Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 3/2004 ПО СЛЕДАМ НАШИХ ВЫСТУПЛЕНИЙ

Эффективность амисульприда при лечении шизофрении. Обзор литературы (расширенный реферат)


H.J.Moller

Психиатрическая клиника Университета, Мюнхен, Германия

Введение
   
В настоящее время для врачей открываются новые и многообещающие перспективы лечения больных шизофренией, связанные с появлением на современном рынке большого количества препаратов нового поколения. Например, назначение атипичных антипсихотических средств, таких как рисперидон, оланзапин, отмечается более выраженной эффективностью, а также повышением качества жизни больных. Кроме того, они почти не вызывают побочных эффектов со стороны экстрапирамидной системы, их назначение приводит к выраженной редукции негативной и, по-видимому, атипичные антипсихотические препараты не оказывают отрицательного влияния на когнитивные функции [1, 2]. Также отмечается лучшее соблюдение больными режима и схемы лечения терапии в связи с лучшей переносимостью и меньшим количеством побочных эффектов.
   Амисульприд относится к упомянутой группе атипичных антипсихотических средств. Этот препарат обладает уникальными свойствами и терапевтическим профилем с высоким сродством к дофаминовым рецепторам D
3 и D2, а также избирательным действием на лимбические структуры головного мозга. Амисульприд обладает двойным антидофаминергическим эффектом: в высоких дозах он блокирует постсинаптические субпопуляции D3/D2-рецепторов, а в низких дозах препарат избирательно блокирует пресинаптические ауторецепторы, при этом усиливая дофаминергическую передачу. В результате проведения 11 исследований (фазы II/III) накоплен большой материал, который свидетельствует об эффективности амисульприда как в отношении позитивной, так и негативной симптоматики при лечении больных, находящихся в стадии обострения, и больных, получающих поддерживающую терапию. В исследования поддерживающей терапии амисульпридом вошли пациенты с позитивной и/или смешанной симптоматикой, а также больные с преобладанием негативной симптоматики. В данной статье представлены данные, касающиеся результатов наиболее важных исследований препарата амисульприд.   

Терапия острых состояний
   
За последнее время проведено четыре рандомизированных двойных слепых сравнительных исследования в параллельных группах по оценке эффективности амисульприда при терапии острых состояний у пациентов, страдающих шизофренией. Опубликованы результаты сравнительного анализа эффективности амисульприда, с одной стороны, и галоперидола [3], флупентиксола [4] и рисперидона [5] – с другой, а также результаты исследования эффективности и безопасности различных доз амисульприда в сравнении с галоперидолом [6], которые приведены в таблице.
   Сравнительный анализ эффективности амисульприда    и галоперидола
   Дизайн исследования.
Сравнивали эффективность амисульприда и галоперидола при назначении этих препаратов 191 больному шизофренией в стадии обострения (в соответствии с классификацией DSM III-R) [3]. После периода "отмывки" длительностью 1–7 дней больныем были рандомизированы в 2 группы: получающие амисульприд по 8
00 мг в сутки (n=95) или галоперидол по 20 мг в сутки (n=96) в течение 6 нед. В случае появления побочных эффектов допускали снижение дозы соответственно до 600 и 15 мг. Проводили оценку исхода лечения согласно шкалам CCI, BPRS, и PANSS. Регистрировали побочные эффкты, а также оценивали степень экстрапирамидных расстройств и дискинезии с помощью шкалы Симпсона–Ангуса, шкалы акатезии Барнеса и шкалы аномальных непроизвольных движений (AIM).
   Эффективность. При сравнении с исходным состоянием при назначении амисульприда или галоперидола отмечено улучшение на 48 и 38% соответственно при оценке среднего показателя суммарного балла по шкале BPRS, однако различие было статистически недостоверным. Тем не менее среди больных, получавших амисульприд, в сравнении с группой, получавшей галоперидол, наблюдали большее число больных, у которых имело место "выраженное" или "значительно выраженное" улучшение при оценке пункта 2 шкалы CGI (субшкала CGI-2) – 62% против 44%, p=0,014 (рис. 1). При оценке по шкале PANSS не отмечено никакого различия в динамике позитивных проявлений, однако выраженное различие в снижении негативных проявлений в группе, получавшей амисульприд (37%), в сравнении с пациентами (24%), принимавшими галоперидол (p=0,038), может объяснить лучшие результаты при оценке по шкале CGI. В группе, получавшей галоперидол, отмечена более высокая частота развития побочных эффектов со стороны экстрапирамидной системы (p=0,0009) при оценке по шкале Симпсона–Ангуса.
   Больные, выбывшие из исследования. В группе, получавшей амисульприд, лишь 26% больных выбыли из исследования в сравнении с 41% больных, лечившихся галоперидолом (p<0,05). Причинами исключения из исследования являлись: побочные эффекты (3% в группе больных, принимавших амисульприд, и 10% – в группе, получавшей галоперидол), недостаточная эффективность терапии лечения (12 и 11% соответственно) или несоблюдение больными режима и схемы лечения (8 и 11% соответственно).
   Выводы. Амисульприд по крайней мере так же эффективен, как и галоперидол, в отношении его способности улучшать позитивные симптомы, но его эффективность значительно превышает таковую галоперидола в отношении ослабления негативной симптоматики.
   Сравнительный анализ эффективности амисульприда и рисперидона
   Дизайн исследования.
Было проведено двойное слепое многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование амисульприда и рисперидона, широко используемого атипичного антипсихотика. У 228 больных в стадии обострении шизофрении (согласно классификации DSM-III-R) назначены произвольно амисульприд по 800 мг в сутки (n=115) или рисперидон по 8 мг в сутки (n=113) в течение 8 нед.
   Проведена оценка исхода лечения согласно шкалам CCI, BPRS и PANSS. Регистрировали побочные явления, а также оценивали степень экстрапирамидных расстройств и дискинезии с помощью шкалы Симпсона–Ангуса, шкалы акатизии Барнеса и шкалы аномальных непроизвольных движений (AIM).
   Эффективность. В обеих группах отмечено приблизительно одинаковое снижение суммарного балла по шкале BPRS (амисульприд: 17,7±14,9; рисперидон: 15,2±13,9). Аналогичные результаты получены при оценке позитивной симптоматики по шкале PANSS. Однако при оценке негативных проявлений по той же шкале отмечено большее снижение балла в группе, получавшей амисульприд (39%), в сравнении с больными, принимавшими рисперидон (31%), но это различие было статистически недостоверным – p=0,09 (рис. 2). Количество баллов при оценке показателей ответной реакции на лечение по шкале CGI в обеих группах было также приблизительно одинаковым (67 и 59% соответственно).

   Больные, выбывшие из исследования. Никакого достоверного различия не отмечено в проценте выбывших из исследования больных в обеих группах (37% в группе, получавшей амисульприд, и 32% в группе, получавшей рисперидон). Примерно одинаковое число больных в обеих группах выбыло по причине недостаточной эффективности лечения, развития побочных явлений, а также несоблюдения правил исследования.
   Выводы. Амсульпирид обладает приблизительно одинаковой эффективностью в сравнении с рисперидоном при лечении больных шизофренией в стадии обострения. Однако при назначении амисульприда наблюдается тенденция к преобладанию положительного воздействия на негативную симптоматику в сравнении с рисперидоном.
   Эти результаты являются весьма обнадеживающими, так как в настоящее время лишь рисперидон считается самым эффективным средством для лечения негативных проявлений шизофрении в сравнении с классическими антипсихотическими препаратами. Кроме того, профиль безопасности обоих препаратов оказался одинаково благоприятным, однако при назначении амисульприда в сравнении с рисперидоном достоверно отмечается меньшая степень прибавки массы тела (p<0,0001) и реже развиваются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (гипотония, тахикардия, головокружение).
   Быстрота развития эффекта при терапии амисульпридом
   
Одним из важных аспектов, оцениваемых в ходе клинических испытаний антидепрессантов, является скорость развития эффекта препарата. Все новейшие препараты данной группы вводятся в клиническую практику с надеждой на их более быстрое действие, чем у имеющихся препаратов. Однако до настоящего времени данному аспекту лечения антипсихотическими средствами еще не уделялось должного внимания. Тем не менее это очень важная проблема, требующая исследований. Поэтому был проведен анализ результатов двух исследований, целью которых являлось сравнение скорости развития эффектов амисульприда и галоперидола [7]. Было выявлено достоверное различие в показателях ответной реакции больных на 7-й и 14-й дни лечения этими двумя препаратами (улучшение суммарного балла по шкале BPRS более чем на 50%). При этом процент больных с ответной реакцией составил на 7-й день лечения 13% в группе, получавшей амисульприд, 4% среди больных, принимавших галоперидол (p=0,003), и на 14-й день лечения
38 и 24% соответственно (p=0,004).
   Влияние амисульприда на депрессивную симптоматику
   Проведен суммарный анализ результатов четырех исследований с целью сравнения эффективности воздействия амисульприда, галоперидола, флупентиксола и рисперидона [8] на проявление симптомов депрессии (что оценено по шкале BPRS, с использованием субшкалы оценки тревоги – депрессии) На рис. 3 показано, что при назначении амисульприда отмечена большая степень ослабления тревожно-депрессивных проявлений в сравнении с галоперидолом и флупентиксолом (p<0,05). Однако при сравнении с рисперидоном статистически достоверных различий не наблюдали. Этого и следовало ожидать, так как большинство атипичных антипсихотических средств влияет на аффективные проявления.   

Долгосрочные исследования эффективности амисульприда у больных с хронической формой шизофрении
   
Недавно завершены два исследования, в которых сравнивали эффективность амисульприда и галоперидола [9] а также амисульприда и флупентиксола [10] при назначении пациентам с позитивной или смешанной симптоматикой.
   Сравнение эффективности амисульприда и    галоперидола
   
Colonna и соавт. [9] провели открытое сравнительное рандомизированное исследование широкого диапазона дозировки амисульприда и галоперидола. Всем 448 больным с хронической или субхронической формой шизофрении при обострении произвольно назначали в соотношении 1:3 амисульприд в дозе от 200 до 800 мг (максимально 1200 мг) в сутки (370 больных) или галоперидол в дозе от 5 до 20 мг в сутки (максимально 30 мг) в течение 12 мес (118 больных). Высокие показатели максимальной дозы свидетельствуют, что начало лечения совпадало с обострением заболевания. В течение длительной фазы последующего врачебного наблюдения проводили соответствующий индивидуальный подбор дозы препаратов.
   Результаты лечения оценивали по шкалам CGI, BPRS и PANSS, также проведена оценка общей работоспособности и качества жизни. Регистрировали возникновение побочных эффектов препаратов, а также оценивали экстрапирамидные расстройства и дискинезии с помощью шкалы Симпсона–Ангуса, шкалы акатезии Барнеса и шкалы аномальных непроизвольных движений (AIM).

Результаты исследования эффективности амисульприда

Исследование

Дизайн исследования

Длительность лечения

Суточная доза

Критерии включения

Терапия острых состояний

Амисульприд vs галоперидол

Двойное слепое рандомизированное

6 нед

Амисульприд, 800 мг (600 мг) Галоперидол, 20 мг (15 мг)

Кластер позитивных симптомов BPRS>12

MЪller и соавт., 1997

исследование в параллельных группах

     

Амисульприд vs флупентиксол Wetzel и соавт., 1998

То же

6 нед

Амисульприд, 1000 мг (600 мг) Флупентиксол, 25 мг (15 мг)

Параноидное состояние или недифференцированная шизофрения по шкале SANS< 55 баллов

Амисульприд vs рисперидон Bech и соавт., данные файла

” ”

8 нед

Амисульприд, 800 мг Рисперидон, 8 мг

Кластер позитивных симптомов BPRS>12

Исследование различных доз амисульприда

” ”

4 нед

Амисульприд, 100 мг, 400 мг, 800 мг, 1000 мг

Кластер позитивных симптомов BPRS>12, не менее 2 критериев с

Peuskens и соавт., 1999

   

Галоперидол, 16 мг

оценкой>4

Позитивная и смешанная симптоматика

Амисульприд vs галоперидол Colonna и соавт., данные файла

Открытое рандомизированное исследование

12 мес

Амисульприд, 200–800 мг (максимально 1200 мг) Галоперидол, 5–20 мг (максимально 30 мг)

Кластер позитивных симптомов BPRS>12, не менее 2 критериев с оценкой>4

Амисульприд vs флупентиксол Benkert и соавт., данные файла

Открытое исследование

12 мес

Амисульприд, 200–600 мг Флупентиксол, 5 мг (15 мг)

Продолжение 6-недельного клинического испытания препарата сравнения флупентиксола (Wetzel и соавт., 1998)

Хроническая форма шизофрении с преобладанием негативной симптоматики

Амисульприд vs плацебо PailliПre-Martinot и соавт., 1995

Двойное слепое рандомизированное исследование в параллельных группах

6 нед

Амисульприд, 50–100 мг Плацебо

SANS>55 по крайней мере в течение 3 мес

Исследование различных доз амисульприда

То же

6 нед

Амисульприд, 100 мг Амисульприд, 300 мг

SANS>75, SAPS<60 Критерии Андреасена для оценки

Boyer и соавт., 1995

   

Плацебо

негативной симптоматики

Амисульприд vs плацебо Danion и соавт., 1999

” ”

3 мес

Амисульприд, 50 мг Амисульприд, 100 мг, плацебо

SANS>60, SAPS<50 Резидуальная шизофрения

Амисульприд vs плацебо Loo и соавт., 1997

” ”

6 мес

Амисульприд, 100 мг, плацебо

SANS>60 SAPS<50

Рис. 1. Сравнительная оценка показателей ответной реакции на лечение у больных, лечившихся амисульпридом (800 мг в сутки) и галоперидолом (20 мг в сутки), с помощью шкалы CGI-2.

 

Рис. 2. Сравнительная оценка эффективности амисульприда (800 мг в сутки) и рисперидона (8 мг в сутки) с помощью подраздела негативных симптомов шкалы PANSS.

Рис. 3. Влияние амисульприда на аффективные проявления в острой стадии шизофрении.

Рис. 4. Длительность лечения (в днях).

 

Рис. 5. Сравнение эффективности амисульприда 100 мг в сутки и плацебо (назначаемого по 100 мг в сутки, и плацебо) (оценка по подшкале SANS).


   Эффективность. Динамика суммарных показателей результатов, оцениваемых по шкале BPRS в течение 12-месячного периода, отображена на рис. 4. Вначале отмечено резкое снижение показателей в обеих группах, что отражает положительные результаты лечения обострения. Однако по мере приближения к концу исследования степень снижения уменьшалась. Спустя 12 мес отмечено достоверное различие суммарных показателей между группой больных, получавших амисульприд, и таковой, получавшей галоперидол (p<0,05). В группе амисульприда отмечено большее число больных, у которых улучшились суммарные показатели по шкале BPRS более чем на 50% (p=0,004), однако преобладание больных среди получавших амисульприд, у которых при оценке с использованием субшкалы CGI-2 наступило "выраженное" или "значительное" улучшение, незначительно отличалось от группы, принимавшей галоперидол.
   При назначении амисульприда наблюдали в высокой
степени значительное ослабление негативной симптоматики при оценке негативных проявлений по субшкалам PANSS по сравнению с больными, получавшими галоперидол (p=0,0001 на 12-м месяце лечения и p=0,009 на протяжении всего периода исследования).
   Больные, выбывшие из исследования по причине недостаточной эффективности препарата. В группе, получавшей галоперидол, 22% больных выбыли из исследования в связи с отсутствием эффективности препарата или их потери для последующего наблюдения в сравнении с 12% среди больных, лечившихся амисульпридом (p=0,009).
   Выводы. По сравнению с галоперидолом, при назначении амисульприда отмечается более выраженное улучшение при оценке суммарного балла по шкале BPRS, при этом также наблюдается снижение балла при оценке негативной симптоматики по шкале PANSS. Важно отметить, что преимущество амисульприда в эффективности сохранялось на протяжении 12 мес.
   Влияние амисульприда на негативную симптоматику
   Проведено несколько клинических испытаний с целью изучения влияния антипсихотических препаратов на негативные симптомы (см. табл. 1) [11–14]. Особого внимания заслуживает исследование, проведенное Loo и соавт. [14], так как это было первое клиническое испытание, которое проводилось в соответствии с методическими рекомендациями, разработанными группой европейских экспертов [15] с целью оценки влияния нейролептиков на негативную симптоматику, и которые впоследствии были приняты Комитетом по патентованным медицинским препаратам [16].
   Исследование представляло собой двойного слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование амисульприда в параллельных группах. Каждому 141 больному с хронической формой шизофрении (согласно классификации DSM III-R) с преобладанием негативной симптоматики [что соответствовало высоким показателям по шкале оценки негативных проявлений (SANS)] и при отсутствии или незначительной выраженности позитивной симптоматики (низкий балл по шкале оценки позитивных проявлений – SAPS) произвольно назначали либо амисульприд в дозе по 100 мг в сутки (69 больных), либо плацебо. Оценку результатов проводили с помощью шкал SANS, SAPS, CGI и шкал общей оценки функционирования.
   Эффективность. При оценке по шкале SANS в группе, принимавшей амисульприд, отмечено выраженное уменьшение негативной симптоматики на 33,5 (40,9%) в сравнении с группой, получавшей плацебо, – 16,7 (20,9%); p<0,004. На рис. 5 приведен средний показатель динамики пяти негативных симптомов (которые соответствуют подшкалам SANS), что является доказательством эффективности общего воздействия амисульприда на все эти проявления, при этом наблюдается достоверное различие при сравнении с группой, получавшей плацебо.
   Больные, выбывшие из исследования. Число больных, выбывших из исследования, преобладало в группе, получавшей плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими амисульприд: в течение 1-го месяца исследования выбыло соответственно 20 и 10 человек, в течение 2 и 3-го месяцев – 21 и 10 больных, а также 8 и 11 больных в течение последних 3 мес лечения.
   Выводы. Исследование, проведенное Loo и соавт., увенчалось успехом в оценке эффективности лекарственного воздействия на негативные проявления, которые были почти полностью нивелированы на ранних стадиях терапии. Эти обнадеживающие результаты относительно эффективности лечения негативной симптоматики не могут быть объяснены изменениями со стороны позитивной или экстрапирамидной симптоматики, несмотря на то что анализ влияния этих накладывающихся факторов не проводили. Тем не менее результаты данного исследования можно считать явным свидетельством эффективности воздействия амисульприда на негативные симптомы и, возможно, преимущественно на первичные негативные проявления шизофрении.   

Заключение
   
В данной статье рассматриваются результаты некоторых важных исследований по оценке амисульприда, которые ясно свидетельствуют о его эффективности при лечении шизофрении. Данный препарат обладает по крайней мере такой же эффективностью воздействия на позитивную симптоматику, как галоперидол, а также рисперидон – препарат нового поколения, относящийся к
группе атипичных нейролептиков. Кроме того, выявлена высокая эффективность амисульприда относительно негативных проявлений, при этом он воздействует не только на вторичные, но также на первичные негативные симптомы. Учитывая данное свойство, применение амисульприда может повысить эффективность как первой линии терапии обострений шизофрении, так и поддерживающей противорецидивной терапии при хронических формах шизофрении с преобладанием позитивной или смешанной симптоматики. Оптимальная терапевтическая доза колеблется от 400 до 800 мг в сутки. Амисульприд также является удобным антипсихотическим средством при лечении хронической шизофрении; в случае преобладания негативных проявлений оптимальная суточная доза составляет 100 мг. Данный препарат занимает достойное место среди других атипичных нейролептиков нового поколения для применения в психиатрической практике.



В начало
/media/psycho/04_03/138.shtml :: Wednesday, 04-Aug-2004 22:05:54 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster