продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода, снижении скорости предсердно-желудочкового проведения, укорочении рефрактерного периода предсердно-желудочкового узла, повышении автоматизма синоатриального узла. Высказывается также предположение о том, что удлинение интервала QT может быть связано с электролитными нарушениями (и в частности, гипокалиемией), наблюдавшимися у 7,6% больных, принимающих эти психотропные препараты [17, 18].
   Удлинению интервала QT способствуют многие нейролептики. Вместе с тем этот побочный эффект в наибольшей мере свойственен зипразидону и тиоридазину [19]. Показано, например, что на фоне приема тиоридазина продолжительность интервала QTc увеливается в среднем на 35,6 мс, зипразидона – на 20,3 мс. В то же время аналогичный показатель для таких нейролептиков, как рисперидон, кветиапин и галоперидол, не превышает 15 мс [20]. В то же время подчеркивается, что удлинение QT-интервала на фоне приема оланзапина встречается крайне редко [21].
   В литературе высказываются предположения о том, что рассматриваемое воздействие большинства нейролептиков (и в частности, хлорпромазина, тиоридазина, пимозида, галоперидола, клоазапина) на сердечно-сосудистую систему носит дозозависимый характер Cправедливости ради следует указать, что некоторые авторы не обнаруживают дозозависимого влияния тиоридазина на удлинение интервала QT [22]. Подчеркивается, что его продолжительность увеличивается уже под воздействием небольших доз тиоридазина (Hartigan-Go K, 1996). [23–25]. Причем, вероятно, что для каждого антипсихотика существует своя пороговая доза, превышение которой приводит к значительному удлинению интервала QT. Считается, что для пимозида эта дозировка близка к 20 мг/сут [26]. Внутривенное введение дроперидола 0,25 мг/кг через 1 мин приводит к значительному удлинению интервала QT в 70% случаев [27]. В отличие от перечисленных выше препаратов пороговая доза хлорпромазина, превышение которой приводит к удлинению интервала QT, очень высока и достигает, по некоторым данным, 2000 мг/сут [28].
   Удлинение интервала QT на фоне приема нейролептиков наблюдается как у лиц без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, так и у пациентов с заболеваниями сердца (в частности, ИБС). Причем опасность рассматриваемого побочного эффекта связана с возможностью развития на его фоне таких грозных осложнений, как пируэтная тахикардия (torsade de pointes) и электромеханическая диссоциация. Французское название первого из этих осложнений (пируэтная тахикардия) означает поворот вокруг одной точки и отражает морфологию этого нарушения сердечного ритма: вращение электрической оси комплекса QRS вокруг изоэлектрической линии. Характерна типичная синусоидальная картина ЭКГ, при которой группы из двух и более широких полиморфных желудочковых комплексов с одним направлением сменяются группами комплексов с противоположным направлением. Причем полный поворот на 360° происходит за 5–20 последовательных комплексов. ЧСС при пируэтной тахикардии, как правило, достигает 150–250 уд/мин-1. Хотя приступы пируэтной тахикардии обычно кратковременны, они крайне опасны, поскольку сопровождаются выраженным снижением насосной функции сердца. При этом возможно развитие острой недостаточности кровообращения. Пируэтная тахикардия может приводить к фибрилляции желудочков и внезапной смерти.
   Риск возникновения пируэтной тахикардии, связанной с приемом нейролептиков, по всей видимости выше у больных сердечно-сосудистой патологией: кардиомиопатией (в том числе и у пациентов с алкогольной зависимостью), врожденным нарушением проводящей системы сердца, сопровождающимся удлинением интервала QT [29]. Способствует развитию рассматриваемой аритмии и гипокалиемия [29].
   В то же время установлено, что пируэтная тахикардия может возникнуть у лиц, не страдающих заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Так, метаанализ соответствующих исследований показал, что указанная ситуация отмечается в 28% наблюдений с рассматриваемой жизнеопасной аритмией, спровоцированной галоперидолом или дроперидолом [30].
   Считается, что риск развития пируэтной тахикардии зависит от способа введения нейролептика и, возможно, его дозы. Так, пероральный прием галоперидола чаще сопровождается рассматриваемым осложнением, чем внутривенные инъекции этого препарата Однако имеются наблюдения пируэтной тахикардии и при парентеральном введении препарата [31]. Причем при внутривенном введении галоперидол вызывал рассматриваемое осложнение даже у молодых больных и пациентов без признаков заболеваний сердца [32, 33]. [34]. Установлено, что риск пируэтной тахикардии при лечении галоперидолом значительно возрастает, если его суточная доза превышает 35 мг [35]. Подавляющее же большинство случаев пируэтной тахикардии зафиксировано тогда, когда рассматриваемая дозировка галоперидола или дроперидола превышает 50 мг (K.Lawrence, 1997) Однако имеются наблюдения пируэтной тахикардии при терапии галоперидолом в низких дозах и без предшествующего удлинения интервала QT [36]..
   Наряду с пируэтной тахикардией на фоне удлинения интервала QT может манифестировать и электромеханическая диссоциация – отсутствие механической активности сердца при наличии электрической, отличной от фибрилляции желудочков или желудочковой тахикардии [37]. В литературе описано единичное наблюдение, в котором у женщины 34 лет, не страдавшей заболеваниями сердца, принимавшей 4 мг/сут рисперидона, на 5-й день лечения отмечено удлинение интервала QT до 480 мс. У пациентки развилась остановка сердца, сопряженная с электромеханической диссоциацией, завершившаяся летальным исходом.
   Помимо удлинения интервала QT во время приема нейролептиков отмечаются и другие нарушения сердечного ритма и проводимости. Обычно они не сопровождаются описанными выше серьезными осложнениями, однако могут приводить к гипердиагностике кардиальной патологии и/или маскировать ее проявления. Так, вызванное антипсихотиками удлинение интервала PQ (промежуток от начала зубца Р до начала зубца Q в норме составляет от 0,12 до 0,20 с), расширение комплекса QRS (в норме составляет от 0,06 до 0,10 с) могут расцениваться как нарушения проводимости (синоатриальная и атриовентрикулярная блокада, нарушение внутрижелудочковой проводимости, в частности блокады ножек пучка Гиса). Достаточно часто выявляются также изменения зубца Т и нарушение морфологии сегмента ST (отрезок от конца комплекса QRS до начала зубца Т) [38]. Такие изменения ЭКГ могут способствовать гипердиагностике ИБС и, в частности, такой острой коронарной патологии, как инфаркт миокарда. При этом безосновательно назначенная терапия сама по себе чревата осложнениями, угрожающими жизни.
   Терапия рисперидоном нередко сопровождается расширением комплекса QRS (D.Ravin, 1997). Последний под воздействием некоторых нейролептиков может подвергаться электрической альтернации (чередование комплексов QRS разной направленности и амплитуды). Так, расширение комплекса QRS зафиксировано на фоне приема хлорпромазина [39]. Кроме того, при лечении фенотиазинами нередко отмечается преходящая блокада правой ножки пучка Гиса [40].
   Лечение антипсихотиками может сопровождаться как депрессией (снижением), так и подъемом сегмента ST (отрезок от конца комплекса QRS до начала зубца Т). В частности, имеются наблюдения элевации этого сегмента на фоне приема клозапина. Причем при этом не зафиксировано никаких признаков инфаркта миокарда [41].
   Длительная терапия хлорпромазином в дозе 100 мг и более приводит к альтернации зубцов Т (чередование зубцов Т различной направленности и амплитуды) [42]. При терапии тиоридазином отмечаются уплощение и инверсия зубца Т, выраженность которых прямо коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови [43]. Наконец, прием нейролептиков (в частности, хлорпромазина) может приводить к появлению зубца U (волна, располагающаяся после зубца Т, обычно не превышает 25% его высоты) [44].
   Считается, что для профилактики описанных осложнений нейролептической терапии следует ограничить назначение нейролептиков пациентам с синдромом врожденного удлинения интервала QT, а также больным с нарушениями ритма в анамнезе. Следует избегать применения нейролептиков на фоне гипокалиемии. Поэтому перед началом лечения необходимо устранить электролитные нарушения. Целесообразно предварять нейролептическую терапию (исключение составляют лишь случаи назначения наиболее кардиобезопасных препаратов, таких как оланзапин, флуанксол и т.д. (см. таблицу) [45], регистрацией ЭКГ в 12 стандартных отведениях.
   Нейролептики, особенно пациентам, ранее не принимавшим препараты этого класса психотропных средств, в начале лечения следует назначать в низких суточных дозах. В дальнейшем их повышают до терапевтических. Однако во всех случаях используемые дозы не должны выходить за рамки уже известных пороговых, превышение которых влечет за собой значительное увеличение риска развития пируэтной тахикардии (для пимозида 20 мг/сут [46], для галоперидола и дроперидола – 50 мг/сут (K.Lawrence, 1997).
   При лечении нейролептиками, удлиняющими QT-интервал, для своевременного выявления нарушений электролитного обмена рекомендуется проводить повторные исследования концентрации калия и магния. Кроме того, целесообразно осуществлять мониторирование ЭКГ. Превышение интервала QTс значения в 500–520 мс должно вызывать определенную настороженность, поскольку при этом резко возрастает риск возникновения пируэтной тахикардии. При увеличении QTc-интервала более чем на 25% от нормальных показателей рекомендуется под контролем ЭКГ прекратить терапию или снизить дозу нейролептика. При этом удлинение интервала QTc, как правило, редуцируется, хотя в некоторых случаях (особенно на фоне сопутствующего приема диуретиков, хинолоновых антибиотиков Смотри далее.) этот эффект может сохраняться [47]. В этой ситуации следует пересмотреть используемую комбинацию препаратов или прибегнуть к лечению изопротеренолом (изадрин, изопреналин) – синтетическим катехоламинам, избирательно активирующим b-адренорецепторы миокарда и сосудов, что приводит к улучшению атриовентрикулярной проводимости и укорочению интервала QT [48].
   Для лечения вызванной нейролептиками пируэтной тахикардии применяют сульфат магния, который эффективен даже при нормальном уровне магния крови. Если пируэтная тахикардия возникает на фоне брадикардии, то необходимо повысить ЧСС до 100–120 уд/мин-1 с помощью изопротеренола [49] или временной кардиостимуляции [50]. Наконец, при нарушениях гемодинамики показана электрическая кардиоверсия.
   В отличие от таких осложнений нейролептической терапии, как удлинение интервала QT, пируэтная тахикардия, вызванные антипсихотиками удлинение интервал PQ, расширение комплекса QRS, изменения зубца Т и морфологии сегмента обычно не требуют коррекции дозировок. Однако каждый раз при выявлении этих изменений ЭКГ следует уточнить их происхождение.   

1.3. Токсико-аллергическое воздействие нейролептиков на миокард
   
В литературе имеются единичные сообщения о развитии миокардита на фоне лечения нейролептиками. Причем указывается, что столь грозное осложнение нейролептической терапии может носить не только токсический, но и аллергический характер. В частности, описывается случай больного ИБС, умершего от кардиогенного шока, после 10-дневного приема клозапина. При вскрытии выявлена эозинофильная инфильтрация миокарда, которая, по мнению авторов сообщения, свидетельствует в пользу того, что у пациента развился миокардит аллергической природы [51].
   Следует иметь в виду, что некоторые нейролептики (в частности, клозапин) могут вызывать эозинофилию (превышение концентрации эозинофилов 350–500 мм-3), сопряженную с развитием эозинофильной кардиомиопатии. Причем из нескольких десятков зарегистрированных по всему миру наблюдений 16% случаев такого поражения миокарда привели к летальному исходу [52].
   Анализ базы данных ВОЗ, содержащей более 2,5 млн сообщений о различных, когда-либо наблюдавшихся в мировой практике неблагоприятных явлениях, связанных с приемом нейролептиков, показывает, что токсико-аллергическое воздействие на миокард в наибольшей мере “свойственно” клозапину [53–55]. Лечение остальными нейролептиками сопровождается рассматриваемыми осложнениями намного реже. Тем не менее описаны казуистические случаи кардиомиопатии на фоне приема флуфеназина и рисперидона, миокардита у больных, принимавших галоперидол, кардиомиопатии и миокардита во время терапии хлорпромазином. Обращает на себя внимание, что лечение оланзапином и трифлуофеназином вовсе не сопровождается токсико-аллергическим воздействием на миокард.
   В связи с редкостью токсико-аллергического воздействия антипсихотиков на миокард считается, что специальные мероприятия, направленные на профилактику описанных осложнений, не требуются. В то же время в начале терапии с использованием таких препаратов, как хлорпромазин, флуфеназин, галоперидол, клозапин, рисперидон, представляется целесообразным особенно внимательно следить за концентрацией эозинофилов в крови.   

1.4. Неблагоприятное воздействие нейролептиков на сердечно-сосудистую систему в условиях их передозировки
   
Описанные побочные эффекты нейролептиков отмечаются и при их передозировке [56]. Соответственно, в этой ситуации наибольшую кардиотоксичность демонстрируют препараты, потенциально способные обнаруживать неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему уже в терапевтических дозах. В частности, сравнительный анализ случаев передозировки различных нейролептиков показывает, что наибольший риск развития осложнений в рассматриваемой ситуации связан с тиоридазином [57]. Установлено, что превышение терапевтических дозировок этого антипсихотика значительно чаще сопровождается тахикардией, удлинением QT(QTc), расширением комплекса QRS и нарушениями ритма, чем отравление хлорпромазином, трифлуоперазином, перициазином, галоперидолом, прохлорперазином и флуфеназином [58].
   Одним их наиболее распространенных и грозных осложнений, связанных с передозировкой тиоридазина, является желудочковая тахикардия [59]. Последняя зачастую отмечается при приеме 12 г препарата в сутки Желудочковая тахикардия угрожает не только развитием фибрилляции желудочков, но может ухудшать сердечную гемодинамику, приводя к острой левожелудочковой недостаточности, отеку легких и шоку.. Причем при менее значительной передозировке тиоридазина (в среднем 5 г в сутки) желудочковая тахикардия сопровождается еще и нарушениями проводимости. Так, отмечено возникновение полной поперечной блокады сердца [60].
   Важно помнить, что тяжелая передозировка тиоридазина может приводить к продолжительному (более недели) воздействию на сердечно-сосудистую систему [61]. При этом, несмотря на проводимую терапию, отмечаются персистирующие желудочковые нарушениями ритма и нарушения проводимости.
   Различные осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются и при передозировке других нейролептиков, у которых побочные эффекты, связанные с кардиотоксичностью, зафиксированы и в стандартных дозировках. Так, отравление пимозидом зачастую сопровождается удлинением QT-интервала и развитием пируэтной тахикардии [62]. На фоне передозировки рисперидона (24 мг в сутки) зафиксированы не только значительные изменения ЭКГ [63], но и даже случай летального исхода, связанный с неблагоприятным воздействием препарата на миокард [64]. Наконец, в одном наблюдении при отравлении промазином отмечены ишемические изменения ЭКГ, сопровождающиеся подъемом концентрации кардиоспецифичных ферментов [65].
   Напротив, передозировка нейролептиками, обладающими сравнительно безопасным благоприятным профилем воздействий на сердечно-сосудистую систему, обычно не сопровождается столь грозными осложнениями. Так, при отравлении кветиапином зафиксирована лишь выраженная тахикардия [66].
   Лечение передозировки нейролептиками должно быть направлено на предупреждение внезапной смерти. В настоящее время в наибольшей мере разработаны терапевтические рекомендации, направленные на купирование отравления тиоридазином. Так, указывается, что тиоридазин в больших дозах обладает b-адреноблокирующим эффектом и верапамилоподобным действием на кальциевые каналы, поэтому b-адреноблокаторы и антагонисты кальция при передозировке тиоридазина противопоказаны. Поскольку желудочковые тахикардии, вызванные тиоридазином, могут быть рефрактерны к терапии лидокаином (антиаритмический препарат класса Ib), то в определенных случаях целесообразна временная кардиостимуляция (I.Le Blaye, 1993).   

1.5. Нейролептики, апластическая анемия, повышение уровня ферментов в плазме крови
   
Нейролептики могут вызывать побочные эффекты, которые хотя и не связаны напрямую с сердечно-сосудистой системой, влияют на течение и исход коронарной патологии. Так, они способны подавлять систему кроветворения, что приводит к апластической анемии (снижению концентрации гемоглобина ниже 10 мг/дл). Последняя в свою очередь может сопровождаться тахикардией, а также осложнять течение ИБС из-за снижения транспортных возможностей крови [67].
   К счастью, апластическая анемия – достаточно редкое осложнение нейролептической терапии. Причем чаще всего оно возникает на фоне приема клозапина в первые 18 нед приема. Однако перед назначением нейролептиков представляется целесообразным удостовериться, что клинический анализ крови не выявляет патологии, а в течение первых 6 мес лечения проверять показатели красной и белой крови. Что касается клозапина, то при назначении этого препарата некоторые авторы рекомендуют осуществлять такой анализ еженедельно [68]. Для борьбы с развившейся апластической анемией одной отмены нейролептиков бывает недостаточно [69]. В этой ситуации может потребоваться переливание эритроцитарной массы, а в особо тяжелых случаях – трансплантация костного мозга.
   Введение нейролептиков может приводить к повышению уровней ряда ферментов в плазме крови, в том числе и тех, концентрация которых возрастает при инфаркте миокарда (креатинфосфокиназа). Считается, что такие изменения связаны как с гепатотропным действием нейролептиков [70], так и с их влиянием на миоциты (при внутримышечном введении). Рассматриваемый побочный эффект может наблюдаться изолированно либо выступать в структуре злокачественного нейролептического синдрома [71].   

2. Отдаленные неблагоприятные явления в отношении сердечно-сосудистой системы, связанные с приемом нейролептиков (увеличение массы тела, метаболические расстройства)
   
Показано, что повышение массы тела отмечается почти у 40% пациентов, длительно (в течение нескольких месяцев) принимающих антипсихотики [72] Желудочковая тахикардия угрожает не только развитием фибрилляции желудочков, но может ухудшать сердечную гемодинамику, приводя к острой левожелудочковой недостаточности, отеку легких и шоку.. Соответственно возникает риск развития ожирения. В свою очередь ожирению зачастую сопутствуют метаболические расстройства (нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемия, триглицеридемия), которые рассматриваются в качестве независимых факторов риска гипертонической болезни, ИБС, инсульта и сахарного диабета.
   В литературе обсуждается несколько механизмов, ответственных за воздействие нейролептиков на массу тела. Предполагается, что М-холиноблокирующее действие, особенно свойственное типичным антипсихотикам, вызывает сухость слизистых и жажду. Для ее утоления пациенты могут использовать высококалорийные напитки. Многие нейролептики (и в частности, оланазапин) обладают способностью блокировать серотониновые и гистаминовые (H1) рецепторы. Этот эффект обычно сопровождается повышением аппетита и увеличением объема поглощаемой пищи [74].
   Показано, что прием некоторых атипичных нейролептиков (клозапин) может ассоциироваться с подъемом уровня лептина плазмы. Этот полипептид секретируется жировыми клетками и влияет через рецепторы в гипоталамусе на общий метаболизм [75], способствуя росту массы тела. Наконец, некоторые атипичные нейролептики (рисперидон) могут способствовать ожирению у мужчин за счет повышения концентрации пролактина[76] Прирост массы тела, связанный с приемом нейролептиков, необходимо дифференцировать от многих аналогичных последствий, связанных с наличием у больных шизофренией дефицитарных (негативных) расстройств. Показано, что пациентам с выраженными негативными симптомами свойственен более низкий уровень физической активности. В частности, 72% из 529 обследованных больных шизофренией или шизоаффективным расстройством вели неадекватный “сидячий образ жизни” [77]..
   В литературе не существует устоявшегося мнения относительно того, какие нейролептики ассоциируются с наиболее значительным увеличением массы тела. Во многом это связано с очевидной сложностью сравнения различных нейролептиков по выраженности рассматриваемого побочного эффекта. Действительно, для адекватного сопоставления данных необходимо, чтобы пациенты в начале терапии не отличались по индексу массы тела, дозы препараты были одинаковыми в пересчете на хлорпромазиновый эквивалент (доза любого нейролептика, адекватная 100 мг хлорпромазина), измерения массы тела проводились при одной и той же длительности психофармакотерапии и т.д. Если все же отвлечься от этих очевидных ограничений, то на основании имеющихся в литературе данных можно предположить, что прием практически всех нейролептиков, как типичных, так и атипичных (за исключением, быть может, пимозида и зипразидона), сопровождается увеличением массы тела. Причем прирост массы тела существенным образом изменяется в зависимости от продолжительности терапии. Так, в первые 10 нед лечения рассматриваемый побочный эффект наиболее выражен у клозапина, оланзапина, тиоридазина. В дальнейшем наибольший прирост массы тела отмечается у пациентов, принимающих перфеназин, клозапин, хлорпромазин [78].
   Как отмечалось выше, среди психиатров нет единой точки зрения относительно взаимосвязи увеличения массы тела, наблюдающегося при приеме нейролептиков, и метаболических расстройств [79–81].
   Однако анализ соответствующих публикаций прямо свидетельствует о наличии этой ассоциации. Действительно, среди нейролептиков, вызывающих метаболические расстройства, чаще всего упоминаются антипсихотики, способствующие значительному увеличению массы тела: клозапин, оланзапин, рисперидон [82]. Причем, по всей видимости, нарушение толерантности к глюкозе отмечается на фоне приема клозапина [83, 84].
   Связь между приемом нейролептиков и изменениями липидного обмена впервые продемонстрирована на примере хлорпромазина. В дальнейшем показано, что производные фенотиазина влияют на липидный спектр сильнее, чем бутирофеноны (галоперидол и др.) (Sasaki и соавт., 1985). Предполагалось даже, что последние могут снижать уровень общего холестерина плазмы (Braun, Paulonis, 1967; Simpson, Cooper, 1966; Simpson и соавт., 1967).
   Показано, что клозапин сильнее влияет на липидный обмен, чем типичные антипсихотики. Так, сравнение липидного спектра до и после годичной терапии свидетельствует, что при отсутствии достоверных различий в концентрации общего холестерина (клозапин 197 мг/дл, типичные нейролептики 194,9 мг/дл) (Spivak и соавт., 1999) у больных, принимавших клозапин, отмечена умеренная гипертриглицеридемия (202,9 мг/дл). В то же время у пациентов, принимавших типичные антипсихотики, это нарушение липидного обмена отсутствовало (134,4 мг/дл).
   Установлена связь между повышенным уровнем общего холестерина и триглицеридов в плазме крови и терапией дериватами дибензодиазепина: клозапином, оланзапином, кветиапином, а также производным бензизоксазола рисперидоном (Meyer, 200la; Meyer, 2001b). Показано, в частности, что после года психофармакотерапии у 46% пациентов, получавших рисперидон, и у 60%, получавших оланзапин, обнаруживается гипертриглицеридемия. В то же время повышенный уровень общего холестерина выявлен у 44 и 51% пациентов соответственно [85].
   В отличие от острых явлений кардиотоксичности нейролептиков, которые зачастую непредсказуемы, рассматриваемый побочный эффект вполне поддается профилактике. В первые 10–12 нед терапии антипсихотиками целесообразно проводить еженедельное взвешивание. Особое внимание при этом следует уделять лицам, находящимся в группе риска: женщинам, пациентам с семейным анамнезом ожирения, нарциссической акцентуацией, больным, отмечающим усиление аппетита при манифестации тревожных и депрессивных состояний [86]. Показано, например, что медленное наращивание дозы позволяет частично предотвратить увеличение массы тела. Особенно важны при этом первые недели нейролептической терапии, поскольку предупредить рост массы тела значительно легче, чем снижать ее в дальнейшем. Установлено, что увеличение массы тела, вызванное нейролептиками, хорошо поддается коррекции диетой и физическими упражнениями, при их своевременном назначении [87].
   Главной особенностью диеты для больных с избытком массы тела, возникшей на фоне приема антипсихотиков, является пониженная калорийность. При этом следует учитывать, что в последнее время все реже рекомендуются рационы питания, отличающиеся очень низким количеством калорий (менее 800 ккал/сут), которые осуществимы лишь в стационаре под медицинским наблюдением. В качестве наиболее предпочтительной рассматривается диета с умеренным ограничением калорийности (до 1500–1800 ккал/сут), которая не сопряжена с жесткими ограничениями, хорошо переносится больными и может осуществляться в амбулаторных условиях. Причем большое значение придается не столько точному количеству калорий, которое следует употреблять данному пациенту, сколько самому факту сокращения калорийности актуального рациона, на фоне которого и сформировался избыток массы тела (обычно эффективным является сокращение суточной калорийности всего на 500–1000 ккал).
   Следует также иметь в виду, что согласно современным представлениям зачастую даже у больных с ожирением не следует добиваться идеальной массы тела. Причем дело не в том, что решение такой задачи трудновыполнимо, связано с высокими затратами как со стороны больного, так и системы здравоохранения. Проведенные в последние годы крупные проспективные исследования свидетельствуют, что уменьшение массы тела на 5–15% уже обеспечивает достоверное и достаточное улучшение профиля факторов риска (гликемии, липидов, уровня АД) и снижение смертности. Соответственно, именно этот показатель следует рассматривать в качестве оптимального. Не следует также форсировать и темпы снижения массы тела. В настоящее время оптимальным считается уменьшение массы тела на 0,5–1 кг в неделю. Такие темпы снижения массы тела не только легче достигаются, но и в отличие от стремительного похудания дают более стойкий эффект. Наконец, в случае развившегося ожирения, не поддающегося коррекции (уменьшение массы тела на 5–15%), можно снизить дозировку нейролептика или поменять один антипсихотик на другой.
   Контроль за массой тела (особенно при ее увеличении, а также в первые 10–12 нед лечения) должен быть дополнен мероприятиями, направленными на выявления метаболических расстройств. При этом вместо дорогостоящего (и не всегда доступного) определения полного липидного спектра в качестве скринингового обследования вполне может использоваться определение общего холестерина, уровня триглицеридов и гликемии натощак. При выявлении высоких концентраций атерогенных липидов следует рекомендовать диету (смотри выше). Последняя может быть дополнена гиполипидемическими средствами, которые назначаются под контролем функции печени.   

3. Кардиологические аспекты переносимости и безопасности антипсихотика, связанные с их взаимодействием с другими препаратами
   
Наиболее неблагоприятные последствия интеракции нейролептиков с другими препаратами (как психотропными, так и соматотропными, включая медикаментозные средства, использующиеся при лечении сердечно-сосудистой патологии) во многом напоминают уже описанные побочные эффекты антипсихотиков (изменение АД, нарушение ритма и проводимости сердца и т.д.). Причем во взаимодействие с различными медикаментозными средствами чаще всего вступают нейролептики, отличающиеся высоким риском развития осложнений, затрагивающих сердечно-сосудистую систему. Так, совместное применение некоторых типичных и атипичных нейролептиков с гипотензивными средствами нередко сопровождается усилением действия последних. В частности, сочетание клозапина и антагониста кальция дилтиазема чревато развитием обмороков [88]. Комбинация хлорпромазина и b-адреноблокатора пропранолола приводит (наряду с брадикардией) к углублению гипотензивного действия кардиотропного средства. Совместное назначение хлорпромазина (а возможно и других производных фенотиазина) с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) может приводить к тяжелой ортостатической гипотонии. Значительное снижение АД наблюдается при сочетании нейролептиков и антибиотиков. В частности, снижение АД отмечено при внутривенном введении галоперидола пациенту, находящемуся на инфузионной терапии имипенемом, представителем нового класса b-лактамных антибиотиков карбапенемов [89].
   При комбинации пимозида или тиоридазина с антиаритмиками – амиодороном, дизопирамидом, прокаинамидом и хинидином – возможна манифестация желудочковых аритмий. Аналогичный результат интеракции отмечается при сочетании галоперидола с амиодороном, пимозида и b-адреноблокатора соталола.

Дифференциация нейролептиков по степени риска, связанной с вероятностью развития побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы

Степень риска

низкая

средняя

высокая

Оланзапин

Рисперидон

Клозапин

Кветиапин

Зипразидон

Пимозид

Флупентиксол

Производные

Тиоридазин

Зуклопентиксол

фенотиазина

Галоперидол

Сульпирид

 


   Опасность совместного применения некоторых нейролептиков (пимозид, тиоридазин) и мочегонных (за исключением калийсберегающих) средств связана с воздействием диуретиков на электролитный состав плазмы. При этом на фоне развившейся гипокалиемии резко возрастает риск манифестации желудочковых нарушений ритма [90].
   Совместное назначение нейролептиков и антибиотика эритромицина чревато возникновением пируэтной тахикардии [91]. Сочетание пимозида и кларитромицина (другой антибиотик) также грозит возникновением аритмий. Желудочковые нарушения ритма зафиксированы при совместном применении пимозида и синтетических антифунгальных стредств – производных имидазола и триазола. Похожий эффект возникает при комбинации пимозида с антивирусными препаратами – ингибиторами протеазы – ампренавиром, ритонавиром и др. Сходными побочными эффектами обладает сочетание пимозида, сертиндола и тиоридазина с антигистаминным препаратом терфенадином, которому свойственно удлинять интервал QT [92].
   Риск нарушений ритма возрастает при комбинации некоторых нейролептиков с различными психотропными средствами и, в частности, с антидепрессантами. Так, сочетание пимозида и тиоридазина с трициклическими тимолептиками особенно часто сопровождается нарушениями ритма. Опасно сочетание некоторых нейролептиков с ингибиторами обратного захвата серотонина. В частности, отмечена угрожающая жизни брадикардия при совместном использовании пимозида и флуоксетина [93]. Из-за высокой вероятности удлинения интервала QT противопоказано сочетание тиоридазина с флувоксамином, флуоксетином и пароксетином [94].
   Отмечены нарушения ритма и при сочетании нейролептиков с нормотимиками. Так, на фоне сочетания тиоридазина и лития отмечены обмороки, сопровождающиеся брадикардией, атриовентрикулярной блокадой 1-й степени и удлинением QT-интервала [95]. Совместное применение клозапина с кофеином может приводить к пароксизму наджелудочковой тахикардии [96].
   Опасность развития желудочковых нарушений ритма резко возрастает при одновременном применении двух нейролептиков (в частности, тиоридазина и других фенотиазинов, тиоридазина и пимозида, пимозида и других фенотиазинов, а также прометазина и других антипсихотиков). Сочетание прометазина с сульпиридом или левомепромазином может приводить к желудочковой тахикардии и пируэтной тахикардии [97].
   Некоторые нейролептики, в частности трифлуоперазин, могут усиливать позднюю кардиотоксичность цитостатика доксорубицина [98]. При этом возможно развитие токсического миокардита.
   Наконец, некоторые результаты интеракции нейролептиков с другими препаратами отличаются по своим проявлениям от описанных побочных эффектов антипсихотиков в отношении сердечно-сосудистой системы. В частности, галоперидол и хлорпромазин, особенно при их назначении в высоких дозах, могут противодействовать гипотензивному эффекту b-адреноблокаторов. Сочетание производных фенотиазина с симпатомиметиками сопровождается противодействием вазопрессорному действию этих кардиотропных препаратов. Совместное назначение кветиапина и варфарина может усиливать антигоагулянтное действие последнего.
   Комбинированная терапия нейролептиками и вступающими с ними во взаимодействие медикаментозными средствами требует (если вообще допустима) тщательного наблюдения за концентрациями препаратов в плазме крови и побочными эффектами. Очевидно, что выполнение этого требования сопряжено со значительными временными и материальными затратами. Соответственно в обычной лечебной практике следует избегать перечисленных сочетаний.
   Завершая обзор литературы, представляется возможным суммировать содержащие в нем данные в виде таблицы, отражающей оценку степени риска, связанной с вероятностью развития побочных эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы при приеме нейролептиков (как в условиях монотерапии, так и при комбинированном лечении). При этом в соответствии с традицией, принятой в ряде зарубежных руководств, выделяются три градации риска – низкая (побочные эффекты препарата вообще отсутствуют либо минимальны и легко поддаются контролю даже в амбулаторных условиях), средняя (побочные эффекты препарата клинически выражены, специальные мероприятия, направленные на их профилактику и купирование, требуют назначения дополнительных методов обследований), высокая (побочные эффекты препарата могут носить жизнеопасный характер, а специальные мероприятия, направленные на их профилактику и купирование возможны лишь в условиях стационара). При этом в первую из них (низкая степень риска) вошли такие нейролептики, как оланзапин, кветиапин, флупентиксол, зуклопентиксол, сульпирид, во вторую – рисперидон, зипразидон, производные фенотиазина, в третью – клозапин, пимозид, тиоридазин, галоперидол.

Литература
1. Справочное руководство по психотропным и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России. Под ред. С.Н. Мосолова. М.: ЗАО “Издательство БИНОМ”, 2002.
1а. А.Б.Смулевич Депрессии в общей медицине. Медицинское информационное агентство. М., 2001.
2. Bandelow B. Wirkung von Flupentixol auf Negativsymptomatik und depresseve Syndrome bei schizophrenen Patienten. In: Glaser T, Soyka M. (eds): Flupentixol. Typisches oder Atypisches Wirkspektrum? Steinkopff, Darmstadt, Germany, 1998; p. 67–77.
3. A.Stoudemire, M.Moran Psychofarmacology in medically ill patient. In Schatzberg AF, Nemeroff GB (eds): Textbook of psychofarmacology. Washington, DC, American Psychiatric press, 1998; pp. 931–59.
4. A.Stoudemire, M.Moran Psychofarmacology in medically ill patient. In Schatzberg AF, Nemeroff GB (eds): Textbook of psychofarmacology. Washington, DC, American Psychiatric press, 1998; pp. 931–59.
5. D.Naber, M.Leppig, R.Grohmann, H.Hippius Efficacy and adverse effects of clozapine in the treatment of schizophrenia and tardive dyskinesia-a retrospective study of 387 patients. Psychopharmacology (Berl) 1989; 99. (Suppl): S73–6.
6. S.Caroff: The neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 1980; 41: 79–83.
7. Antipsychotic drugs, in Drug Evaluations Annual 1995. Chicago, American Medical Association, 1995; pp. 261–87.
8. M.Longmore, I.Wilkinson, TЪrЪk Oxford handbook of clinical medicine, 5th ed., Oxford Univiersity press, 2001.
9. Д.И.Малин Побочное действие психотропных средств. – М. Вузовская книга, 2000.
10. MR.Rosenberg, M.Green. Neuroleptic malignant syndrome: a review of response to therapy. Arch Intern Med 1989; 149: 1927–31.
11. K.Hartigan-Go, D.Bateman, G.Nyberg, E.Martensson, S.Thomas Concentration-related pharmacodynamic effects of thioridazine and its metabolites in humans. Clin Pharmacol Ther 1996 Nov; 60 (5): 543–53.
12. F.Gelly, O.Chambon, M.Marie-Cardine Long-term clinical experience with clozapine. Encephale 1997 Sep-Oct; 23 (5): 385–96.
13. J.Lieberman, J.Kane, C.Johns. Clozapine: guidelines for clinical management. J Clin Psychiatry 1989; 50: 329–38.
14. L.Lipka, C.Lathers, J.Roberts Does chlorpromazine produce cardiac arrhythmia via the central nervous system? J Clin Pharmacol 1988 Nov; 28 (11): 968–83.
15. Vaughan Williams EM. Classification of antidysrhythmic drugs. Pharmac Therap Bull 1975; 1: 115–38.
16. Кардиология в таблицах и схемах. Под ред. М.Фрида и С.Грайнс. Пер. с англ. М.: Практика, 1996.
17. H.Lao [Antipsychotic drugs and hypokalemia]. [Article in Chinese] Chung Hua Shen Ching Ching Shen Ko Tsa Chih 1991 Apr; 24 (2): 75–6, 123.
18. Aunsholt NA. Prolonged Q-T interval and hypokalemia caused by haloperidol. Acta Psychiatr Scand 1989 Apr; 79 (4): 411–2.
19. Physicians Desk Reference 56th edition. Medical Economics Company Inc, Montvale, NJ, p 2689, 2002.
20. Pfizer. Briefing document for ziprasidone HC1 presented at the FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee July 19, 2000
21. B.Green Focus on olanzapine Curr Med Res Opin 1999; 15 (2): 79–85.
22. L.Gottschalk, E.Dinovo, R.Biener, B Nandi. Plasma concentrations of thioridazine metabolites and ECG abnormalities J Pharm Sci 1978 Feb; 67 (2): 155–7.
23. O.Olesen, K.Thomsen, P.Jensen et al. Clozapine serum levels and side effects during steady state treatment of schizophrenic patients: a cross-sectional study. Psychopharmacology (Berl) 1995 Feb; 117 (3): 371–8.
24. V.Lischke, M.Behne et al. Droperidol causes a dose-dependent prolongation of the QT interval.Anesth Analg 1994 Nov; 79 (5): 983–6.
25. K.Hartigan-Go, D.Bateman et al. Concentration-related pharmacodynamic effects of thioridazine and its metabolites in humans. Clin Pharmacol Ther 1996 Nov; 60 (5): 543–53.
26. E.Shapiro, A.Shapiro, G.Fulop et al. Controlled study of haloperidol, pimozide and placebo for the treatment of Gilles de la Tourette's syndrome. Arch Gen Psychiatry 1989 Aug; 46 (8): 722–30.
27. J.Guy, X.Andre-Fouet, J.Porte et al. [Torsades de pointes and prolongation of the duration of QT interval after injection of droperidol]. [Article in French] Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1991 Nov; 40 (9): 541–5.
28. J Warner, T.Barnes, J.Henry Electrocardiographic changes in patients receiving neuroleptic medication. Acta Psychiatr Scand. 1996 Apr; 93 (4): 311–3.
29. E.Metzger, R.Friedman Prolongation of the corrected QT and torsades de pointes cardiac arrhythmia associated with intravenous haloperidol in the medically ill. J Clin Psychopharmacol 1993 Apr; 13 (2): 128–32.
30. K.Lawrence, S.Nasraway Conduction disturbances associated with administration of butyrophenone antipsychotics in the critically ill: a review of the literature. Pharmacotherapy 1997 May-Jun; 17 (3): 531–7.
31. N.Hunt, T.Stern The association between intravenous haloperidol and Torsades de Pointes. Three cases and a literature review. Psychosomatics 1995 Nov-Dec; 36 (6): 541–9.
32. T.Di Salvo, P.O'Gara. Torsade de pointes caused by high-dose intravenous haloperidol in cardiac patients. Clin Cardiol 1995 May; 18 (5): 285–90.
33. J.O'Brien, R.Rockwood, K.Suh Haloperidol-induced torsade de pointes. Ann Pharmacother 1999 Oct; 33 (10): 1046–50.
34. N.Hunt, T.Stern The association between intravenous haloperidol and Torsades de Pointes. Three cases and a literature review. Psychosomatics 1995 Nov-Dec; 36 (6): 541–9.
35. N.Sharma, H.Rosman, I.Padhi, J.Tisdale Torsades de Pointes associated with intravenous haloperidol in critically ill patients. Am J Cardiol 1998 Jan 15; 81 (2): 238–40.
36. T.Jackson, L.Ditmanson, B.Phibbs Torsade de pointes and low-dose oral haloperidol. Arch Intern Med 1997 Sep 22; 157 (17): 2013–5.
37. D.Ravin, J.Levenson Fatal cardiac event following initiation of risperidone therapy. Ann Pharmacother 1997 Jul-Aug; 31 (7–8): 867–70.
38. S.Song [Cardiotoxicity of antipsychotic drugs: abnormal ECG in 1266 cases]. [Article in Chinese]. Chung Hua Shen Ching Ching Shen Ko Tsa Chih 1989 Apr; 22 (2): 77–9, 125.
39. A.Ng, A.Johan, B.Chia, K.Nadarajah Chlorpromazine induced T wave and QT alternans – a case report and review. Singapore Med J 1982 Apr; 23 (2): 110–3.
40. R
eilly и др., Lancet 2000; 355: 1048–52.
41. J.Ketch, A.Herd, L.Ludwig ST segment elevations without myocardial infarction in a patient on clozapine. Am J Emerg Med 1996 Jan; 14 (1): 111–2.
42. H.Ochiai, M.Kashiwagi, T.Usui et al. [Torsade de Pointes with T wave alternans in a patient receiving moderate dose of chlorpromazine: report of a case]. [Article in Japanese] Kokyu To Junkan 1990 Aug; 38 (8): 819–22.
43. R.Axelsson, G.Aspenstrom Electrocardiographic changes and serum concentrations in thioridazine-treated patients. J Clin Psychiatry 1982 Aug; 43 (8): 332–5.
44. J.Bausher, H.Goldstein, M.Aronson “Pseudo-giant P-waves” and pericardial friction rub following chlorpromazine therapy. Am J Med Sci 1976 Nov-Dec; 272 (3): 357–9.
45. B.Green Focus on olanzapine Curr Med Res Opin 1999; 15 (2): 79–85.
46. M.Tueth, J.Cheong Clinical uses of pimozide. South Med J 1993 Mar; 86 (3): 344–9
47. A.Glassman, J.Bigger. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death. Am J Psychiatry 158: 1774–82, 2001.
48. M.Kriwisky, G.Perry, D.Tarchitsky et al. Haloperidol-induced torsades de pointes. Chest 1990 Aug; 98 (2): 482–4.
49. A.Kemper, R.Dunlap, D. Pietro Thioridazine-induced torsade de pointes. Successful therapy with isoproterenol. JAMA 1983 Jun 3; 249 (21): 2931–4.
50. P.Paoloni, D.Ciliberti, N.Blasi, P.Capone [Iatrogenic torsade de pointes induced by thioridazine]. [Article in Italian] Minerva Cardioangiol 1992 Jun; 40 (6): 245–9.
51. V.Jensen, O.Gotzsche. Allergic myocarditis in clozapine treatment. Ugeskr Laeger 1994 Jul 11; 156 (28): 4151–2.
52. R.Chatterton. Eosinophilia after commencement of clozapine treatment. Aust N Z J Psychiatry 1997; 31: 874–6.
53. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study David M. Coulter, Andrew Bate, Ronald H.B. Meyboom, Marie Lindquist, I. Ralph Edwards BMJ 2001; 322: 1207–9.
54. J.Killian, K.Kerr, C.Lawrence, D.Celermajer. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354: 1841–5.
55. Psychiatr Prax 1997 Jan; 24 (1): 46 [Perimyocarditis with clozapine]. [Article in German] Khalil N.
56. R.Baldessarini: Drugs and the treatment of psychiatric disorders: psychosis and anxiety, in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed. Edited by Hardman JG, Gilman AG, Limbird LE. New York, McGraw-Hill, 1996, pp. 399–430.
57. N.Buckley, I.Whyte, A.Dawson Cardiotoxicity more common in thioridazine overdose than with other neuroleptics. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33 (3): 199–204.
58. N.Buckley, I.Whyte, A.Dawson Cardiotoxicity more common in thioridazine overdose than with other neuroleptics. J Toxicol Clin Toxicol 1995; 33 (3): 199–204.
59. I.Le Blaye, B.Donatini, M.Hall, P.Krupp Acute overdosage with thioridazine: a review of the available clinical exposure. Vet Hum Toxicol 1993 Apr; 35 (2): 147–50.
60. P.Donlon, J.Tupin Successful suicides with thioridazine and mesoridazine: a result of probable cardiotoxicity. Arch Gen Psychiatry 1977 Aug; 34 (8): 955–7.
61. W.Schmidt, K.Lang Life-threatening dysrhythmias in severe thioridazine poisoning treated with physostigmine and transient atrial pacing. Crit Care Med 1997 Nov; 25 (11): 1925–30.
62. S.Krahenbuhl, B.Sauter, H.Kupferschmidt et al. Case report: reversible QT prolongation with torsades de pointes in a patient with pimozide intoxication. Am J Med Sci 1995 Jun; 309 (6): 315–6.
63. K.Brown, H.Levy, C.Brenner et al. Overdose of risperidone. Ann Emerg Med 1993 Dec; 22 (12): 1908–10.
64. L.Kopala, C.Day, B.Dillman, D.Gardner. A case of risperidone overdose in early schizophrenia: a review of potential complications. J Psychiatry Neurosci 1998 Nov; 23 (5): 305–8.
65. D.Garroni, A.Palloshi, G.Fragasso, A.Margonato. Minimal myocardial damage after tricyclic neuroleptic overdose – a case report. Pharmacopsychiatry. 2003 Jan; 36 (1): 33–4.
66. T.Harmon, J.Benitez, E.Krenzelok, E.Cortes-Belen Loss of consciousness from acute quetiapine overdosage. J Toxicol Clin Toxicol 1998; 36 (6): 599–602.
67. R.Baldessarini. Drugs and the treatment of psychiatric disorders, in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Edition, edited by Gilman AG, Goldman LS, Gilman A. New York, Macmillan, 1980; pp. 391–447.
68. O.Oyesanmi, E.Kunkel, D.Monti, H.Field. Hematologic Side Effects of Psychotropics. Psychosomatics October 1999; 40: 414–21
69. R.Balon, R.Berchou. Hematologic side effects of psychotropic drugs. Psychosomatics 1986; 27: 119–20.
70. M.Leppig, B.Bosch, D.Naber, H.Hippius. Clozapine in the treatment of 121 out-patients. Psychopharmacology (Berl) 1989; 99 Suppl: S77–9.
71. S.Dammers, T.Zeit, M.Leonhardt et al. [The neuroleptic malignant syndrome]. [Article in German] Dtsch Med Wochenschr 1995 Dec 15; 120 (50): 1739–42.
72. J.Kane, J.Lieberman (eds). Adverse Effects of Psychotropic Drugs. New York, Guilford Press, 1992.
73. D.Allison, K.Fontaine, M.Heo et al. The distribution of body mass index among individuals with and without schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60: 215–20.
74. D.Wirshing, B.Spellberg, S.Erhart et al. Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biological Psychiatry. 1998 Oct; 44 (8): 778–83.
75. T.Krause, M.Haack, A.Schuld et al. Body weight and leptin plasma levels during treatment with antipsychotic drugs. Am J Psychiatry. 1999 Feb; 156: 312–4.
76. T.Baptista, M.Lopez, L.Teneud et al. Amantadine in the treatment of neuroleptic-induced obesity in rats: behavioral, endocrine and neurochemical correlates. Pharmacopsychiatry 1997; 30: 43–54.
77. H.Ascher-Svanum, S.Tunis, L.Prudence et al. Prevalence of risk factors for coronary heart disease in schizophrenia. Poster presented at the American Psychiatric Association Annual Meeting, New Orleans, LA, May 8, 2001.
78. D.Allison, J.Mentore, M.Heo et al. Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry. 1999; 156: 1686–96.
79. D.Haupt, J.Newcomer, R.Fucetola et al. Glucose regulation during antipsy-chotic treatment in schizophrenia. Poster presented at the American Association of Geriatric Psychiatrists, San Francisco, CA, February 23–26, 2001.
80. D.Henderson, E.Cagliero, C.Gray et al. Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: a five-year naturalistic study. Am J Psychiatry 2000; 157: 975–81.
81. K.Melkersson, A.Hulting, K.Brismar Different influences of classical antipsychotics and clozapine on glucose-insulin homeostasis in patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry 1999 Nov; 60 (11): 783–91.
82. J.Meyer A retrospective comparison of lipid, glucose and weight changes at one year between olanzapine and risperidone treated inpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63: 425–33.
83. B.Lund, P.Perry, J.Brooks, S.Arndt. Clozapine Use in Patients with Schizophrenia and the Risk of Diabetes, Hyperlipidemia, and Hypertension: A Claims-based Approach. Archives of General Psychiatry 2001 Dec; 58 (12): 1172–6.
84. D.Allison, P.Cavazzoni, C.Beasley et al. Analysis of random glucose concentration data from patients with schizophrenia treated with typical and atypical antipsychotic agents during double-blind, randomized, controlled clinical trials. In: The World Journal of Biological Psychiatry of the 7th World Congress of Biological Psychiatry, vol 2; July 1-6 2001; Berlin, Germany. Abstract PO 10–25: 252S.
85. T.Bellnier, A.Labrum, K.Patil et al. Prevalence of cardiovascular disease co-morbidities and risk factors in severe and persistently mentally ill patients. Poster presented at the American Psychiatric Association Annual Meeting, New Orleans, LA, May 8, 2001; Meyer 2002.
86. Kalucy, Drugs 1980; 19: 268–78.
87. Wirshing et al. J dm Psych 1999; 60: 358–63.
88. E.Tupala, L.Niskanen, J. Tiihonen Transient syncope and ECG changes associated with the concurrent administration of clozapine and diazepam. J Clin Psychiatry 1999 Sep; 60 (9): 619–20.
89. K.Franco-Bronson, P.Gajwani. Hypotension associated with intravenous haloperidol and imipenem. J Clin Psychopharmacol 1999 Oct; 19 (5): 480–1.
90. A.Glassman, J.Bigger. Antipsychotic drugs: prolonged QTc interval, torsade de pointes, and sudden death. Am J Psychiatry 2001; 158: 1774–82.
91. D.Roden. Torsade de pointes. Clin Cardiol 1993 Sep; 16 (9): 683–6.
92. D.Roden. Torsade de pointes. Clin Cardiol 1993 Sep; 16 (9): 683–6.
93. I.Ahmed, P.Dagincourt, L.Miller, R.Shader. Possible interaction between fluoxetine and pimozide causing sinus bradycardia. Can J Psychiatry 1993 Feb; 38 (1): 62–3.
94. Novartis Dear Doctor Letter July 7, 2000; FDA/MedWatch 2000.
95. M.Liberatore, D.Robinson. Torsade de pointes: a mechanism for sudden death associated with neuroleptic drug therapy? J Clin Psychopharmacol 1984 Jun; 4 (3): 143–6.
96. M.Beale, J.Pritchett, C.Kellner. Supraventricular tachycardia in a patient receiving ECT, clozapine, and caffeine. Convuls Ther 1994 Sep; 10 (3): 228–31.
97. N.Kondou, Y.Hiasa, K.Kishi et al. A case of life-threatening ventricular arrhythmias probably due to psychotropic drugs. [Article in Japanese] Kokyu To Junkan 1993 Nov; 41 (11): 1117–20.
98. L.Favalli, E.Lanza, A.Rozza et al. Influence of trifluoperazine and flunarizine on the late myocardial toxicity of doxorubicin. [Article in Italian] Cardiologia 1987 Sep; 32 (9): 1065–9.



В начало
/media/psycho/04_02/60.shtml :: Tuesday, 15-Jun-2004 21:21:37 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster