Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 2/2004 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Применение циталопрама при неэффективности флуоксетина (реферат, часть II)


M.Thase, J.Feighner, R.Lydiard

J Clin Psychiatry 2001; 62: 683–7

Реферат I статьи M.Thase и соавт. читайте в журнале “Психиатрия и психофармакотерапия”, т.6, №1, 2004 г.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются наиболее широко применяемыми антидепрессантами в США, Канаде и большинстве стран Европы. Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что эффективность каждого из 5 представителей группы СИОЗС составляет от 50 до 60%, при этом не существует доказательств большей эффективности одного из них по сравнению с другими. Однако, несмотря на сходную эффективность, препараты этой группы не являются полностью идентичными друг другу. Так, клиницисты часто сталкиваются со случаями, когда после отсутствия эффекта от лечения одним из СИОЗС, применение другого СИОЗС приводит к улучшению.
   Перевод с одного СИОЗС в случае его неэффективности на другой препарат этой же группы являлся предметом изучения в нескольких исследованиях. В подавляющем большинстве из них такой перевод был признан целесообразным. Следует отметить, однако, что в некоторых из этих работ речь шла не столько об отсутствии эффекта, сколько о непереносимости антидепрессанта.
   В настоящем исследовании изучены два препарата из группы СИОЗС: флуоксетин и циталопрам. Несмотря на то, что оба антидепрессанта имеют сходный фармакологический механизм действия (ингибирование реаптейка серотонина), между ними существует и целый ряд различий. Например, доклинические исследования показали, что циталопрам значительно более селективен, чем флуоксетин, в отношении ингибирования обратного захвата серотонина. Клиническая значимость этого факта пока не очень ясна, однако можно предположить, что некоторые депрессивные больные более восприимчивы к высокоселективным препаратам, тогда как у других более эффективны препараты, действующие сразу на несколько нейротрансмиттерных систем.

Рис. 1. Процент респондеров по CGI среди 47 больных, закончивших исследование.

Рис. 2. Средний балл по HAMD-24 на фоне применения циталопрама у 57 больных, включенных в исследование.


   Флуоксетин обладает по сравнению с циталопрамом более сложным фармакокинетическим профилем, который осложняет переход на другие антидепрессанты. В частности, ему присущи нелинейная фармакокинетика, длительный период полувыведения активного метаболита норфлуоксетина, а также выраженное ингибирование цитохрома CYP2D6. В результате этого у пациентов, резко прекращающих прием флуоксетина, при последующем назначении препаратов, метаболизируемых цитохромом CYP2D6, повышается риск возникновения лекарственных интеракций. Неясно, однако, может ли немедленный перевод с флуоксетина на другой представитель СИОЗС реально привести к серьезным осложнениям терапии.
   Авторы настоящего исследования решили изучить клиническую целесообразность и переносимость перевода больных на лечение циталопрамом при документально подтвержденной неэффективности предшествующей терапии флуоксетином.   

Дизайн исследования
   
Исследование являлось многоцентровым, открытым, стандартизированным. Основными критериями включения больных в это исследование были: 1) диагноз большого депрессивного эпизода по DSM-IV, 2) количество баллов по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAMD-24) 18 и более, 3) терапия флуоксетином в дозе 20 мг/сут и более на протяжении как минимум 6 нед, 4) отсутствие непереносимых побочных эффектов во время терапии флуоксетином, 5) оценка эффективности проводившейся терапии флуоксетином по шкале общего клинического впечатления (CGI) как “минимальное улучшение”, “без изменений”, “ухудшение” (т.е. констатация неэффективности лечения).
   Включенным в исследование больным по протоколу на следующий день после последнего приема флуоксетина начинали давать циталопрам в дозе 20 мг/сут. Перед отменой флуоксетина постепенного уменьшения его дозировки не проводили. Через 2 нед после начала применения циталопрама, в случае его недостаточной эффективности, доза могла быть повышена до 40 мг/сут, а еще через 2 нед — до 60 мг/сут.
   Состояние больных оценивали до начала применения циталопрама и на 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12-й неделе терапии. Побочные эффекты регистрировали в любой момент, при предъявлении пациентами жалоб. Помимо шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HAMD-24) и шкалы общего клинического впечатления (CGI) использовали: шкала Гамильтона для оценки тревоги (HAMA), опросник качества жизни и шкала депрессий Бека (BDI). Респондерами (т.е. больными, положительно ответившими на лечение циталопрамом) считались пациенты, чье состояние в динамике было определено по CGI как “очень выраженное улучшение” или “выраженное улучшение”.   

Результаты
   
В исследование были включены 58 больных (35 женщин и 23 мужчины). Средний возраст больных составил 43,9 года. Средняя доза флуоксетина составляла 30,9 мг (от 20 до 80 мг/сут), а средняя продолжительность его применения — 5,9 мес. Несмотря на проводимое лечение флуоксетином, выраженность депрессии была значительной, средний балл по шкале Гамильтона в начале исследования равнялся 27,5. Эффективность предшествующей терапии флуоксетином по шкале CGI была оценена как: “минимальное улучшение” у 28% больных, “отсутствие эффекта” у 60% больных и “ухудшение” у 12% больных. Для 29 (50%) пациентов неэффективное применение флуоксетина было первым опытом применения антидепрессантов. Среди остальных, у 14 (24%) больных в анамнезе имел место положительный эффект от приема антидепрессантов, а у 15 (26%) — нет. Таким образом, у 44 (76%) пациентов (из 58) никогда раньше не было положительного эффекта от терапии антидепрессантами.
   Полностью завершили исследование в общей сложности 47 (81%) больных. Средняя продолжительность терапии циталопрамом составила 75,3 дня, а его средняя доза равнялась 38,8 мг. Причинами преждевременной отмены терапии являлись: побочные эффекты (3 больных), недостаточная эффективность лечения (3 больных), невозможность катамнестического наблюдения (3 больных), отзыв информированного согласия (1 больной) и нарушение протокола исследования (1 больной).
   Фактически терапия циталопрамом была начата у 57 больных. В конце 12-недельного исследования 36 (63%) пациентов составили группу респондеров (т.е. больных с выраженным улучшением) по CGI. Среди них у 26 (46%) больных выраженное улучшение было зафиксировано на 6-й неделе. Среди 47 пациентов, закончивших исследование, доля респондеров по CGI была еще выше и составила 76% (рис. 1).
   Средний балл по HAMD-24 на фоне применения циталопрама уменьшился с 27,5 до 14,6 (p<0,001), редукция депрессивных симптомов составила 47%. У 57% больных, завершивших исследование, редукция баллов по HAMD-24 составила 50% и более. Наиболее выраженное, драматическое улучшение было зафиксировано на 1-й неделе применения циталопрама, в последующие недели терапии редукция депрессивной симптоматики продолжалась, но не такими быстрыми темпами (рис. 2).
   Средний балл по HAMА (оценка тревоги) уменьшился за время лечения циталопрамом с 16,9 до 9,4 (р<0,001), а средний балл по BDI (оценка депрессии) — с 16,1 до 8,8 (р<0,001). Оценка тяжести состояния по СGI в среднем по группе изменилась с 4,1 (умереннотяжелые нарушения) до 2,6 (пограничные — слабо выраженные нарушения), р<0,001. Авторами было зафиксировано также улучшение качества жизни больных (средний балл шкалы оценки качества жизни увеличился с 39,4 до 52,2 при значительном улучшении показателей по всем 16 подшкалам).
   Циталопрам хорошо переносился больными. В течение 1-й недели его применения (20 мг/сут) ни один больной не выбыл из исследования вследствие непереносимых побочных эффектов. В этот период наиболее часто возникали: головная боль (9% больных), диспепсия (7%), нарушения сна (7%) и сонливость (7%). На протяжении всех 12 нед исследования следующие побочные эффекты возникали наиболее часто: головная боль (22% больных), диарея (21%), фарингит (19%), сонливость (19%), сухость во рту (16%), тошнота (14%) и нарушения сна (12%). У 5 (9%) пациентов были жалобы на снижение либидо, еще 2 (9%) мужчины и 1 (3%) женщина отмечали нарушения оргазма. Не было зафиксировано значительных изменений массы тела, частоты сердечных сокращений, артериального давления, лабораторных и ЭКГ-показателей.
   По мнению авторов, в ходе исследования были получены убедительные данные, доказывающие, что при малой эффективности одного из СИОЗС его замена на другой препарат этой же группы может быть разумной терапевтической стратегией.
   Авторы статьи отметили, что, несмотря на резкую смену терапии с флуоксетина на циталопрам, никто из пациентов на 1-й неделе терапии циталопрамом не отказался от лечения по причине побочных эффектов. Таким образом, хотя у большинства пациентов, вероятно, сохранялся клинически значимый уровень норфлуоксетина по меньшей мере на протяжении первых нескольких недель терапии циталопрамом, потенциально возможные фармакокинетические и фармакодинамические интеракции между двумя препаратами не помешали началу терапии циталопрамом. Авторы предполагают, что такая хорошая переносимость циталопрама могла быть обусловлена и тем, что в исследовании принимали участие пациенты с хорошей переносимостью длительного приема флуоксетина. Данные результаты сходны с данными, полученными теми же авторами в другом их исследовании, в ходе которого группа пациентов, принимающая флуоксетин, была одномоментно переведена на терапию пароксетином.
   Далее авторы высказали ряд предположений по поводу значительной редукции симптомов на 1-й неделе терапии циталопрамом. Они считают, например, что она могла быть обусловлена фармакокинетическим или фармакодинамическим синергизмом двух СИОЗС, поскольку в течение 1-й недели применения циталопрама сохранялась достаточно высокая концентрация флуоксетина и норфлуоксетина. Также возможно, что такая выраженная редукция симптомов в начале применения циталопрама отражала большие надежды больных на улучшение состояния после перехода на терапию новым препаратом.
   В ходе обсуждения было отмечено определенное несовершенство использовавшегося методологического подхода: не применяли ни двойной слепой метод, ни рандомизацию. На полученные результаты существенное влияние могли оказать такие факторы, как ожидание хорошего эффекта от нового препарата или большая длительность курса терапии циталопрамом (12 нед), во время которого могла наступить спонтанная ремиссия.
   По мнению авторов, очень важно попытаться установить, какую роль при неэффективном использовании одного СИОЗС играет замена его другим представителем этой группы, поскольку существует множество других методов преодоления терапевтической резистентности, среди которых: увеличение дозы выше терапевтической, замена на препарат другой группы, присоединение лития или пиндолола и др.
   Несмотря на все упомянутые выше оговорки, авторы в заключение подчеркивают, что в их исследовании убедительно доказана возможность немедленного и безопасного перевода больных, получающих без особого эффекта флуоксетин, на циталопрам, который в подобных случаях демонстрирует высокую эффективность и хорошо переносится.



В начало
/media/psycho/04_02/80.shtml :: Tuesday, 15-Jun-2004 21:21:38 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster