Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 5/2004 ПО СЛЕДАМ НАШИХ ВЫСТУПЛЕНИЙ

Использование ламиктала (ламотриджина) в терапии больных с алкогольной зависимостью: результаты сравнительного исследования


М.А.Винникова, Т.В.Агибалова, Г.Л.Гуревич, Л.В.Мищенко

ННЦ наркологии, ПБ №13 МЗ и СР, Москва

В механизмах формирования алкогольной зависимости участвуют различные системы нейромедиаторной регуляции головного мозга, наиболее важными и значимыми из которых являются дофаминовая [1, 2], опиоидная [3], серотонинергическая [4–6], ГАМКергическая [7, 8] системы.
   В наркологической практике антиконвульсанты используются уже достаточно давно для купирования алкогольного абстинентного синдрома (ААС), актуализации патологического влечения к алкоголю, профилактики судорожных пароксизмов [9–17].
   Патогенетическим обоснованием к применению данной группы препаратов до недавнего времени служили данные о сходных механизмах формирования пароксизмальной активности головного мозга и синдрома патологического влечения [10].
   В настоящее же время появились новые данные о возможности терапевтического действия нормотимиков (антиконвульсантов) на патологическое влечение посредством регуляции ГАМКергической системы [18–24]. Некоторые авторы [25] указывают на то, что нормотимики способны усиливать дофаминергическую и адренергическую нейропередачи.
   Это дает основания считать антиконвульсанты препаратами выбора при лечении патологического влечения к алкоголю.
   Одним из перспективных препаратов данной группы является ламиктал (ламотриджин). Результаты клинических исследований ламиктала свидетельствуют о его высокой эффективности в лечении широкого спектра различных типов эпилептических припадков, включая простые и сложные парциальные, первичные или вторичные генерализованные. Многие авторы указывают на значительное терапевтическое влияние ламиктала на когнитивные функции, настроение, поведение. Эффективность ламиктала в наркологической практике практически не исследована [26]. Решению этих вопросов посвящено предпринятое клиническое сравнительное исследование.
   Целью исследования являлось изучение терапевтической эффективности ламиктала при лечении патологического влечения к алкоголю у больных с алкогольной зависимостью в сравнении с карбамазепином. Влияние ламиктала на патологическое влечение к алкоголю изучали на различных этапах заболевания: ААС, постабстинентное состояние и формирование ремиссии.   

Материал и методы исследования
   
Общее число больных, принимавших участие в исследовании, составило 40 человек. Все пациенты – мужчины, проходили стационарный курс лечения за период с 2002 по 2003 г. в отделении клинической психофармакологии ННЦ наркологии. Возраст больных составил от 35 до 60 лет, средний возраст – 42,3±7,8 года. Длительность заболевания в представленной выборке варьировала от 3 до 35 лет, средняя длительность – 15,5±8,5 года.
   Из исследования исключали больных с высоким суицидальным риском; хроническими соматическими заболеваниями в стадии обострения; гиперчувствительностью к препарату; эпилептиформными приступами неалкогольного генеза в анамнезе; получавших лечение в течение 30 дней, предшествующих включению в исследование, антидепрессантами, антиконвульсантами, нейролептиками, транквилизаторами, ноотропами.
   Выборка была разделена на группы с использованием метода блоковой рандомизации.

Таблица 1. Клинико-динамические характеристики выборки

Клинико-динамические показатели

Основная группа (n=20)

Контроль (n=20)

абс.

%

абс.

%

Стадия алкоголизма

средняя II

14

70

18

90

переходная II–III

3

15

конечная III

3

15

2

10

Длительность заболевания, лет

от 3 до 20

14

70

18

90

от 20 до 35,

6

30

2

10

Степень прогредиентности

высокая

3

15

2

10

средняя

14

70

16

80

низкая

3

15

2

10

Форма употребления

псевдозапои

12

60

17

85

Перемежающаяся

3

15

1

5

постоянная на фоне высокой толерантности

2

10

постоянная на фоне низкой толерантности

истинные запои

3

15

2

10

Таблица 2. Динамика психопатологических проявлений в ААС и постабстинентном состоянии при применении вальпроата натрия и ламотриджина в сравнении с карбамазепином

Симптом

Дни лечения

Основная группа (n=20)

Контроль (n=20)

M±m

Влечение к алкоголю
(идеаторный компонент)

0

2,9±0,007

2,8±0,007

3

1,0±0,008*[+]

2,2±0,009

7

0,2±0,005

0,9±0,01*

14

0,5±0,01

0,7±0,01

30

0

0,2±0,004

Нарушения сна

0

2,7± 0,009

2,9±0,006

3

1,6±0,009*[+]

2,2±0,01

7

1,1±0,007

1,9±0,01

14

0,6±0,006

1,7±0,01*

30

0,3±0,004

0,7±0,01

Пониженное настроение

0

2,8±0,01

2,7±0,007

3

1,6±0,005*[+]

1,8±0,005

7

0,6±0,003

0,8±0,005*

14

0,3±0,004

0,7±0,004

30

0

0,5±0,01

Тревога

0

2,6±0,007

2,5±0,007

3

1,1±0,004*[+]

1,8±0,005

7

0,9±0,006

0,8±0,005*

14

0,5±0,004

0,3±0,004

30

0

0,2±0,004

Внутренняя напряженность

0

2,4±0,007

2,6±0,007

3

2,2±0,009

2,1±0,009

7

1,3±0,004*

1,4±0,005*

14

0,3±0,004

0,5±0,01

30

0

0,2±0,004

Раздражительность

0

2,9±0,007

2,6±0,007

3

2,1±0,009

2,2±0,007

7

0,8±0,009*

1,1±0,005*

14

0,3±0,004

0,4±0,004

30

0

0

Дисфория

0

2,1±0,009

2,2±0,007

3

1,3±0,005

1,2±0,005*

7

1±0,01*

0,9±0,001

14

0,5±0,008

0,8±0,01

30

0

0

Примечание. * – внутригрупповое сравнение; + – межгрупповое сравнение для p<0,05.

Таблица 3. Динамика соматовегетативных и неврологических проявлений в ААС и постабстинентном состоянии при применении вальпроата натрия и ламотриджина в сравнении с карбамазепином

Симптом

Дни лечения

Основная группа (n=20)

Контроль (n=20)

M±m

Тяжесть в голове

0

2,8±0,01

2,7±0,007

3

1,6±0,005*

1,8±0,005

7

0,6±0,003

0,8±0,005*

14

0,2±0,004

0,3±0,004

30

0

0

Астения

0

2,6±0,007

2,5±0,007

3

1,6±0,004

1,5±0,005

7

0,9±0,006*

0,8±0,005*

14

0,5±0,004

0,3±0,004

30

0

0,2±0,004

Колебания артериального давления

0

2,4±0,007

2,6±0,007

3

2,2±0,009

2,1±0,009

7

1,3±0,004*

1,4±0,005*

14

0,3±0,004

0,5±0,01

30

0,1±0,003

0,2±0,004

Потливость

0

2,8±0,007

2,6±0,007

3

2,2±0,009

2,2±0,009

7

0,7±0,009*

0,8±0,005*

14

0,3±0,004

0,4±0,004

30

0

0

Атаксия

0

2,9±0,007

2,6±0,007

3

1,0±0,008*[+]

2,2±0,009

7

0,2±0,005

0,7±0,01*

14

0,5±0,01

0,9±0,01

30

0

0,2±0,004

Тремор

0

2,9±0,007

2,6±0,007

3

1,0±0,007*[+]

2,2±0,009

7

0,2±0,009

0,7±0,01*

14

0,5±0,01

0,9±0,01

30

0

0

Примечание. * – внутригрупповое сравнение для p<0,05

Шкала общего клинического впечатления при применении ламиктала (индекс эффективности*).


   По возрасту, социально-демографическим показателям группы не различались, основные клинико-динамические характеристики представлены в табл. 1.
   Диагностику осевых синдромов зависимости проводили по МКБ-10.
   У большинства пациентов (32 человека) диагностирована средняя стадия алкогольной зависимости. Это подтверждали следующие клинические проявления: полностью сформировавшееся первичное патологическое влечение к алкоголю, утрата количественного контроля, максимальная толерантность к алкоголю, развернутый ААС, заострение преморбидных личностных особенностей. У большинства пациентов темп прогредиентности заболевания квалифицировали как средний, а форму употребления – как псевдозапойную.
   У 3 больных была диагностирована переходная II–III стадия. Об этом свидетельствовал меняющийся тип пьянства: наблюдали перемежающуюся форму злоупотребления спиртных напитков. У 5 больных имелись клинические признаки конечной стадии хронического алкоголизма. Диагностическими критериями служили снижение толерантности к алкоголю, появление пьянства по типу истинных запоев, признаки алкогольной деградации и энцефалопатии, значительные соматические и социальные последствия алкоголизма.
   У всех больных отмечены хронические соматические заболевания, обусловленные длительной интоксикацией алкоголем (вне обострения), в основном – токсическое поражение печени и сердца. Отрицательные социальные последствия характеризовались нарушением семейных отношений и снижением профессиональных навыков.
   В структуре ААС присутствовали соматовегетативные и психопатологические расстройства. У всех больных отмечены гипергидроз, жажда, тремор, диспепсические нарушения, колебания артериального давления, тахикардия, слабость, разбитость, расстройства сна, подавленное настроение, тревога, раздражительность, дисфория. Степень тяжести ААС квалифицировали как среднюю у 28 больных и как тяжелую у 12 больных. У 12 пациентов были пределириозные расстройства в виде выраженной внутренней тревоги, длительной бессонницы с кошмарными тревожными сновидениями перед поступлением, анорексии, гипнагогические галлюцинации, беспорядочное возбуждение в приемном отделении, выраженный общий тремор, обрывочные сверхценные несистематизированные идеи преследования с выраженным аффективным субстратом в виде страха и дисфории. Судорожные припадки в течение 3 дней перед поступлением отмечены у 5 пациентов.
   После купирования острых расстройств в постабстинентном состоянии наиболее частыми были различные депрессивные нарушения: сниженный фон настроения, тревожность, раздражительность, дисфория, астенические проявления.
   Основными методами исследования являлись клинико-психопатологический, статистический. При оценке спектра терапевтической эффективности препаратов использовали специально разработанные в отделении клинической психофармакологии шкалы оценки психопатологических и соматовегетативных проявлений в ААС, постабстинентном состоянии, шкалу общего клинического впечатления.
   Клиническое исследование препаратов проводили с использованием специально разработанного протокола, максимально отвечающего международным требованиям GCP (качественной клинической практики).
   Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием компьютерной программы Microsoft Excel 2000. В связи с поставленными задачами осуществляли внутригрупповое и межгрупповое сравнение. Проверяли достоверность изменения патологического влечения к алкоголю, выраженность аффективных и поведенческих расстройств под влиянием ламиктала в сравнении с карбамазепином. Выраженность каждого симптома оценивали по 4-балльной шкале: 0 – отсутствие симптома; 1 – слабая выраженность; 2 – умеренная выраженность; 3 – сильная выраженность. Результаты записывали по схеме: среднее значение±доверительный интервал. Критерием достоверности считалось достижение уровня p<0,05 и меньше. Количественные показатели сравнивали при помощи t-критерия Стьюдента.
   Схема исследования
   Исследование проводили в два этапа. На первом этапе осуществляли купирование аффективных расстройств в структуре ААС. Лечение было комплексным, проводили дезинтоксикационные мероприятия, общеукрепляющую и симптоматическую терапию. Антиконвульсанты назначали с первого дня госпитализации в качестве монотерапии. Важно отметить, что при тяжелом течение ААС, со значительно выраженной психопатологической и соматовегетативной симптоматикой в течение первых 3–4 дней (а в случаях с пределирием 5–6 дней) обязательно использовали транквилизаторы (феназепам в дозе до 4–6 мг/сут или реланиум в дозе до 10–15 мг/сут). Кроме того, при пределириозных состояниях инфузионная дезинтоксикационная терапия длилась на 2–3 дня дольше обычного.
   На втором этапе проводили лечение аффективных, идеаторных, поведенческих расстройств в постабстинентном состоянии, входящих в структуру патологического влечения к алкоголю. Антиконвульсанты назначали в качестве единственного патогенетического препарата. Суточная терапевтическая доза составляла у карбамазепина 400–600 мг, у ламиктала 200 мг. Карбамазепин назначали по 1 таблетке 2–3 раза в день, ламиктал – по 1 таблетке 2 раза в день.
   Длительность клинического испытания в целом составляла 4 нед.
   Обследование больных осуществлялось в день поступления (0-й день), в дальнейшем – на 3, 7, 14, 30-й дни лечения.
   Терапевтический эффект препарата признавался хорошим, если достигалась 70% редукция симптомов по шкалам оценки соматовегетативных и психопатологических проявлений на 3-й день, по шкале общего клинического впечатления на 7-й день исследования; полная редукция симптомов по шкале оценки психопатологических проявлений на 30-й день исследования.   

Результаты исследования
   
В первую очередь обращали внимание на способность ламиктала купировать патологическое влечение к алкоголю. Как видно из табл. 2, его редукцию в основной группе наблюдали уже к 3-му дню лечения, в то время как в контрольной – лишь к 7-му. Наиболее выраженное влияние препарат оказывал на такие расстройства, как пониженное настроение, тревога и нарушения сна. Эти расстройства в основной группе купировались к 3-му дню лечения (p<0,05), в то время как в контрольной редукция тревоги, идеаторного компонента ПВН, улучшение настроения отмечены к 7-му дню, а нарушения сна купировались лишь к 14-му дню лечения.
   Менее выраженное влияние препарат оказывал на дисфорию, раздражительность и внутреннюю напряженность, которые редуцировались к 7–14-му дню лечения. При сравнении этих показателей с контрольной группой статистических различий не было, а дисфория под влиянием карбамазепина купировалась быстрее (к 3-му дню лечения в контрольной группе по сравнению с 7-м днем в основной группе).
   Хорошее влияние ламиктал оказывал также и на соматовегетативные и неврологические проявления. Заметную редукцию неврологических расстройств (тремор, атаксия) наблюдали к 3-му дню лечения, в то время как в контрольной – к   7-му дню лечения (табл. 3).
   Отдельно необходимо отметить высокий противосудорожный эффект ламиктала, в исследуемой выборке превосходящий карбамазепин. Так, у больных с эпилептиформными судорогами в ААС после приема ламиктала судороги за время лечения не повторялись (3 пациента), а у больных, принимавших карбамазепин, наблюдали повторные судорожные припадки на 2-й день терапии (2 пациента).
   При применении ламиктала в 2 случаях наблюдали гиперемию кожных покровов и мелкоточечную сыпь. Данные расстройства нивелировались при снижении дозы препарата или назначении симптоматической терапии уже через 2–3 дня. В контрольной группе у 5 человек диагностированы диплопия, шаткость походки, нарушения аккомодации.
   Шкала общего клинического впечатления подтвердила высокую терапевтическую эффективность ламиктала (см. рисунок).   

Обсуждение
   
По своему терапевтическому спектру ламиктал превосходит эталонный препарат этой группы карбамазепин: у него более выраженное нормотимическое и антитревожное действие и влияние на инсомнические расстройства. Следует подчеркнуть значительное влияние препарата на неврологические расстройства в структуре ААС (общий тремор, атаксия и пр.). Ламиктал лучше переносится больными, практически не вызывает побочных эффектов при длительном приеме в сравнении с карбамазепином.
   Результаты исследования показали, что у ламиктала более выражен по сравнению с карбамазепином рединамизирующий эффект – повышение физической активности, работоспособности и стабилизация настроения без усиления тревоги и беспокойства.
   Настоящее клиническое исследование препарата является практически первым опытом использования ламиктала в терапии алкогольной зависимости, в частности, возможности купирования патологического влечения к алкоголю посредством применения препаратов с нормотимической активностью. Результаты исследования подтверждают перспективность использования нормотимиков (на примере ламиктала) в терапии патологического влечения и депрессивных расстройств в его структуре.

Литература
1. Анохина И.П. Вопр. наркол. 1999; 2: 45–51.
2. Анохина И.П. Патогенез, клиника и лечение алкоголизма. Сб. н. тр. М., 1976; С. 15–9.
3. Davis VE, Wolesh MJ. Science 1970; 167: 1005–7.
4. Benkert O, Hippius H. Psychiatrische Pharmakotherapie. Berlin.: Springer. 1996.
5. Gorelick DA, Wilkins JN. Recent developement in alcoholism. New York: Plenum. 1986; P. 283–305.
6. Yoshimoto K, McBride WJ, Lumeng LLiTK. Alcohol 1992; 9: 17–22.
7. Bonner AB. Biological mechanisms of alcohol dependence. Cur Opinion Psychiat 1994; 7: 262–8.
8. Rassnick S, D'Amico E, Riley E et al. Ann N Y Acad Sci 1992; 654: 502–5.
9. Альтшулер В.Б., Бурлаков А.В., Кравченко С.А. Вопр. наркол. 1992; 3–4: 47–51.
10. Альтшулер В. Б. Лекции по наркологии (под ред. проф. Н.Н.Иванца). М.: "Нолидж". 2000; С. 116–33.
11. Альтшулер В.Б. Патологическое влечение к алкоголю. М.: "Имидж". 1994.
12. Альтшулер В.Б. Нейропсихотропные препараты. Сб. докладов симпозиума. М., 1995; С. 136–42.
13. Macolm R, Ballenger JC, Sturgis ET, Anton R. Am J Psychiat 1989; 146: 617–21.
14. Post RM. J Clin Psychyat V49 (Suppl.): 37–47.
15. Ritola E, Malinen L. Acta Psychiat Scand 1989; 64: 254–9.
16. Rommelspacher H, Schmidt LG, Helmchen H. Nervenarzt 1991; 62: 649–57.
17. Stuppaeck CH, Pycha R, Miller C et al. Alcohol Alcohol 1992; 27: 153–8.
18. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психических больных. М.: Медицина. 1988.
19. Езриелев Г.И. Новые аспекты патогенеза алкоголизма. Л.: Медицина. 1975.
20. Иванец Н.Н., Кинкулькина М.А. Лечение алкогольной зависимости. Новости медицины и фармации. 2001; 15–16.
21. Кравченко С.Л., Чередниченко Н.В. Нейропсихотропные препараты. Сб. докладов симпозиума. М., 1995; С. 149–51.
22. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Изд. дом Восток. 1996.
23. T_schner KL, Wiesbeck GA. Krankenhauspsychiatrie 1993; 4: 74–8.
24. Thome J, Wiesbeck GA, Vince GH. Fortschr Neurol Psychiat 1994; 62: 125–33.
25. Avissar S, Schreiber G et al. Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Sect 1990; 189 (1): 99–103.
26. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Психофармакология в наркологии (справочник). М.: Медицина. 2000; С. 115–7, 123–5.



В начало
/media/psycho/04_05/245.shtml :: Sunday, 05-Dec-2004 19:37:45 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster