Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 4/2004 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Оланзапин: сравнение с рисперидоном (обзор исследований)


М.Ю.Ипатов

Эли Лилли, Москва

Введение
   
Оланзапин и рисперидон являются хорошо переносимыми и эффективными средствами лечения психозов. Эффективность и безопасность обоих препаратов подтверждена результатами двойных слепых контролируемых исследований с использованием в качестве контроля плацебо и/или галоперидола [1–7]. Показано, что оланзапин и рисперидон обеспечивают эффективный контроль над психотическими расстройствами, включая позитивные и негативные симптомы, что позволяет им занимать важное место в арсенале врачей-психиатров. Оба препарата относятся к группе атипичных антипсихотиков, но различаются по химической структуре, профилям связывания с рецепторами, нейрофармакологическим свойствам, фармакокинетике и селективности в отношении дофаминовых рецепторов [8, 22].
   В последние годы было проведено несколько прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности оланзапина и рисперидона при терапии пациентов с шизофренией, шизоаффективным или шизофреноформным расстройством [23–30]. Далее представлен краткий обзор этих исследований. В Приложении приводятся основные характеристики и результаты каждого из них.   

Исследование 1. Двойное слепое сравнение оланзапина и рисперидона при терапии шизофрении и других психотических расстройств
   Эффективность

   Tran и соавт. [23] опубликовали результаты двойного слепого контролируемого сравнительного исследования оланзапина и рисперидона по безопасности и эффективности. В этом 28-недельном исследовании участвовали 339 пациентов, состояние которых соответствовало критериям DSM-IV для шизофрении, шизоаффективного или шизофреноформного расстройства. До лечения состояние пациентов квалифицировалось как умеренное или
тяжелое (средние суммарные исходные баллы шкалы оценки позитивного и негативного синдрома – PANSS – равнялись: оланзапин – 96,3, рисперидон – 95,7. Методом рандомизации пациентам назначали оланзапин (10–20 мг в сутки) или рисперидон (4–12 мг в сутки). Средние модальные дозы составили 7,2±2,7 и 17,2±3,6 мг/сут для рисперидона и оланзапина соответственно. На момент окончания терапии в обеих группах – оланзапина и рисперидона – отмечено статистически достоверное улучшение исходных показателей позитивной, негативной и общей психопатологической симптоматики.
   При терапии оланзапином наблюдали достоверно более выраженную редукцию негативных расстройств по шкале оценки негативных симптомов – SANS (оланзапин – 4,3, рисперидон – 2,9, p=0,020), а также депрессивной
симптоматики по показателю аффективных нарушений шкалы PANSS (оланзапин – 1,1, рисперидон – 0,78; p=0,004).
   При использовании в качестве критерия эффективности снижения исходного суммарного балла PANSS минимум на 20% были получены сопоставимые доли респондеров в группах оланзапина и рисперидона (табл. 1). Однако при использовании в качестве критерия эффективности снижения исходного суммарного балла PANSS минимум на 40% в группе оланзапина оказалось достоверно больше респондеров, чем в группе рисперидона
. Доля пациентов с улучшением исходного суммарного балла PANSS минимум на 50% была в 2 раза больше в группе оланзапина в сравнении с рисперидоном.
   Процент пациентов с сохранением стойкого эффекта острой фазы терапии с 8-й по 28-ю неделю составил 87,9% в
группе оланзапина против 67,7% в группе рисперидона при p=0,001 (см. рисунок). Эти различия отражают тот факт, что при терапии рисперидоном обострение шизофрении развивается раньше, чем при лечении оланзапином.
   Безопасность
   В целом при лечении оланзапином отмечено достоверно меньше связанных с терапией нежелательных явлений в сравнении с рисперидоном. Только одно нежелательное явление (увеличение массы тела) статистически достоверно чаще встречалось у пациентов группы оланзапина, чем в группе рисперидона. В свою очередь 9 нежелательных явлений в группе рисперидона (нарушения эякуляции, амблиопия, повышение креатининфосфокиназы – КФК, экстрапирамидный синдром, гиперсаливация, тошнота, суицидальные попытки, боли в спине и инфекции мочевыводящих путей) отмечены статистически достоверно чаще в сравнении с группой оланзапина. Частота суицидальных попыток составила в группе оланзапина лишь 0,6%, тогда как в группе рисперидона достигала 4,2%. За весь период исследования увеличение концентрации пролактина в сыворотке крови выше границы нормы статистически достоверно реже наблюдали у пациентов, принимавших оланзапин (51,2% против 94,4% для рисперидона; p<0,001).
   В группе оланзапина достоверно реже развивались экстрапирамидные симптомы, что подтверждается показателями шкалы акатизии Барнса (15,9% против 27,3% для рисперидона; p=0,023) и шкалы Симпсон–Ангус (12,5% против 22,3%; p=0,034). Доля пациентов с обусловленными терапией симптомами дискинезии (шкала аномальных непроизвольных движений) на последнем визите исследования была достоверно больше в группе рисперидона в сравнении с группой оланзапина (10,7% против 4,6%;p=0,049). Потребность в дополнительном назначении антихолинергических препаратов также была достоверно ниже в группе оланзапина (p=0,006).
   Средние изменения исходных показателей массы тела на момент окончательной оценки были статистически достоверными в обеих группах (p<0,001). При терапии оланзапином увеличение массы тела было более выраженным, чем в группе рисперидона (4,1 кг против 2,3 кг; p=0,
015). В свою очередь лечение рисперидоном сопровождалось достоверно более выраженным увеличением скорректированного интервала QT (QTc) в сравнении с оланзапином (4,4 мс против – 4,9 мс; p=0,019). Достоверных различий между группами в показателях ортостатического артериального давления не обнаружено.   

Доли респондеров в течение 28 нед.

 

Таблица 1. Показатели респондеров: суммарный балл PANSS –

неделя 28 [23]

Критерий

Оланзапин (n=166)

Рисперидон (n=165)

p

абс.

%

абс.

%

 

і20% улучшение

102

61,5

104

63,0

0,766

і30% улучшение

88

53,0

72

43,6

0,088

і40% улучшение

61

36,8

44

26,7

0,049*

і50% улучшение

36

21,7

20

12,1

0,020*

n – число пациентов, соответствующих критерию респондеров.
* – p<0,05.

 

Приложение. Обзор сравнительных исследований оланзапина и рисперидона

Автор

Дизайн исследования

Терапия

Число больных

Показатели эффективности

Результаты оценки эффективности

Результаты оценки безопасности

Tran [23]

Многоцентровое, ДС, 28 нед
DSM-IV шизофрения,
шизоаффективное расстройство,
шизофреноформное расстройство
Исходный балл BPRSі24
Средний исходный балл BPRS:
Олз 36,7; Рисп 36,2
Средний исходный балл PANSS:
Олз 96,3, Рисп 95,7

Олз 10–20 мг/сут
(стартовая доза 15 мг);
средняя модальная
доза 17,2 мг/сут
Рисп 4–12 мг/сут;
средняя модальная
доза 7,2 мг/сут

Олз 172
Рисп 167

PANSS, BPRS,
SANS, CGI-S,
SAS, AIMS

Олз > Рисп по негативным и
депрессивным симптомам.
Олз = Рисп по долям респондеров с
редукцией суммарного балла PANSS
на 20% и более (61,5%
Олз и 63% Рисп, NS)
Олз > Рисп по долям респондеров
с редукцией суммарного балла PANSS
на 40% и более (Олз 36,8%,
Рисп 26,7%, p=0,049).
Олз > Рисп по стойкости эффекта
(Олз 87,9%, Рисп 67,7%, p=0,001).

Олз – меньше ЭПС, чем у Рисп
Рисп – меньше увеличение массы тела,
чем у Олз
Олз – меньше повышения пролактина,
чем у Рисп
Рисп – большее увеличение QTc, чем у Олз

Gureje [24]

Многоцентровое, ДС, 30 нед
DSM-IV шизофрения или
шизофреноформное расстройство
Исходный суммарный балл PANSS:
Олз 94,7, Рисп 88
Исходный суммарный балл BPRS
Олз 35,0, Рисп 32,1

Олз 10–20 мг/сут, средняя
модальная доза 17,2 мг/сут
Рисп 4–8 мг/сут, средняя
модальная доза 6,7 мг/сут

Олз 32
Рисп 33

PANSS, BPRS,
CGI-S

Олз > Рисп по BPRS –
суммарный балл и
PANSS – общая психопатология
Олз > Рисп по долям респондеров с
редукцией суммарного балла PANSS
на 20% и более (75% Олз и 40% Рисп,
p=0,01). Олз – достоверное улучшение
суммарного балла и баллов 3 подшкал QLS.
Рисп – без статистически достоверного
улучшения суммарного бала и баллов
подшкал. Олз > Рисп по подшкале
интрапсихического базиса (p=0,014)

Ни одно из связанных с терапией НЯ не
было статистически достоверно чаще в
группе Олз
В группе Рисп чаще сонливость, запоры и
риниты, чем в группе Олз
Олз – меньшее число ЭПС, чем у Рисп,
но без статистической достоверности
Олз = Рисп по увеличению массы тела
(4,9 кг Олз и 4,5 кг Рисп)

Purdon [25]

Многоцентровое, ДС, 54 нед
Шизофрения или шизофреноформное
расстройство с 5-летним приемом
нейролептиков. Исходный балл общей
психопатологии PANSS:
Олз 32,9, Рисп 30,3, Гал 33,2

Олз 5–20 мг/сут, средняя
модальная доза 11,7 мг/сут
Рисп 4–10 мг/сут, средняя
модальная доза 6,1 мг/сут
Гал 5–20 мг/сут, средняя
модальная доза 10,2 мг/сут

Олз 21
Гал 23
Рисп 21

Когнитивные
функцииa
PANSS,
ESRS, BAS

Олз > Рисп и Гал по когнитивному индексу.
Олз = Рисп по PANSS

9,5% пациентов выбыли из исследования
из-за НЯ в группе Олз, 30,4% в группе
Гал и 14,3% в группе Рисп
Олз – меньше ЭПС, чем у Гал
Без достоверных изменений акатизии
во всех группах

Ho [26]

Наблюдательное натуралистическое
исследование, 6 мес. Исходный средний
суммарный балл BPRS:
Олз 43,9, Рисп 46,3

Олз средняя доза на момент
окончательной оценки 13,7 мг/сут
Рисп средняя доза на момент
окончательной оценки 6,0 мг/сут

Олз 13
Рисп 13

SANS, SAPS,
BPRS, GAS

Олз = Рисп по негативным, позитивным
и общим симптомам. Рисп > Олз по
параметру психотических симптомов SAPS

Рисп – больше акатизии при выписки из
стационара в сравнении с Олз

Gomez [27]

Наблюдательное натуралистическое
исследование, 6 мес

Олз общая средняя доза
13,01 мг/сут, Рисп 5,39 мг/сут,
Гал 13,64 мг/сут

Олз 2128
Рисп 417
Гал 112
Контроль 821

CGI-S, GAF,
шкала UKUb

Олз > контрольная группа по общему
клиническому улучшению. Без достоверных
различий между Олз, Рисп и Гал.
Олз – более выраженный эффект через
6 мес (37,3%) в сравнении с Рисп (31,5%)

Процент пациентов с минимум одним НЯ
достоверно меньше в Олз (47,8%) против
Гал (79,8%) и Рисп (57,2%). Достоверно
меньший процент пациентов с развитием
ЭПС в Олз (36,9%) против Рисп (49,6%) и
Гал (76%). Олз – больше сонливости и
увеличения массы тела против
контрольной группы

Conley [28]

Рандомизированное, ДС, 8-недельное.
DSM-IV шизофрения или
шизоаффективное расстройство
Средний исходный балл PANSS:
Олз 81,2, Рисп 80,7

Олз 5–20 мг/сут, средняя
модальная доза 12,4 мг/сут
Рисп 2–6 мг/сут, средняя
модальная доза 4,8 мг/сут

Олз 188
Рисп 189

PANSS

Рисп > Олз по тревожным/депрессивным и
позитивным симптомам

Олз = Рисп по ЭПС. Олз – большее
увеличение массы тела. Риск аномального
повышения пролактина больше для Рисп.
Риск аномальных изменений уровней
печеночных ферментов и липидов больше для Олз

Volavka [29]

Рандомизированное, ДС, 14 нед.
DSM-IV шизофрения или
шизоаффективное расстройство с
недостаточным эффектом предыдущей
терапии
Средний исходный суммарный балл
PANSS: Клоз 97,6, Олз 91,0, Рисп 89,5,
Гал 90,4

Клоз 200–800 мг/сут,
средняя доза 526 мг/сут
Олз 10–40 мг/сут, средняя доза
30,4 мг/сут. Рисп 4–16 мг/сут,
средняя доза 11,6 мг/сут
Гал 10–30 мг/сут, средняя доза
25,7 мг/сут
Первые 8 нед – фиксированные
дозы, последние 6 нед –
вариабельные дозы

Клоз 40
Олз 39
Рисп 41
Гал 37

PANSS –
суммарный балл и
баллы подшкал,
ESRS

Клоз, Олз и Рисп – статистически
достоверное улучшение суммарного балла
PANSS через 14 нед. Клоз – статистически
достоверное улучшение по негативным
симптомам и общей психопатологии
Олз – статистически достоверное улучшение
по позитивным симптомам и общей
психопатологии. Клоз и Олз > Гал по
суммарному баллу PANSS и баллу
негативных симптомов

Все атипичные антипсихотики – снижение
(улучшение) ESRS, без достоверных
различий по суммарному баллу,
дискинезии или акатизии
Бензтропин назначался достоверно чаще в
группе Рисп (29,3%) против Клоз (7,5%) и
Олз (5,1%). Прибавка массы тела: 4,2 кг
Клоз, 5,4 кг Олз, 2,3 кг Рисп, 0,2 кг Гал.

Примечание. a Батарея когнитивных тестов включала: Peabody Picture Vocabulary Test-Revised для оценки преморбидного интеллекта, Grooved Pegboard Test и Finger Tapping Test для измерения моторных навыков, Verbal & Nonverbal Span tests из индекса внимания шкалы памяти Векслера (Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised), пересмотренная версия – измерение переключаемости внимания, Controlled Oral Word Association Test и the Similarities Subtest of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised – измерение беглости речи и установления причинно-следственных связей, Design Fluency Test, Hooper Visual Organization Test, и the age adjusted Rey-Taylor Complex Figure Copy test – измерение невербальной скорости и конструктивности, Digit Symbol Subtest of the Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised, Trailmaking B и Wisconsin Card Sorting Test – измерение функции исполнения, Rey/Crawford Auditory Learning, Rey Design Learning Test, Auditory Comprehension Test, рисунки из Visual Reproduction Tests of the Wechsler Memory Scale и the Rey-Taylor Complex Figure Immediate Recall Test – измерение быстрого вспоминания.
b шкала Udvalg for Kliniske Undersogelser.

Сокращения: Олз – оланзапин; Рисп – рисперидон, Клоз – клозапин; Гал – галоперидол; ДС – двойное слепое; НЯ – нежелательное явление; ЭПС – экстрапирамидные симптомы; PANSS – шкала позитивного и негативного синдрома (Positive and Negative Syndrome Scale); ESRS – шкала оценки экстрапирамидных симптомов (Extrapyramidal Symptom Rating Scale); BAS – шкала акатизии Барнса (Barnes Akathisia Scale); SANS – шкала оценки негативных симптомов (Scale of the Assessment of Negative Symptoms); SAPS – шкала оценки позитивных симптомов (Scale of the Assessment of Positive Symptoms); BPRS – шкала краткой психиатрической оценки (Brief Psychiatric Rating Scale); GAS – шкала общей оценки (Global Assessment Scale); CGI-S – шкала общего клинического впечатления – тяжесть заболевания (Clinical Global Impressions Scale-Severity of Illness Scale); GAF – общая оценка функционирования (Global Assessment of Functioning); AIMS – шкала аномальных непроизвольных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale).

Таблица 2. Показатели респондеров: суммарный балл PANSS – неделя 30

Суммарный балл PANSS – % улучшения

Оланзапин, % респондеров

Рисперидон, % респондеров

p

і20

75

40,0

0,01

і30

46,9

33,3

нд

і40

21,9

10,0

нд

і50

9,4

6,7

Нд

нд – недостоверно.

Таблица 3. Результаты оценки по шкале общего клинического впечатления

Симптомы

Оланзапин

Рисперидон

p

Общая симптоматика

-1,5±1,3

-1,2±1,2

Ј0,0001

Позитивные

-1,5±1,5

-1,3±1,5

Ј0,0001

Негативные

-1,3±1,4

-1,0±1,2

Ј0,0001

Когнитивные

-1,2±1,3

-0,9±1,2

Ј0,0001

Депрессивные

-1,1±1,4

-,08±1,3

Ј0,0001

Исследование 2. Оланзапин в сравнении с рисперидоном при терапии шизофрении: рандомизированное двойное слепое исследование в Австралии и Новой Зеландии
   Эффективность

   Gureje и соавт. [24] сообщили результаты многоцентрового двойного слепого сравнительного исследования оланзапина и рисперидона по безопасности и эффективности, а также показателям фармакоэкономики. В исследовании участвовали 65 пациентов из Австралии и Новой Зеландии, соответствовавших критериям DSM-IV для шизофрении, шизофреноформного или шизоаффективного расстройства. После отмены предыдущей антипсихотической терапии (длительность периода отмены до 9 дней) 62 пациента были рандомизированы для терапии оланзапином, 10–20 мг/сут (n=3
2), или рисперидоном, 4–8 мг/сут (n=30), в течение 30 нед.
   В целом исходную тяжесть состояния оценивали как умеренную (средний исходный суммарный балл PANSS был равен 94,7 в группе оланзапина и 88,9 в группе рисперидона). Средние модальные дозы составили 17,2 мг/сут для оланзапина и 6,7 мг/сут для рисперидона. Достоверное улучшение баллов PANSS – суммарного позитивных симптомов и общих психопатологических симптомов, а также суммарного балла шкалы краткой психиатрической оценки (BPRS) наблюдали в обеих группах. Через 30 нед лечения в группе оланзапина отмечено достоверно более выраженное улучшение исходного суммарного балла BPRS (оланзапин – 19,5, рисперидон – 12,7; p=0,042) и балла общей психопатологии PANSS (оланзапин – 34,1, рисперидон – 24,5; p=0,049) в сравнении с группой рисперидона.
   В группе оланзапина также было больше респондеров с улучшением суммарного балла PANSS минимум на 20% в сравнении с группой рисперидона при p=0,01 (табл. 2).
   На момент окончания терапии в группе оланзапина выявлено статистически достоверное улучшение исходных баллов шкалы качества жизни при шизофрении – суммарного балла, а также баллов по 3 из 4 подшкал (интрапсихический базис, межличностные отношения, общие объекты и активность). В группе рисперидона, напротив, не наблюдали улучшения ни одного из этих показателей качества жизни. Достоверные различия в улучшении исходных баллов в пользу оланзапина выявлены по одной подшкале – интрапсихический базис (p=0,014).
   Безопасность
   Ни одно из зарегистрированных нежелательных явлений не развивалось достоверно чаще в группе оланзапина в сравнении с рисперидоном. В свою очередь в группе рисперидона достоверно чаще отмечено 3 нежелательных явления: сонливость, ринит и запоры (p<0,05).
   Доля пациентов с обусловленными терапией
экстрапирамидными симптомами была больше в группе рисперидона как по показателям шкалы акатизии Барнса (16,7% против 6,3%), так и шкалы Симпсон–Ангус (20,0% против 6,3%). Однако эти различия между оланзапином и рисперидоном не достигали уровня статистической достоверности (p=0,200 и p=0,100 соответственно).
   В обеих группах наблюдали статистически достоверное увеличение средней исходной массы тела на момент окончательной оценки (оланзапин 4,9 кг, рисперидон 4,5 кг), но без статистически достоверных различий между терапевтическими группами. Наконец, ни в одной из групп не зарегистрировано клинически значимых аномалий в лабораторных параметрах и показателях витальных функций.   

Исследование 3. Сравнение оланзапина, рисперидона и галоперидола при терапии шизофрении с ранним началом
   Эффективность

   Purdon и соавт. [25] опубликовали результаты многоцентрового двойного слепого исследования, направленного на сравнение оланзапина, рисперидона и галоперидола по показателям когнитивных функций в стабильном состоянии у больных шизофренией с ранним началом заболевания. В этом 54-недельном исследовании, проводившемся в Канаде, участвовали 65 пациентов в стабильном состоянии с диагнозом шизофрении или шизофреноформного расстройства. В исследование включали пациентов с суммарным баллом PANSS менее 90, принимавших ранее нейролептики не дольше 5 лет от первого их назначения. Методом рандомизации пациентам назначали один из трех антипсихотиков: оланзапин 5–20 мг/сут, рисперидон 4–10 мг/сут или галоперидол 5–20 мг/сут. Для оценки когнитивных функций использовали батарею нейропсихологических тестов. Дополнительно использовали следующие шкалы: PANSS, рейтинговую шкалу экстрапирамидных симптомов (Extrapyramidal Symptom Rating Scale, ESRS), шкалу акатизии Барнса. Также измеряли показатели экономики здравоохранения.
   Тяжесть состояния пациентов оценивали как легкую (исходный суммарный балл PANSS был равен 32,9 для оланзапина, 30,3 для рисперидона и 33,2 для галоперидола). Средние модальные дозы оланзапина, рисперидона и галоперидола составили 11,7; 6,1 и 10,2 мг/сут соответственно. Статистически достоверных различий между группами по показателям PANSS не выявлено. В результате оценки общего когнитивного индекса установлено достоверное преимущество оланзапина как перед галоперидолом, так и перед рисперидоном, при отсутствии достоверных различий между рисперидоном и галоперидолом. При терапии оланзапином улучшение когнитивных функций начиналось через 6 нед; положительный эффект стойко сохранялся через 30 и 54 нед лечения. По результатам дополнительного анализа каждого параметра когнитивных функций выявлено следующее: при терапии галоперидолом достоверно улучшалось внимание; при терапии рисперидоном достоверно улучшались вербальные навыки и обучение; при терапии оланзапином достоверно улучшались моторные, невербальные навыки, исполнение, внимание и обучение.
   Безопасность
   За период исследования в группе оланзапина преждевременно прервали исследование из-за побочных эффектов 9,5% пациентов, тогда как в группе галоперидола этот показатель составил 30,4%, а в группе рисперидона – 14,3%. Единственным достоверным различием между терапевтическими группами в изменениях исходных объективных ESRS показателей паркинсонизма, дистонии и дискинезии была разница между оланзапином и галоперидолом по баллам паркинсонизма (p=0,012). Достоверных различий между группами по средним изменениям исходных баллов шкалы акатизии Барнса не выявлено.   

Исследование 4. Сравнительное исследование эффективности рисперидона и оланзапина в терапии шизофрении
   Эффективность
   Ho и соавт. [26] сообщили результаты натуралистического сравнительного исследования оланзапина и рисперидона по показателям симптомов шизофрении, общего функционирования и экстрапирамидных побочных эффектов до и после острой фазы терапии, а также через 6 мес катамнестического наблюдения. В исследовании участвовали 42 пациента, которые начинали прием оланзапина (n=21) или рисперидона (n=21) во время госпитализации по поводу шизофрении (критерии DSM-IV). Состояние пациентов из обеих групп оценивали при выписке из стационара и примерно через 4 нед после выписки, затем – через 6 мес после выписки. Измерения эффективности предусматривали оценку по шкале SANS, шкале оценки позитивных симптомов (Scale for the Assessment of Positive Symptoms, SAPS
), BPRS, шкале общей оценки (Global Assessment Scale, GAS) и показатели качества жизни. Группы не различались по всем исходным характеристикам, за исключением достоверно более высоких исходных показателей применения антихолинергических средств в группе рисперидона (p=0,02), а также исходных показателей качества жизни, о которых в публикации не сообщалось. Средние ± SD (стандартное отклонение) дозы при выписке равнялись 14,4 (±4,8) мг/сут для оланзапина и 5,7 (±1,7) мг/сут для рисперидона. На фоне лечения в обеих терапевтических группах (оланзапина и рисперидона) отмечено статистически достоверное улучшение баллов по негативным и психотическим симптомам, признакам дезорганизации мышления, суммарных баллов шкал SANS/SAPS и BPRS. Изученные препараты оказались одинаково эффективными средствами терапии в острой фазе лечения.
   Катамнестические данные через 6 мес были получены от 26 пациентов (по 13 в каждой группе). Средние дозы ± SD препаратов при катамнестической оценке составили 13,7±4,85 мг/сут для оланзапина
и 6,0±1,15 мг/сут для рисперидона. В обеих группах отмечено достоверное улучшение исходных суммарных баллов SANS/SAPS и GAS. Также в обеих группах наблюдали редукцию негативных симптомов, но изменение исходных баллов не достигало степени статистической достоверности. В группе рисперидона зарегистрировано статистически достоверное улучшение психотических симптомов и признаков дезорганизации мышления. На момент катамнестической оценки в группе рисперидона отмечено статистически достоверное улучшение по двум параметрам качества жизни (удовлетворенность жизнью и общее психосоциальное функционирование), в группе оланзапина – по одному параметру (нарушение выполнения бытовых обязанностей). При катамнестических измерениях достоверное различие между оланзапином и рисперидоном было обнаружено только по показателям редукции психотических симптомов, более выраженной в группе рисперидона.
   Безопасность
   На момент выписки акатизию достоверно чаще регистрировали у больных, получавших рисперидон (p=0,001). Другой информации по безопасности в публикации не приведено.

Исследование 5. Безопасность и эффективность оланзапина в сравнении с другими антипсихотическими препаратами при амбулаторной терапии больных шизофренией
   Эффективность
   
Gomez и соавт. [27] опубликовали результаты 6-месячного проспективного наблюдательного натуралистического исследования, выполненного в Испании. В исследовании проведена оценка безопасности и эффективности оланзапина в сравнении с другими антипсихотическими препаратами при амбулаторной терапии больных шизофренией. В этом исследовании участвовали 2967 амбулаторных пациентов с диагнозом шизофрении по критериям МКБ-10. В исследование не включали только пациентов с противопоказаниями или резистентностью к терапии антипсихотиками. Участие пациентов в исследовании начиналось с нового назначения антипсихотика; наблюдение за каждым пациентом продолжалось в течение 6 мес. Выбор препарата основывался только на клинических критериях и не предусматривал никаких экспериментальных условий.
   Безопасность оценивали по показателям спонтанных сообщений пациентов о нежелательных явлениях по специальному опроснику для измерения экстрапирамидных симптомов (шкала UKU) – дистонии, акатизии, паркинсонизма, дискинезии и других экстрапирамидных симптомов. Эффективность оценивали по шкале общего клинического впечатления – тяжесть заболевания (CGI-S) и шкале общей оценки функционирования (Global Assessment of Functioning, GAF). Качество жизни (QOL) оценивали с помощью шкалы Euroqol – шкала для самостоятельного заполнения пациентами с непрерывной системой баллов от 0 (наихудшее качество жизни) до 100 (наилучшее качество жизни). Субъективную оценку пациентом собственного отношения к препарату регистрировали с помощью анкеты отношения к препарату (Drug Attitude Inventory
, DAI-10).
   Из 2967 включенных в исследование пациентов 2949 были доступны для оценки и отобраны для анализа. Данные регистрировали на трех визитах: исходно, через 3 мес и через 6 мес терапии. Использовали следующий критерий эффективности: снижение исходного балла шкалы CGI-S минимум на 2 и окончательный балл CGI-S не больше 4. Главный анализ был направлен на сравнение оланзапина (n=2128) с контрольной группой в целом (n=821). Дополнительные анализы предусматривали сравнение оланзапина с каждым из других препаратов, при условии набора в группы сравнения больше 100 пациентов, включая рисперидон (n=417) и галоперидол (n=112). Стартовые и общие средние суточные дозы ± SD, которые использованы в исследовании: оланзапин 12,23±4,85 мг (общая доза 13,01±4,97 мг),
рисперидон 5,18±2,32 мг (общая доза 5,39±2,5 мг), галоперидол 13,92±9,26 мг (общая доза 13,64±8,72 мг).
   В результате анализа установлено достоверно более выраженное клиническое улучшение в группе оланзапина по показателям шкал CGI-S и GAF в сравнении с
общей группой контроля (p<0,001). Достоверных различий между группами оланзапина, рисперидона и галоперидола не обнаружено. На момент окончательной оценки доля респондеров (пациенты со снижением исходного балла CGI минимум на 2 и с окончательным баллом CGIЈ4) в группе оланзапина составила 37,3%, в контрольной группе – 29,9% (p<0,001). Процент респондеров через 6 мес терапии был достоверно больше (p<0,05) в группе оланзапина (37,3%), чем в группе рисперидона (31,5%), но без достоверных различий с группой галоперидола (38,5%). Улучшение в показателях QOL (средние изменения баллов шкалы Euroqol) было достоверно более выраженным в группе оланзапина в сравнении с группой контроля (среднее изменение 20,45 против 13,83; p<0,001). Отношение пациентов из группы оланзапина к фармакотерапии также улучшалось в достоверно большей степени (средний балл DAI-10) в сравнении с группой контроля (p<0,001).
   Безопасность
   В обеих терапевтических группах (группе оланзапина и контрольной группе) не было выявлено достоверных различий по долям пациентов, преждевременно прекративших терапию из-за нежелательных явлений (по 2% в каждой группе). Процент пациентов с нежелательными явлениями (минимум одно нежелательное явление) был достоверно меньше в группе оланзапина (47,8%), чем в контрольной группе (63,9%) при p
Ј0,001. По результатам дополнительных анализов этот показатель также был достоверно ниже в группе оланзапина (47,8%) в сравнении с группой галоперидола (79,8%) и рисперидона (57,2%) при pЈ0,001. Дополнительно в группе оланзапина выявлено достоверно меньше больных с экстрапирамидным симптомом (36,9%) в сравнении с группами рисперидона (49,6%) и галоперидола (76%) при pЈ0,001. В свою очередь сонливость и увеличение массы тела чаще наблюдали при терапии оланзапином, чем в контрольной группе. Частота акатизии, дистонии, экстрапирамидного синдрома, мышечной ригидности, гипокинезии и тремора была достоверно выше в контрольной группе в сравнении с группой оланзапина.   

Исследование 6. Рисперидон в сравнении с оланзапином в терапии больных шизофренией и шизоаффективным расстройством
   Эффективность

   Conley и соавт. [28] сообщили результаты рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования безопасности и эффективности оланзапина и рисперидона. В этом 8-недельном исследовании участвовали 407 пациентов, состояние которых соответствовало критериям DSM-IV для шизофрении или шизоаффективного расстройства. Исходно состояние пациентов расценивали как легкой/умеренной степени тяжести, средний суммарный балл PANSS равнялся 80,9
. Методом рандомизации пациентам назначали оланзапин 5–20 мг/сут или рисперидон 2–6 мг/сут. Для анализа использовали данные 377 больных (данные пациентов из двух клинических центров были исключены из анализа из-за сомнений в их качестве). Средние модальные дозы за период исследования составили 4,8 мг/сут для рисперидона и 12,4 мг/сут для оланзапина. В обеих терапевтических группах установлено достоверное и одинаково выраженное улучшение, подтвержденное редукцией суммарного балла PANSS (оланзапин – 13,7, рисперидон – 13,0). Достоверное различие в пользу рисперидона обнаружено по показателям подшкалы PANSS для оценки тревоги/депрессии (p<0,02) и позитивных симптомов (p<0,05) при анализе всех пациентов, завершивших исследование. Однако при использовании метода анализа с переносом последнего измерения вперед эти различия между препаратами не подтвердились. В группе рисперидона также было достоверно больше пациентов с улучшением баллов позитивной симптоматики на 40% и более (p<0,03).
   Безопасность
   Не обнаружено достоверных различий между группами по показателям нежелательных явлений – частота экстрапирамидных симптомов или степень улучшения исходных экстрапирамидных симптомов (суммарный балл). У больных из группы оланзапина отмечено достоверно более выраженное
увеличение массы тела и индекса массы тела в сравнении с больными из группы рисперидона. В группе оланзапина зафиксирован достоверно более высокий риск аномальных изменений в концентрациях печеночных ферментов и липидов, в группе рисперидона – достоверно более высокий риск повышения уровня пролактина.   

Исследование 7. Клозапин, оланзапин, рисперидон и галоперидол в терапии больных хронической шизофренией и шизоаффективным расстройством

Эффективность
   
Volavka и соавт. [29] опубликовали результаты прямого сравнения клозапина, оланзапина, рисперидона и галоперидола при терапии больных хронической шизофренией и шизоаффективным расстройством, резистентных к предыдущей терапии типичными антипсихотиками. В этом 14-недельном двойном слепом исследовании участвовали 157 пациентов стационара с неудовлетворительным эффектом фармакотерапии в анамнезе. Методом рандомизации пациентам назначали один из 4 антипсихотиков, дозы которых титровали в течение первых 8 нед до оптимального терапевтического уровня (клозапин 500 мг/сут, оланзапин 20 мг/сут, рисперидон 8 мг/сут, галоперидол 20 мг/сут). Далее суточные дозы антипсихотиков оставались без изменений до последних 6 нед исследования, во время которых допускали снижение или повышение дозы в следующих границах: клозапин 200–800 мг/сут, оланзапин 10–40 мг/сут, рисперидон 4–16 мг/сут и галоперидол 10–30 мг/сут.
   В исследовании участвовали пациенты с тяжелой симптоматикой (средний исходный балл PANSS был равен 97,6 для клозапина, 91,0 для оланзапина, 89,5 для рисперидона и 9
0,4 для галоперидола). По завершении 14 нед терапии статистически достоверное улучшение исходных суммарных баллов PANSS отмечено в группах клозапина, оланзапина и рисперидона. Статистически достоверное улучшение исходных баллов негативной симптоматики по PANSS выявлено в группах клозапина и оланзапина, но не наблюдалось в группе рисперидона. Редукция исходных баллов PANSS (как суммарного, так и негативных симптомов) в группах клозапина и оланзапина была достоверно более выраженной в сравнении с галоперидолом. После повышения доз в течение 9–14 нед нарастание терапевтического эффекта имело место только в группе оланзапина.
   Безопасность
   
Экстрапирамидные нарушения оценивали с помощью шкалы оценки экстрапирамидных симптомов (Extrapyramidal Symptom Rating Scale; ESRS). Редукция (улучшение) баллов шкалы ESRS отмечена во всех группах атипичных антипсихотиков без достоверных различий между препаратами. Однако через 8 нед лечения применение бензтропина статистически достоверно чаще регистрировали в группе больных, получавших рисперидон (29,3%) в сравнении с клозапином (7,5%) и оланзапином (5,1%). Среднее увеличение массы тела составило 4,2 кг в группе клозапина, 5,4 кг – оланзапина, 2,3 кг – рисперидона и 0,2 г – галоперидола.
   Из числа других важных нежелательных явлений указан 1 случай агранулоцитоза (клозапин), 5 пациентов с нейтропенией (2 клозапин, 2 рисперидон и 1 галоперидол), 4 пациента с судорожными припадками (все из группы клозапина) и эпизоды артериальной гипертензии у 2 больных (клозапин).   

Исследование 8. Изменения в клиническом статусе и побочные эффекты у пациентов, получавших терапию оланзапином или рисперидоном
   Эффективность

   Dossenbach и соавт. [30] опубликовали в форме краткого сообщения данные за первые 6 мес 3-летнего наблюдательного исследования, в котором проводится сравнение оланзапина и рисперидона по показателям эффективности и безопасности в терапии больных шизофренией. Для оценки изменений исходных показателей общей психопатологической симптоматики, а также позитивных, негативных, когнитивных и депрессивных симптомов через 6 мес лечения использовали шкалу общего клинического впечатления (CGI). Из включенных в исследование 7655 пациентов 51% получали оланзапин и 20% – рисперидон (остальные пациенты получали какую-либо другую антипсихотическую терапию). Результаты измерений по шкале CGI приведены в табл. 3. По всем параметрам оценки улучшение исходных показателей было достоверно более выраженным в группе оланзапина в сравнении с группой рисперидона.
   Безопасность
   У пациентов, получавших оланзапин, отмечали более выраженную редукцию степени тяжести имевших место до начала исследования поздней дискинезии (p=0,0445) и экстрапирамидных симптомов (p<0,0001). Процент пациентов с формированием поздней дискинезии и экстрапирамидных симптомов во время исследования был достоверно больше в группе рисперидона (p=0,027 и p<0,0001 соответственно) в сравнении с группой оланзапина. Половые дисфункции также достоверно чаще развивались в группе рисперидона в сравнении с группой оланзапина (утрата
либидо 19 и 11%, импотенция 13 и 7% соответственно, p<0,0001 для обоих сравнений). Антихолинергические препараты чаще назначали в группе рисперидона, чем пациентам, получавшим оланзапин (32 и 10% соответственно, p<0,0001). В свою очередь у больных из группы оланзапина увеличение массы тела было более выраженным, чем в группе рисперидона. Авторы приходят к заключению, что через 6 мес терапии оланзапин был эффективнее и вызывал меньше побочных эффектов, чем рисперидон.   

Заключение
   
В клинических исследованиях оланзапина и рисперидона показано, что оба антипсихотика обеспечивают эффективный контроль над психотическими расстройствами, включая позитивные и негативные симптомы. Проведен целый ряд прямых сравнительных исследований этих двух препаратов при терапии пациентов с шизофренией, шизоаффективным или шизофреноформным расстройством. В результате некоторых из них помимо сходств были выявлены и существенные различия в профилях эффективности и безопасности оланзапина и рисперидона, что может представлять определенное практическое значение и помощь врачу в выборе той или иной терапевтической стратегии.   

Литература
1. Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W et al. Olanzapine versus placebo: Results of a double-blind, fixed dose olanzapine trial. Psychopharmacol
1996; 124 (1–2): 159–67.
2. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol: Acute phase results of the north american double-blind olanzapine trial. Neuropsychopharmacol 1996; 14 (2): 111–23.
3. Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM et al. Olanzapine versus haloperidol: Acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7 (2): 125–37.
4. Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tran PV et al. Olanzapine versus haloperidol in the treatment of schizophrenia and schizoaffective and schizophreniform disorders: Results of an International Collaborative Trial. Am J Psychiatry 1997; 154 (4): 457–65.
5. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151: 825–35.
6. Chouinard G, Jones B, Remington G et al. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin Psychopharmacol 1993; 13: 25–40.
7. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: A multi-national, multi-center, double-blind, parallel-group study versus haloperidol. Br J Psychiatry 1995; 166: 712–26.
8. Schotte A, Janssen PFM, Gommeren W et al. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacol 1996; 124: 57–73.
9. Leysen JE, Janssen PMF, Megens AAHP et al. Risperidone: A novel antipsychotic with balanced serotonin-dopamine antagonism, receptor occupancy profile, and pharmacologic activity. J Clin Psychiatry 1994; 55 (suppl. 5): 5–12.
10. Pilowsky LS, Busatto GF, Taylor M et al. Dopamine D2 receptor occupancy in vivo by the novel atypical antipsychotic olanzapine-a 123I IBZM single photon emission tomography (SPET) study. Psychopharmacol 1996; 124: 148–53.
11. Kapur S, Remington G, Zipursky RB et al. The D2 dopamine receptor occupancy of risperidone and its relationship to extrapyramidal symptoms: A PET study. Life Sci 1995; 57 (10): 103–7.
12. Farde L, Nyberg S, Oxenstierna G et al. Positron emission tomography studies on D2 and 5-HT2 receptor binding in risperidone-treated schizophrenic patients. JClin Psychopharmacol 1995; 15 (suppl. 1): 19S–23S.
13. Cohen LJ. Risperidone. Pharmacotherapy 1994; 14 (3): 253–65.
14. Bymaster FP, Calligaro DO, Falcone JF et al. Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacol 1996; 14 (2): 87–96.
15. Corbett R, Hartman H, Kerman LL et al. Effects of atypical antipsychotic agents on social behavior in rodents. Pharmacol Biochem Behav 1993; 45: 9–17.
16. Moore NA, Tye NC, Axton MS et al. The behavioral pharmacology of olanzapine, a novel 'atypical' antipsychotic agent. J Pharmacol Exp Ther 1992; 262 (2): 545–51.
17. Callaghan JT, Bergstrom RF, Ptak LR et al. Olanzapine pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. Clin Pharmacokinet 1999; 37 (3): 177–93.
18. Corbett R, Camacho F, Woods AT et al. Antipsychotic agents antagonize non-competitive n-methyl-d-aspartate antagonist induced behaviors. Psychopharmacol 1995; 120 (1): 67–74.
19. Package labeling for risperidone.
20. Byerly MJ, DeVane L. Pharmacokinetics of clozapine and risperidone: A review of the recent literature. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (2): 177–87.
21. Heykants J, Huang ML, Mannens G et al. The pharmacokinetics of risperidone in humans: A summary. J Clin Psychiatry 1994; 55 (suppl. 5): 13–7.
22. Prior TI, Chue PS, Tibbo P et al. Drug Metabolism and Atypical Antipsychotics. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9: 301–9.
23. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17 (5): 407–18.
24. Gureje O, Miles W, Keks N et al. Olanzapine versus risperidone in the management of schizophrenia: A randomized double-blind trial in Australia and New Zealand. Schizophr Res 2002; 61: 303–14.
25. Purdon SE, Jones BD, Stipp E et al. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. Arch Gen Psychiatry 2000; 57 (3): 249–58.
26. Ho B, Miller D, Nopoulos P et al. A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry 1999; 60: 658–63.
27. Gomez JC, Sacristan JA, Carrasco PR. Safety and effectiveness of olanzapine vs. other antipsychotic drugs in the treatment of outpatients with schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9 (suppl. 5): S290.
28. Conley R, Mahmoud. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2001; 158: 765–74.
29. Volavka J, Czobor P, Sheitman B et al. Clozapine, olanzapine, risperidone and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 2002; 159 (2): 255–62.
30. Dossenbach M, O’Halloran RA, Boland J. Change in clinical status and side effects of patients treated with either olanzapine or risperidone: 6 month results from the 3-year intercontinental schizophrenia outpatient health outcomes (IC-SOHO) observational study. International Congress on Schizophrenia Research, March 29-April 2, 2003, Colorado Springs, CO.



В начало
/media/psycho/04_04/182.shtml :: Wednesday, 20-Oct-2004 22:04:23 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster