Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 2/2004 ОКНО В МИР

Консенсус по практическому применению атипичного антипсихотика амисульприда при лечении шизофрении (расширенный реферат)


Y.Lecrubier, M.Azorin, T.Bottai, J.Dalery, G.Garreau, T.LempОriПre, A.Lisoprawski, F. Petitjean, J-M.Vanelle

Франция

Введение
   
Внедрение новых атипичных антипсихотических средств значительно оправдало ожидания клиницистов в отношении лечения больных шизофренией. В то же время становится все труднее подобрать соответствующий вид лечения, а четко разработанные методические рекомендации по применению различных терапевтических методов отсутствуют. Контролируемые испытания, необходимые для оценки нового препарата, не позволяют получить сводные данные о том, что: 1) стратегия назначения фиксированной дозы препарата ограничивает определение его эффективности и она не обязательно согласуется с получаемыми в дальнейшем результатами исследований; 2) характер двойного слепого метода исследований не позволяет определить характерные особенности лечения; 3) больные, включенные в проводимые двойным слепым методом исследования, не характерны для повседневной практики и 4) период отмены нейролептиков, предшествующий периоду включения больных в исследование, отличается от периода перехода на другой вид лечения и от периода совместного применения его и дополнительного второго антипсихотического средства.
   Более того, не у всех психиатров имеется возможность ознакомиться с новым препаратом посредством участия в клинических испытаниях, и повседневная психиатрическая практика лечения шизофрении, возможно, совершенно отличается от проводимых клинических научных исследований при выборе лечения с учетом как медицинских, так и социальных или экологических факторов.
   Мы считаем полезной практическую информацию, полученную в ходе дискуссий за круглым столом, о нашем собственном опыте применения амисульприда – атипичного антипсихотического средства с активностью антагониста пре- и постсинаптических рецепторов дофамина D3/D2 и лимбической избирательностью [1, 2]. В нашу группу вошли 9 экспертов-клиницистов, являющихся специалистами, которые применяли различные методы ведения больных шизофренией и работали в частных больницах, имели частную практику, оказывали помощь в амбулаторных условиях, а также проводили научные исследования.
   Амисульприд применяется для лечения шизофрении во Франции с 1986 г., и цель опубликования данной статьи – поделиться этим практическим коллективным опытом с коллегами из других стран, в которых препарат только что стал доступным для назначения его больным или он появится на рынке в недалеком будущем. К настоящему времени (январь, 2000 г.) опыт применения во Франции амисульприда насчитывает в общей сложности 170 млн лечебных дней (согласно имеющимся данным).   

Применение амисульприда при острых психотических эпизодах
   
Выбор соответствующей медикаментозной терапии при остром психотическом эпизоде является сложной проблемой. По мнению экспертов, при выборе препаратов для купирования острого психотического эпизода важно принимать во внимание необходимость поддерживающей терапии учитывая долгосрочную комплаентность (см. таблицу).
   Обычно начальная доза амисульприда составляет 800 мг/сут и, как известно, обладает высокой эффективностью [3–5]. Однако при решении вопроса о назначении начальной дозы учитываются дополнительные факторы (рис. 1). Участники круглого стола рассматривали две стратегии лечения, а именно: 1) начальная доза при тяжелых и повторных эпизодах у уже получавших лечение больных составляет 800 мг/сут. Если у больного имеется тяжелая форма бредовых расстройств и тревожного возбуждения, то можно увеличить начальную дозу до 1200 мг, особенно в больничных условиях. Такая дозировка прошла испытания в клинических исследованиях [4, 6, 7]. Хороший профиль безопасности амисульприда (вдобавок к его переносимости) [7] позволяет осуществить начальное назначение препарата в полной адекватной дозе без предшествующего ее подбора; 2) начальная доза 400 мг/сут, ее можно увеличить до 800 мг/сут, прибавляя по 200 мг/сут. Эта стратегия особенно хорошо подходит амбулаторным больным с обострениями, не требующими немедленной госпитализации, или больным с впервые возникшим состоянием.
   По мнению экспертов комиссии, амисульприд обычно воспринимается как препарат, начинающий действовать аналогично эталонным средствам, применяемым во Франции (галоперидол). Кроме того, амисульприд проявляет меньший седативный эффект, чем большинство других антипсихотических средств. Эта особенность обычно ободряет как больного, так и его семью и повышает уровень сотрудничества пациента с врачом. Однако иногда уместно сочетать данный препарат с бензодиазепинами или седативными антипсихотиками во время начальной стадии лечения для контроля повышенной возбудимости или агрессии. Комбинированное лечение можно, как правило, отменить после окончания самого острого периода, не изменяя основного курса антипсихотического лечения. Сочетание амисульприда с седативным средством позволяет разделить основное антипсихотическое действие от седации, которая необходима только при начале терапии, а затем становится нежелательным побочным явлением. Хорошая переносимость препарата с точки зрения проявлений ЭПС при отсутствии седативных эффектов является исходной точкой очень хорошей субъективной реакции на лекарство и лучшего соблюдения больным режима и схемы лечения [8]. Пример, приводимый всеми участниками, характерен для больных с впервые возникшим эпизодом, которые не отказываются принимать препарат после первого приема, в то время как при приеме классических нейролептиков очень часто наблюдается условно-рефлекторное избегание.   

Краткосрочный период динамического наблюдения
   
Как и при применении любого нейролептика, о конечном результате лечения амисульпридом с точки зрения его эффективности можно судить только по прошествии нескольких недель. Не все симптомы поддаются лечению в течение одного и того же отрезка времени. Поведенческие расстройства и основные галлюцинаторные и/или бредовые расстройства можно взять под контроль довольно быстро. Полное исчезновение галлюцинаторно-бредовой симптоматики, нарушения мышления и аффективных расстройств может занять несколько недель, что означает наличие резидуальной симптоматики в течение начального периода терапии.
   Во время краткосрочной фазы динамического наблюдения, т.е. в течение 3 мес после начала острого эпизода, лечение амисульпридом продолжают в той же самой дозе, которая используется для коррекции данных острых симптомов в связи с малой частотой возникновения побочных явлений, особенно ЭПС. Можно также постепенно снизить дозу (например, с 1200 до 800 мг или с 800 до 600 мг).   

Поддерживающая терапия
   
Данная терапия соответствует периоду, в течение которого психотические симптомы менее выражены и могут сохраняться в виде остаточного явления в легкой форме или могут даже отсутствовать. С точки зрения механизма действия амисульприда и его клинического профиля логично изменение дозы по мере редукции симптомов (рис. 2). В частности, уместно снижать дозу препарата на 200 мг через каждые 2–3 мес больным, у которых позитивные симптомы больше не проявляются (см. рис. 1). Как обычно, во время этой фазы совершенно необходимо, чтобы и больной, и его семья знали ранние признаки обострения или рецидива заболевания и осознавали необходимость как можно быстрее сообщить психиатру в случае их появления. Полное содействие со стороны больного в значительной степени способствует снижению дозировки. В большинстве случаев при начальной смешанной симптоматологии 400 мг/сут является дозой, наиболее часто применяемой во время поддерживающей терапии.
   Негативные симптомы могут стать доминирующим проявлением заболевания после редукции позитивных симптомов. Негативные проявления шизофрении во многом приводят к утрате социальной адаптации и профессиональной трудоспособности. Классические нейролептики при незначительном влиянии на негативные симптомы заболевания и в связи со значительным уровнем побочных эффектов, особенно ЭПС, могут усугубить состояние, вызвав брадикинезию или ригидность. Значительный опыт применения амисульприда в повседневной практике показал его эффективность в лечении таких больных благодаря прямому действию на негативные симптомы, которое не связано с редукцией позитивной симптоматики, аффективных расстройств и уровнем ЭПС. Это подтверждается результатами 4 контролируемых исследований [9–12]. Дозировку у пациентов с негативными симптомами следует снизить до еще более низкого уровня, т.е. до 100 мг/сут (см. рис. 1). Лечение амисульпридом положительно влияет на способность общаться с другими людьми и приводит к улучшению результатов их общественной и производственной деятельности.
   В большинстве случаев амисульприд обычно применяется в качестве монотерапии (без сочетания с противопаркинсоническими препаратами, антидепрессантами и т.д.). Больные часто предпочитают иметь прерывистый курс терапии седативными средствами в случае бессонницы или тревожной возбужденности, чем иметь ее включенной в комбинированную антипсихотическую терапию.   

Рис. 1. Алгоритм дозировки амисульприда.

 

Сравнительная важность целей терапии на различных стадиях заболевания

Показатель

Острая фаза

Хроническая фаза

Эффективность препарата

+++

+++

Позитивные симптомы

+++

+

Негативные симптомы

+

+++

Тревожное возбуждение

+++

+

Депрессивное состояние

+

++

Безвредность препарата

+

+++

Экстрапирамидная побочная симптоматика (ЭПС)

++

+++

Акатизия

++

+++

Седативный эффект

+

+++

Увеличение массы тела

+

+++

Нарушение половой функции

+

++

Соблюдение больным режима и схемы лечения

+++

+++

Субъективное восприятие препарата больным

+++

+++

Рис. 2. Амисульприд при острой и хронической шизофрении.

Рис.3. Переход на лечение амисульпридом

 

Смена терапии
   
Психиатры предпочитают не менять терапию, если больной хорошо или относительно хорошо поддается лечению. Однако в некоторых случаях (прекращение пациентом приема препарата вследствие выраженности побочных явлений или обострения заболевания на фоне назначенной терапии) необходимость в смене терапии очевидна. Если больной и врач приняли согласованное решение о переходе на терапию амисульпридом, то наиболее приемлемым методом перевода пациентов (особенно в амбулаторных условиях) является постепенное снижение дозировки принимаемого препарата на фоне начала приема амисульприда. Для таких больных были описаны периоды совместного приема препаратов длительностью от 1 до 4 нед, в зависимости от их ответной реакции на лечение. Этот период можно увеличить в случае, если ранее применяли препарат, обладающий выраженными антихолинергическими свойствами, с целью предотвратить холинергические эффекты "рикошета".
   В случае возникновения рецидива, связанного с несоблюдением больным режима и схемы лечения другим препаратом, оправдано начало применения амисульприда в оптимальной дозе, соответствующей выраженности симптоматики ( например, 800 мг при тяжелых острых обострениях).
   Если преобладают негативные симптомы, то начальная доза препарата должна быть в пределах от 100 до 300 мг, очень часто – 100 мг (рис. 3).
   У некоторых больных рецидивы могут возникать и при продолжающемся регулярном приеме стандартных доз нейролептика, вероятно, в связи с потерей его эффективности. В таких случаях можно также рассмотреть вопрос о переходе на лечение амисульпридом в оптимальной дозе.   

Применение амисульприда при начальной стадии шизофрении
   
Многим пациентам на ранних стадиях "простой" шизофрении без позитивной симптоматики не устанавливается диагноз и соответственно не проводится терапия, что позволяет предполагать ухудшение долгосрочного прогноза заболевания. На этой стадии заболевания нежелательно назначение классических нейролептиков, чтобы избежать отказа от терапии и снизить вероятность развития поздней дискинезии. После многолетней практики французские психиатры считают разумным назначать амисульприд в пределах от 100 до 300 мг/сут. Однако если выявляются позитивные симптомы, то рекомендуются более высокие дозы (400–600 мг/сут). В этих случаях такая дозировка может стать началом пожизненного лечения, поэтому больных следует подробно информировать о необходимости правильного соблюдения режима и схемы длительного лечения.   

Лечение побочных явлений
   
Амисульприд реже вызывает серьезные побочные явления и в отличие от классических нейролептиков не оказывает антихолинергических, антиадренергических и седативных эффектов, препарат характеризуется низким уровнем развития ЭПС. Вследствие этого эндокринные побочные явления, наблюдаемые при приеме амисульприда, как и при приеме всех других блокаторов рецепторов D2, редко связывают с его основным клиническим воздействием. Аменорея, по-видимому, не является для большинства женщин значительной проблемой, большее беспокойство может вызвать галакторея. У таких пациентов смена терапии приводит к быстрой редукции подобной симптоматики.
   Увеличение массы тела (до 10 кг и более) совсем недавно стало потенциальной проблемой антипсихотического лечения, так как большинство из новейших антипсихотических средств может вызывать это побочное явление. При применении амисульприда увеличение массы тела, как правило, незначительное (до 1,4 кг).
   На половую функцию пациентов с шизофренией могут оказывать влияние как само заболевание, так и используемые антипсихотические препараты. Расстройства половой сферы являются довольно распространенным явлением у пациентов, получающих антипсихотики (в том числе амисульприд).
   Возможность снижения уровня такого рода побочных явлений необходимо рассматривать комплексно с общим уровнем эффективности и безопасности амисульприда. Следует иметь в виду, что эти побочные явления нивелируются низким уровнем неврологических расстройств, повышением социального функционирования и надеждой пациента на улучшение качества жизни при использовании данного препарата. Важно отметить, что в течение более 10 лет обычной клинической практики не было выявлено никаких неожиданных или серьезных побочных явлений, о которых ранее не сообщалось при проведении клинических испытаний амисульприда.   

Назначение амисульприда пожилым людям
   
Отсутствие ЭПС и антихолинергических, и антиадренергических эффектов, которые обычно увеличивают риск гипотензии, ортостатического коллапса и когнитивного дефицита, делает амисульприд препаратом выбора в лечении пожилых пациентов. Кроме того, снижение потребности в дополнительном назначении препаратов-корректоров побочных явлений является особенно ценным у пожилых пациентов, в терапии которых полипрогмазия довольно широко распространена и у которых часто существуют противопоказания к использованию тех или иных препаратов. Согласно полученному комиссией экспертов опыту влияние амисульприда на негативные симптомы по крайней мере так же важно для этой категории больных, как и для больных более молодого возраста.   

Заключение
   
Данные, приведенные нами в статье, суммируют огромный практический опыт применения амисульприда после нескольких лет его использования во Франции.
   Наш опыт клинического применения данного препарата показал его эффективность в лечении больных шизофренией на всех стадиях болезни в дозах, подобранных в зависимости от характера доминирующих симптомов. Он обладает более широким спектром активности по сравнению с другими имеющимися лекарственными средствами, что позволяет оптимально проводить лечение каждого пациента в соответствии с профилем заболевания в режиме монотерапии.
   Хорошая переносимость препарата и социальная интеграция на фоне лечения амисульпридом, являющаяся основной целью лечения, позволяют рассчитывать на высокую комплаентность, что в свою очередь является как важной задачей при терапии шизофрении, так и ключевым фактором благоприятного долгосрочного прогноза течения заболевания. Хороший имидж препарата, принимаемого больным, способствует соблюдению им режима и схемы лечения.
   Амисульприд имеет несколько характеристик, делающих его уникальным препаратом в повседневной практике и позволяющих ему играть ведущую роль в лечении шизофрении в качестве препарата первого выбора во Франции.   

Литература
1. Perraut G, Deportere R, Morel E et al. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 73–82.
2. Shoemaker H, Claustre Y, Fage D et al. Ibid. 33–97.
3. MЪller H, Boyer P, Fleurot O et al. Pharmacology 1997; 132: 396–401.
4. Puech A, Fleurot O, Rein W. Acta Psy Scand 1998; 98: 65–72.
5. Peuskens J, Bech P, MЪller H et al. Psychiatry Res 1999; 88: 107–17.
6. Wetzel H, Grunder G, Hillert A et al. Psychopharmacology 1998; 137: 223–32.
7. Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: 209–18.
8. Kissling W. Neuropsychobiology 1997; 35: 70–2.
9. Boyer P, Lecrubier Y, Puech A et al. Br J Psychiatry 1995; 166: 68–72.
10. Loo H, Poirier-Littre M, Theron M et al. Ibid 1997; 170: 18–22.
11. Danion J, Rein W, Fleurot O. Am J Psychiatry 1999; 156: 610–6.
12. Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L et al. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 13–22.



В начало
/media/psycho/04_02/90.shtml :: Tuesday, 15-Jun-2004 21:21:40 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster