Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 5/2004 ОТКРЫТАЯ ТРИБУНА

Амисульпирид как эффективное и безопасное средство, применяемое в качестве препарата выбора при длительном лечении больных шизофренией (расширенный реферат)


D.Naber, J.Arlt, M.Lambert

Кафедра психиатрии Университета Гамбурга, Германия

Введение
   
Атипичный антипсихотический препарат “Амисульпирид” показан в качестве приоритетного средства для лечения как острых, так и хронических обострений шизофрении. Препарат прошел клинические испытания на международном уровне, в которых участвовали более 2000 пациентов. В трех из упомянутых исследований лечение амильсульпридом осуществлялось в течение 12 мес, при этом в одном из этих исследований его получали больные с позитивными и смешанными проявлениями, а в двух других исследованиях – больные с преимущественно негативной симптоматикой . Еще в двух исследованиях, в которых участвовали больные с позитивными или смешанными симптомами, проводили оценку эффективности лечения амисульпиридом даже до 6 мес. Одно из них представляло собой проводившееся двойным слепым методом исследование в течение 4 мес, а другое – открытое маркированное исследование, в ходе которого больные получали лечение длительностью 3 мес; в обоих исследованиях динамическое наблюдение осуществляли в течение 6 мес при условиях, соответствующих таковым в ходе обычной психиатрической клинической практики.   

Длительный эффект применения амисульпирида
   Больные с позитивными и смешанными проявлениями шизофрении

   Эффективность и безопасность применения амисульпирида с целью лечения больных хронической шизофренией, у которых преобладала преимущественно позитивная симптоматика, были исследованы в сравнении с галоперидолом в ходе двух сравнительных исследований. Одно из них представляло собой открытое рандомизированное клиническое испытание длительностью 1 год, а другое – двойное слепое исследование, проводимое в течение 4 мес. Кроме того, было проведено открытое клиническое испытание длительностью 6 мес с целью оценки эффективности только амисульпирида. Популяции больных, участвовавших в этих исследованиях, были одинаковыми с точки зрения возраста, длительности заболевания и основного диагноза, который в большинстве случаев на момент начала клинического испытания представлял собой параноидную шизофрению. Большинство больных, включенных в первое исследование, и все больные, участвовавшие в других двух исследованиях, были госпитализированы в больницу по причине острого обострения шизофрении, развившегося в момент их включения в исследование.
   Сравнительные исследования эффективности амисульпирида и галоперидола
   
Результаты проведенного открытого сравнительного исследования в течение 12 мес, опубликованные Colonna и соавт., свидетельствуют о клиническом улучшении, оцениваемом по суммарному баллу согласно шкале BPRS, которое оказалось достоверно более выраженным в группе больных, получавших амисульпирид, чем в группе, принимавшей галоперидол (р=0,026). Аналогичные результаты получены относительно числа больных, лечение которых оказалось эффективным (что определялось в виде улучшения на 50% согласно общему баллу по шкале BPRS в течение периода лечения) –53 и 37% соответственно, р=0,004. Уровень сохранения эффективности препарата был одинаковым в обеих группах и составил 59% для больных, получавших амисульпирид, и 55% для пациентов, принимавших галоперидол. При этом было зафиксировано улучшение как минимум на 20% при оценке по шкале BPRS по истечении первого месяца терапии по сравнению с исходной оценкой и на 20% при каждом очередном обследовании. В ходе специфической оценки негативных проявлений (по шкале PANSS) было также выявлено уменьшение степени их выраженности в группе, получавшей амисульпирид (р=0,0009). Число пациентов, у которых при оценке, проводимой согласно пункту 2 шкалы CGI, отмечено “весьма значительное улучшение” или “значительное улучшение”, оказалось большим в группе, получавшей амисульпирид, чем в группе галоперидола (55 и 44% соответственно), хотя различие не достигало статистической достоверности. Большая степень клинического улучшения у больных, получавших амисульпирид, нашла отражение в достоверно большем снижении количества баллов по шкале оценки социальной активности (р=0,001) и качества жизни (р=0,02), что представляет особый интерес при изучении больных, страдающих хронической шизофренией.
   При проведении двойным слепым методом сравнительного клинического испытания Carriere и соавт. отмечали улучшение общих показателей при оценке психопатологических проявлений при сравнении параметров в начале и конце исследования (критерием являлся суммарный балл по шкале BPRS), при этом лучшие результаты были получены при приеме амисульпирида, чем при приеме галоперидола. При оценке проявлений анергии также достоверно лучшие показатели были получены при лечении амисульпиридом (р=0,03). Степень ослабления позитивной симптоматики (по шкале PANSS) в группах значительно не различалась. Однако при приеме амисульпирида отмечена гораздо лучшая динамика негативных проявлений по шкале PANSS (р=0,01). Число больных, реагировавших на лечение (у которых отмечено “весьма значительное” и “значительное” улучшение согласно пункту 2 шкалы CGI), достоверно преобладало в группе, получавшей амисульпирид (71%) по сравнению с больными, принимавшими галоперидол (47%, р=0,0006). Лишь у 5% больных, получавших амисульпирид, имело место ухудшение по сравнению с 15% больных из группы, принимавшей галоперидол. При оценке параметров социальной активности и качества жизни также выявлены лучшие результаты в группе больных, получавших амисульпирид.
   Открытое маркированное исследование
   
Согласно результатам открытого маркированного исследования, опубликованным Chabannes и соавт., отмечено достоверное снижение среднего суммарного количества баллов по шкале ВPRS (на 44%) в течение периода, прошедшего с момента начала исследования до 90-го дня терапии (р<0,0001), причем снижение по сравнению с исходными показателями было достоверным при каждом очередном обследовании больных (14, 28 и 60-й дни исследования). Также отмечено стабильное улучшение показателей динамики как позитивной, так и негативной симптоматики по соответствующим подпунктам шкалы PANSS. Согласно пункту 2 шкалы CGI на 90-й день исследования доля положительно реагировавших на лечение больных, у которых отмечено “весьма значительное” или “значительное” улучшение, составила 74%, при этом в 85% случаев положительный эффект терапии преобладал над степенью выраженности побочных проявлений (согласно пункту 3 шкалы CGI: терапевтический индекс). Аналогичная тенденция улучшения состояния больных сохранялась на 180-й день исследования при динамическом обследовании 251 пациента. Снижение выраженности клинических проявлений, достигнутое на фоне лечения амисульпридом, коррелировало со значительным улучшением психосоциальной адаптации больных в течение периода, прошедшего с момента начала исследования до 90-го дня, сохраняясь и на 180-й день исследования (р=0,0001). Улучшение отмечено по всем оцениваемым параметрам шкалы оценки, таким как активность, досуг, семейные отношения, взаимоотношения за пределами семьи, социальная сфера, личные контакты, интерес к жизни и получение новой информации, финансовая сфера, внешний вид, а также ведение домашнего хозяйства и приготовление пищи.
   Больные с преобладанием негативной симптоматики
   Два долгосрочных исследования в этой популяции больных различались по возрастным параметрам и параметрам окружения обследуемых больных, а также по протоколам изучаемого лечения. В первом исследовании, проведенном Loo и соавт., представлена группа больных, которые были моложе по возрасту (средний возраст составил 34±10 лет), длительность заболевания до момента начала исследования также была меньше (в среднем 10,2±8,6 года). В общем в течение месяца, предшествовавшего началу исследования, 41% больных получал антипсихотические препараты. Исследование состояло из начального периода лечения длительностью в 6 мес и продолжающего периода исследования, который также составил 6 мес. Больные получали или амисульпирид в дозе 10 мг в день, или плацебо.
   В одногодичное исследование, проведенное Speller и соавт., были включены исключительно стационарные больные, средний возраст которых составил 63 года (в диапазоне от 35 до 76 лет); средняя длительность заболевания составила 37 лет (от 9 до 55 лет), а средняя длительность госпитализации – 35 лет (от 3 до 54 лет). Все больные уже получали антипсихотические средства, и у них отмечалась негативная симптоматика умеренной или выраженной тяжести. Больным произвольно назначали амисульпирид или галоперидол в дозе, соответствующей получаемой ранее дозе. В дальнейшем проводилось постепенное снижение дозы препаратов.
   В исследовании, представленном Loo и соавт., у больных, лечившихся амисульпиридом, к концу 6-месячного клинического испытания отмечено достоверно более значительное снижение общего показателя при оценке по шкале SANS по сравнению с исходным его уровнем, чем в группе, принимавшей плацебо (41 и 20% соответственно, р=0,0005). При этом также были выявлены достоверные различия по всем пяти подпунктам шкалы SANS, таким как аффективная тупость, алогичность, безволие/апатия, полное равнодушие к радостям жизни/асоциальность, а также снижение концентрации внимания. Доля положительно реагировавших на лечение больных, которые определялись по улучшению показателей, оцениваемых по шкале SANS как минимум на 50% по сравнению с исходными показателями, оказалась достоверно более значительной в группе, получавшей амисульпирид, чем в группе, принимавшей плацебо (42 и 15,5% соответственно, р=0,001). При определении ответной реакции на лечение, проводимое согласно подпункту 2 шкалы CGI (“весьма значительное” или “значительное” улучшение) были получены аналогичные результаты (46 и 19% соответственно, р<0,004). Достоверное улучшение показателя по шкале GAF также было выявлено в группе, получавшей амисульпирид, по сравнению с группой, принимавшей плацебо (соответственно 11,5 и 4,7, р<0,03). Клиническое улучшение (оцениваемое согласно шкалам SAPS и SANS) сохранялось на протяжении еще 6 мес исследования у 45 больных, которые продолжали получать амисульпирид, в то время как в группе, получавшей плацебо, была обнаружена тенденция к нарастанию частоты обострений.
   В исследовании, проведенном Speller и соавт., всего 54 больных (28 из 29 больных, получавших амисульпирид, и 26 из 31 больного, принимавшего галоперидол), продолжали участие в исследовании более 3 мес и были включены в анализ эффективности лечения. К концу 1-го года исследования у 76% больных, получавших амисульпирид в начальной дозе от 100 до 800 мг в сутки, была достигнута или сохранялась низкая дозировка препарата, которая составила 150 или 100 мг в сутки; 58% больных, лечившихся галоперидолом, также получали низкие дозы 4,5 или 3 мг в сутки. В целом на протяжении исследования во всей популяции больных выраженность негативной симптоматики осталась на прежнем уровне. Однако в группе, получавшей амисульпирид, была выявлена тенденция к более значительному снижению таких общих показателей, как сглаживание аффективного расстройства и безволие-апатия, при оценке по шкале SANS (р=0,08 и р=0,07 соответственно). Всего у 5 (18%) больных в группе, получавшей амисульпирид, и у 9 (27%) пациентов из группы, принимавшей галоперидол, отмечены обострения заболевания в виде психозов, которые купировали путем повышения дозы; данное различие было недостоверным. Несмотря на стратегию, направленную на снижение дозировки препарата, положительная симптоматика оставалась стабильной в обеих группах в течение 1 года исследования, что свидетельствует о том, что амисульпирид так же эффективен, как и галоперидол, для предотвращения рецидивов заболевания.
   Безопасность и переносимость препарата
   Показатели выбывания из исследования больных, получавших галоперидол, варьировали от 17 до 45%, при этом они были ниже, чем таковые показатели среди больных, принимавших галоперидол или плацебо. Показатели выбывания из исследования из-за отсутствия эффективности лечения среди больных, лечившихся амисульпиридом, колебались от 2 до 5% в исследованиях больных с преобладанием негативной симптоматики и от 5 до 9% в исследованиях больных с позитивной или смешанной симптоматикой. Показатель выбывания из исследования из-за возникновения нежелательных реакций среди больных, получавших амисульпирид, оказался низким (6–8%) даже при приеме высоких доз (600–1000 мг в сутки).
   Процент больных, у которых во время лечения амисульпиридом развивался хотя бы один побочный эффект терапии, варьировал от 21 до 69%, при этом результаты достоверно не различались от результатов, полученных среди больных, принимавших галоперидол или плацебо.
   Экстрапирамидные симптомы
   
Было обнаружено, что экстрапирамидные симптомы (ЭПС) развиваются с меньшей частотой при приеме амисульпирида, чем при приеме галоперидола, но в некоторых исследованиях галоперидол назначали в относительно высокой дозировке (16±5 мг в сутки). CarriПre и соавт., а также Colonna и соавт. представили данные о достоверно более высоких показателях, оцениваемых по шкале Симпсона–Ангуса в группе, получавшей галоперидол, чем в группе, принимавшей амисульпирид, соответственно через 4 мес (р<0,001) и 12 мес (р=0,0001). В исследовании, проведенном Colonna, из 488 обследуемых Rein и L’Heriter выделили подгруппу больных, состоящую из 437 больных, у которых на момент начала исследования отсутствовали проявления поздней дискинезии и которые поддавались оценке на фоне лечения и в конце исследования. Общая частота внезапной поздней дискинезии в любое время оказалась достоверно ниже у больных, получавших амисульпирид – 3,3%, чем у больных, принимавших галоперидол – 8,5% (р=0,034). Такие же достоверные различия в пользу амисульпирида обнаружены при обследовании больных во время последних двух визитов к врачу (1,5 по сравнению с 5,7% в группе, принимавших галоперидол; р=0,028).
   В исследовании, опубликованном Speller и соавт., у многих больных развивались ЭПС в самом начале исследования как следствие побочного воздействия ранее применявшихся антипсихотических средств, поэтому безвредность амисульпирида и галоперидола оценивали по степени снижения частоты применения противопаркинсонических средств. За период, прошедший с начала исследования до момента его завершения, необходимость в назначении антихолинергических препаратов для купирования симптомов паркинсонизма среди больных, получавших амисульпирид, снизилась с 41 до 32%, в то время как в группе, принимавшей галоперидол, этот показатель увеличился с 39 до 77%, при этом различия по этим двум группам оказались достоверными (р<0,001). Акатизия отмечена у 1 больного из группы, получавшей амисульпирид, и у 3 пациентов из группы, принимавшей галоперидол (при оценке использовали диагностическую пороговую шкалу в рамках глобальной шкалы Barnes). Несмотря на применение стратегии, направленной на снижение дозировки, показатели частоты развития поздней дискинезии изменились в незначительной степени на протяжении всего исследования и достоверно не различались при сравнении групп лечения как в начале, так и в конце исследования.
   При назначении амисульпирида в низкой дозе 100 мг в сутки частота назначения противопаркинсонических препаратов достоверно не отличалась от соответствующего показателя в группе, получавшей плацебо (соответственно 16 и 10%). Показатели, полученные при оценке EPS (по шкалам AIMS и Вебстера) и акатизии (по шкале Barnet), одинаково уменьшились в обеих группах к концу начального периода исследования, который составил 6 мес, и в течение последующих 6 мес, причем достоверных различий в конечных показателях не наблюдалось.
   В открытом клиническом исследовании, представленном Chabannes и соавт., балл по шкале Симпсона–Ангуса оставался стабильным как во всей популяции обследуемых пациентов, так и среди больных, которым не назначали нейролептики до момента их включения в данное исследование. Однако у больных, которые ранее получали лечение нейролептиками, отмечено достоверное улучшение показателей при оценке по шкале Симпсона–Ангуса, при сравнении их в начале и конце исследования (р=0,008).
   Симптомы эндокринных и сексуальных расстройств
   
Симптомы эндокринных и сексуальных расстройств отмечены у небольшого числа пациентов и были выражены, как правило, в незначительной степени. В исследованиях, проведенных Colonna и соавторами, а также Carriere и соавт., как минимум один эпизод эндокринных нарушений отмечен у одинакового процента больных в группе лечения амисульпиридом и в группе, принимавшей галоперидол (соответственно 4 и 3% в первом исследовании и соответственно 5 и 2% во втором исследовании). В исследовании, опубликованном Speller и соавт., лишь у 1 больного, получавшего галоперидол, отмечен побочный эффект со стороны эндокринной системы.
   Вероятно, что все антипсихотические препараты, блокирующие дофаминовые D2-рецепторы, вызывают повышение концентраций пролактина в сыворотке крови путем снижения ингибирующего воздействия на высвобождение пролактина гипоталамусом. У некоторых больных наличие гиперпролактинемии может привести к подавлению гонадной активности, что выражается аменореей у женщин и импотенцией у мужчин или синтезом или секрецией грудного молока. Однако сексуальные нарушения у больных, страдающих шизофренией, могут быть также связаны с заболеванием или условиями их госпитализации, о чем свидетельствует исследование, в котором не было выявлено тесной связи между повышением уровней пролактина в плазме крови, с одной стороны, и психосексуальной возбудимостью у больных мужского пола или нарушениями менструального цикла у больных женского пола – с другой. К другим возможным эффектам гиперпролактинемии относятся снижение минеральной плотности костной ткани, а также нарушения фертильности
   При назначении амисульпирида и рисперидона выявлена аналогичная частота развития эндокринных или сексуальных расстройств (соответственно 4 и 6%) при анализе данных о безопасности применения амисульпирида, полученных в результате проведения 11 клинических исследований, основанных на непосредственном сообщении больными о возникновении у них побочных реакций (а не на систематическом накоплении данных о побочных явлениях, при применении данного метода обычно происходит недооценка частоты возникновения нежелательных явлений). Среди больных, получавших амисульпирид, чаще наблюдали аменорею, тогда как частота возникновения импотенции оказалась достоверно ниже среди больных, принимавших данный препарат (1 и 5%; р<0,05).
   Увеличение массы тела
   
В исследовании, опубликованном Colonna и соавт., отмечено увеличение массы тела в 11% случаев среди больных, получавших амисульпирид, и у 3% из принимавших галоперидол. Аналогичную частоту случаев прибавки массы тела наблюдали в исследовании, проведенном Carriere и соавт., в котором 7% больных сообщали об увеличении массы тела как о побочном явлении. Согласно результатам исследования, выполненного Loo и соавт., увеличение массы тела в среднем на 1,4 кг отмечено в группе, получавшей амисульпирид, а у больных, принимавших плацебо – на 0,8 кг (р<0,013). Speller и соавт., а также Chabannes и соавт. не сообщали о случаях нарастания массы тела.
   Прибавление массы тела представляет собой побочный эффект, который часто развивается в случае назначения почти всех антипсихотических средств и, по-видимому, возникает по причине повышения аппетита. Однако степень выраженности данного нежелательного явления варьирует в зависимости от конкретного препарата, а также от индивидуальных характеристик больного, принимающего тот же самый препарат. Хотя существенное увеличение массы тела и наблюдали у отдельных больных при назначении почти всех антипсихотических средств, о случаях выраженного увеличения массы тела в среднем (более 10 кг) сообщается реже и, как правило, при приеме хлорпромазина и клозапина. Среди данных, касающихся антипсихотических средств нового поколения, имеются сообщения об увеличении массы тела при назначении оланзапина, рисперидона, зотепина и кветиапина. Tailor и соавт. провели классификацию атипичных антипсихотических препартов в соответствии со степенью выраженности потенциального риска индуцировать увеличение массы тела, при этом наименьший риск характерен для амисульпирида.   

Обсуждение
   
Данные, полученные в ходе проведения клинических испытаний по оценке амисульпирида, свидетельствуют в пользу наличия ряда преимуществ в случае длительного его применения. Результаты всех представленных долгосрочных клинических исследований относительно эффективности амисульпирида совпадают. При этом назначение препарата оказывает положительный эффект как на позитивную симптоматику, так и на негативные проявления шизофрении. Оптимальной дозировкой являются 400–800 мг в сутки в случае преобладания позитивных или смешанных проявлений шизофрении и 50–300 мг в сутки, если ведущей является негативная симптоматика. Кроме того, амисульпирид оказался эффективным средством поддерживающей терапии, при его назначении с целью профилактики отмечается уменьшение частоты обострений заболевания. Интересным фактом является сообщение о способности амисульпирида значительно (по сравнению с классическим нейролептиком флупентиксолом) уменьшать выраженность депрессивной симптоматики, наличие которой представляет особую проблему при лечении больных хронической формой шизофрении. Таким образом, сочетание этого положительного свойства амисульпирида со значительной способностью воздействовать на негативные проявления шизофрении обеспечивает улучшение повседневной активности и качества жизни пациентов.
   Наличие положительного профиля безопасности и переносимости препарата крайне необходимо в случае его длительного применения. Можно утверждать, что амисульпирид обладает этими свойствами. При назначении данного препарата в сравнении с классическими нейролептическими средствами отмечается относительно низкая вероятность развития побочных эффектов в виде экстрапирамидной симптоматики, в случае его применения реже наблюдается увеличение массы тела по сравнению с другими атипичными антипсихотическими средствами. Основными побочными эффектами амисульпирида, по-видимому, являются эндокринные нарушения, связанные с гиперпролактинемией. Эти нежелательные явления, как правило, выражены умеренно или в незначительной степени, поэтому они устраняются при условии, если больных готовят соответствующим образом к возможному их появлению и им советуют, как справиться с этими побочными эффектами. Амисульпирид практически не оказывает седативного эффекта и нежелательного воздействия на познавательную деятельность.
   После внедрения амисульпирида на мировой фармакологический рынок на сентябрь 2001 г. насчитывалось 550 млн дней лечения данным препаратом. Данные относительно результатов применения препарата во Франции, накопившиеся после его внедрения на рынок, подтверждают наличие положительного профиля безопасности, выявленного в ходе клинических исследований, при этом в целом было отмечено всего 2,83 случая возникновения побочных эффектов на 1 млн дней лечения (согласно информации, предоставленной архивом фирмы “Sanofi Synthelabo”). Амисульпирид метаболизируется в незначительной степени и не вступает во взаимодействие с какими-либо лекарственными препаратами, что является большими преимуществами препарата.
   О положительном профиле эффективности и безопасности применения амисульпирида в различной дозировке и назначения его больным с преобладанием как положительной, так и негативной симптоматики по сравнению с профилем галоперидола и плацебо свидетельствует относительно небольшое число выбывших из исследований больных, что было выявлено во время сравнительных исследований. Эти данные являются весьма обнадеживающими и свидетельствуют о лучшем соблюдении режима и схемы лечения больными шизофренией, которые обычно плохо соблюдают режим приема препарата, особенно при длительных сроках лечения. Степень соблюдения предписаний врача является решающим моментом вероятности возникновения рецидива, события, которое наносит значительный и иногда невосполнимый ущерб состоянию больного, особенно его повседневной деятельности. Доказано наличие достоверной зависимости между уровнем соблюдения больным предписаний врача и показателем частоты повторных госпитализаций. Повторная госпитализация по причине несоблюдения режима лечения или неадекватной реакции больного на лечение требует значительных экономических затрат. Результаты нескольких проведенных фармакоэкономических исследований свидетельствуют о большей эффективности и меньшей стоимости
   длительного применения атипичных антипсихотических средств по сравнению с традиционными нейролептиками.



В начало
/media/psycho/04_05/253.shtml :: Sunday, 05-Dec-2004 19:37:46 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster