Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 6/2004 ОКНО В МИР

Длительная терапия эсциталопрамом предотвращает рецидивы депрессивных эпизодов (расширенный реферат)


M.Rapaport, A.Bose, H.Zheng

(J Clin Psychiatry 2004; 65: 44–9)

Большая депрессия широко распространена и является гетерогенным состоянием, связанным с высокой заболеваемостью и смертностью. Согласно эпидемиологическим данным Всемирной организации здравоохранения (Global Burden of Disease Survey [1]) среди заболеваний, приводящих к инвалидизации, депрессия занимает одно из первых мест. Несмотря на разнообразие имеющихся антидепрессантов, они не в полной мере обеспечивают потребности лечения. Выраженное улучшение (клинический эффект, response) на этапе первичной купирующей терапии фиксируется лишь в 50–60% случаев, а полной стабильной ремиссии на этой фазе лечения достигает менее трети больных [2–4]. Конечно, применяя различные антидепрессанты, можно добиться улучшения у многих пациентов, но определить априори, какой конкретный препарат будет наиболее эффективен у данного пациента, практически невозможно. Еще одним важным аспектом, который необходимо учитывать при выборе антидепрессанта, является безопасность и переносимость препарата. Эти факторы оказывают значительное влияние на принятие пациентом решения о необходимости приема препарата и особенно о продолжительном лечении. В случае терапии депрессии речь как раз и идет о длительной терапии антидепрессантами, поскольку научно доказано, что депрессия является рецидивирующим заболеванием, требующим минимум 4–6 мес лечения после редукции инициальных симптомов [5–10]. Очевидно, что для успешного лечения депрессии необходимы новые антидепрессанты с более высокой эффективностью и/или улучшенной переносимостью.
   Эсциталопрам, целиком состоящий лишь из одного активного изомера, S-циталопрама, является новым представителем группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Широко известный антидепрессант циталопрам, являясь рацемическим предшественником эсциталопрама, помимо активного S-циталопрама включает в себя также и неактивный изомер R-циталопрам. Антидепрессивное действие эсциталопрама было продемонстрировано в краткосрочных (8-недельных) клинических испытаниях, в которых эсциталопрам и циталопрам сравнивали с плацебо [11–13]. Burke и соавт. [11] отметили, что у депрессивных пациентов эсциталопрам в дозе 10 мг/сут по выраженности эффекта соответствовал 40 мг/сут циталопрама. Анализ данных краткосрочных исследований выявил наличие преимуществ эсциталопрама по сравнению с циталопрамом при лечении депрессии, особенно у пациентов с тяжелой депрессией [14]. Эти клинические наблюдения хорошо коррелируют с мнением о превосходстве моноизомерных препаратов над рацемическими смесями [15, 16], а также с тем фактом, что R-циталопрам, вероятно, тормозит действие S-циталопрама.
   Изучение длительного применения циталопрама показало его эффективность в качестве профилактического средства, предотвращающего рецидивы депрессии [17]. Подобное длительное изучение эсциталопрама до последнего времени не проводилось. Исходя из результатов предшествующих исследований, авторы данной статьи предположили, что при длительном лечении эсциталопрамом будет существенно увеличено время до возникновения рецидива, что приведет к длительной и стойкой ремиссии у пациентов.   

Методы
   
В общей сложности в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проходившем с 3 ноября 1999 г. по 5 апреля 2001 г., участвовали 53 медицинских центра США.
   Популяция пациентов
   
Пациенты (мужчины и женщины в возрасте от 18 до 81 года) с диагнозом большого депрессивного расстройства (по DSM-IV) и общим баллом по шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS) [18] 22 и более на протяжении инициальной 8-недельной купирующей терапии получали эсциталопрам (10–20 мг/сут), циталопрам (30–40 мг/сут) или плацебо (с применением методов рандомизации и двойного слепого контроля). В течение 3 дней после завершения купирующей терапии пациенты могли быть включены в настоящее исследование длительного применения эсциталопрама. К критериям исключения отнесено наличие любых других помимо большой депрессии расстройств по оси I DSM-IV и наличие в анамнезе шизофрении или любого другого психотического расстройства. Кроме того, в исследование не включали пациентов с суицидальным риском (5 баллов и более пункта 10 – суицидальный риск – по шкале MADRS) или требовавших назначения сопутствующей психотропной терапии (за исключением гипнотика золпидема).
   Дизайн исследования
   Настоящее исследование состояло из двух фаз: 8-недельной открытой фазы лечения с гибким дозированием и последующей 36-недельной фазы терапии фиксированными дозами с применением методов рандомизации и двойного слепого плацебо-контроля. В течение первой фазы больные получали эсциталопрам в дозе 10 мг/сут. Доза эсциталопрама могла быть повышена до 20 мг/сут в конце 4 или 6-й недель в случае отсутствия признаков выраженного улучшения (у так называемых нонреспондеров, MADRS>12 баллов). К концу 8-й недели первой открытой фазы лечения респондеры (MADRS Ј 12 баллов) случайным образом (метод рандомизации) были распределены на две группы (1 – эсциталопрам и 2 – плацебо) в отношении 2:1 для длительной 36-недельной терапии с применением двойного слепого метода. Все остальные пациенты из исследования выбыли. Критерием развития рецидива во время 36-недельной фазы терапии являлось увеличение общего балла MADRS до 22 или более. В подобных случаях регистрировали ухудшение состояния и больные выбывали из исследования. Больные, преждевременно прекратившие лечение в связи с недостаточным терапевтическим эффектом, также были отнесены к группе с рецидивами.
   Последний визит в конце инициального купирующего 8-недельного курса терапии расценивали как первый визит данного исследования (начало лечения). Визиты были назначены на конец 1, 2, 4, 6 и 8-й недель открытой 8-недельной фазы терапии. В течение следующей 36-недельной фазы визиты проводились в конце 2 и 4-й недель, а в дальнейшем – каждые 4 нед, вплоть до 36-й недели. Во время визитов состояние больных оценивали при помощи психометрических шкал: MADRS, шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAMD-24) [19, 20] и шкалы общего клинического впечатления, разделы тяжести и улучшения (CGI-S и CGI-I) [21]. Проводили также изучение безопасности терапии, включающее физикальное обследование, лабораторные тесты и ЭКГ, а также оценку витальных соматических показателей и спонтанных побочных эффектов.   

Время до возникновения рецидива на протяжении двойной слепой фазы.

 

Таблица 1. Характеристика пациентов до начала терапии

Характеристика

Открытая фаза терапии эсциталопрамом (n=502)

Двойная слепая фаза

плацебо (n=93)

эсциталопрам (n=181)

Возраст, средние значения ± SD

41,7±11,9

41,8±11,9

42,9±11,6

Пол (% женщин)

61,9

62,4

60,2

Раса (% белых)

85,1

84,9

86,7

Течение заболевания (% больных с повторными депрессиями)

66

68

70

Таблица 2. Показатели оценочных шкал до и после проведения открытой 8-недельной фазы исследования – терапии эсциталопрамом (значения LOCF; средние значения ± SD)

Оценочная шкала

Предварительные исследования, группа

плацебо (n=145)

эсциталопрам (n=219)

циталопрам (n=138)

Всего (n=502)

Начало применения эсциталопрама

MADRS

17,4±9,7

13,8±8,6

14,0±10,2

14,9±9,5

HAMD

15,7±8,7

12,9±7,9

12,8±8,7

13,7±8,4

CGI-S

3,2±1,1

2,7±1,2

2,7±1,3

2,8±1,2

Окончание применения эсциталопрама (изменения от начальных)

MADRS

-5,5±10,9

3,2±8,5

-2,9±8,6

-3,8±9,3

HAMD

-4,6±9,4

-2,7±7,0

-2,3±7,6

-3,1±8,0

CGI-S

-0,7±1,0

-0,4±1,0

-0,4±0,9

-0,5±1,0

Таблица 3. Показатели оценочных шкал до и после проведения двойной слепой фазы исследования (средние значения ± SD)

Оценочная шкала

Плацебо (n=93)

Эсциталопрам (n=181)

Начало терапии

MADRS

6,2±3,8

7,2±4,0*

HAMD

6,6±4,6

7,7±4,6*

CGI-S

1,7±0,7

1,8±0,8

Окончание терапии (изменения от начала)

MADRS

0,7±4,2

-1,4±4,8*

HAMD

0,8±4,1

-1,6±4,6*

CGI-S

0,1±0,8

-0,3±0,9**

Примечание. * – p<0,05; ** – p<0,01.

Таблица 4. Наиболее частые (частота возникновения более 5%) побочные эффекты, возникавшие во время двойной слепой фазы терапии, %

Побочный эффект

Плацебо (n=93)

Эсциталопрам (n=181)

Головная боль

8,6

8,8

Инфекция верхних дыхательных путей

10,8

8,8

Риниты

1,1

8,8

Синуситы

4,3

7,2

Боли в спине

1,1

6,1

Гриппоподобные симптомы

1,1

6,1

Бессонница

7,5

5,5

Тошнота

4,3

5,5

Результаты
   Характеристика пациентов
   В общей сложности 502 пациента получили по меньшей мере одну дозу эсциталопрама в ходе открытой фазы терапии и прошли по меньшей мере одно тестирование по MADRS после начала терапии. Открытую 8-недельную фазу терапии эсциталопрамом закончили 377 (75%) пациентов. Однако в последующую 36-недельную фазу были включены 274 из них, поскольку у части больных общий балл по шкале MADRS превышал 12 (см. дизайн исследования). Среди этих 274 больных 93 назначено плацебо, 181 – эсциталопрам; все они получили как минимум одну дозу лечения и были оценены на этой фазе терапии как минимум 1 раз с помощью MADRS.
   В обеих терапевтических группах не было выявлено значительных различий по демографическим параметрам (табл. 1). В общей сложности 123 (45%) пациента завершили 36-недельную фазу исследования, 31 (33%) в группе плацебо и 92 (51%) в группе эсциталопрама. Причинами для прекращения терапии явились: рецидив (17% в группе эсциталопрама, 24% в группе плацебо), отказ пациентов (11% в группе эсциталопрама, 15% в группе плацебо), потеря возможности катамнестического наблюдения (6% в группе эсциталопрама, 9% в группе плацебо), неудовлетворительный терапевтический эффект (3% в группе эсциталопрама, 8% в группе плацебо) и побочные эффекты (4% в группе эсциталопрама, 7% в группе плацебо).   

Эффективность
   Открытая фаза.
В начале открытой 8-недельной фазы терапии эсциталопрамом средний балл (SD) по MADRS составлял 14,9 (±9,5), а по HAMD – 13,7 (±8,4) (табл. 2); у 43% пациентов средний балл по MADRS был равен 12 баллам и менее. Применение эсциталопрама привело к дальнейшему уменьшению депрессивной симптоматики. За 8 нед терапии в открытой фазе исследования средний балл по MADRS уменьшился на 3,8 (±9,3), а по HAMD – на 3,1 (±8,0) (см. табл. 2). При этом среди завершивших открытую фазу исследования были 75% больных со средним баллом по MADRSЈ12.
   Фаза двойного слепого лечения. Согласно данным оценочных шкал в начале этой фазы исследования выявлены лишь незначительные, редкие резидуальные депрессивные симптомы в обеих терапевтических группах (MADRS, HAMD и СGI-S; табл. 3).
   Кривые Kaplan–Meier, отражающие время до возникновения рецидива, представлены на рисунке. Оказалось, что в группе принимавших эсциталопрам до возникновения рецидива проходило гораздо больше времени, чем у получавших плацебо, а общее число возникших рецидивов было значительно меньшим (26% рецидивов в группе эсциталопрама и 40% рецидивов в группе плацебо, р=0,01). У принимавших эсциталопрам риск возникновения рецидива был на 44% ниже, чем в группе плацебо. Интересно, что возникновение рецидива не зависело от возраста, пола, расы или наличия в анамнезе предшествующих депрессий. Применение эсциталопрама в отличие от плацебо также значительно снизило процент пациентов, соответствующих критериям большого депрессивного эпизода по DSM-IV (23% в группе эсциталопрама и 35% в группе плацебо; р=0,03).
   Терапия эсциталопрамом привела к дальнейшему значимому улучшению состояния, что нашло отражение в динамике показателей оценочных шкал – MADRS, HAMD и СGI-S (см. табл. 3). При этом было зафиксировано ухудшение состояния больных в группе плацебо.
   Безопасность
   Длительная терапия эсциталопрамом отличалась безопасностью и хорошей переносимостью (табл. 4). Отдельные побочные эффекты возникали с частотой, не превышавшей 10%. Примечательно, что побочные эффекты привели к прекращению терапии у 7% пациентов в группе плацебо и лишь у 4% в группе эсциталопрама. В обеих терапевтических группах не было выявлено клинически значимых изменений витальных показателей, ЭКГ или лабораторных данных.   

Обсуждение
   
Согласно существующим в настоящее время рекомендациям для предотвращения рецидива большого депрессивного эпизода следует длительно (от 4 до 6 мес) применять антидепрессанты после редукции инициальных симптомов [5–7, 9, 10]. Проведенное исследование отчетливо показало, что длительное применение эсциталопрама по сравнению с плацебо значительно снижает риск рецидива депрессии (р=0,03), являясь при этом безопасным и хорошо переносимым. В ходе 36-недельной двойной слепой фазы было установлено, что применение эсциталопрама по сравнению с плацебо значительно удлиняло время до возникновения рецидива и существенно (р=0,01) уменьшало общее число возникавших рецидивов.
   Средние изменения показателей оценочных шкал на этапе двойного слепого исследования свидетельствуют о выраженном благотворном эффекте длительной терапии эсциталопрамом. Для пациентов, полностью завершивших исследование, средние изменения по MADRS, HAMD и CGI отчетливо продемонстрировали значительные различия между группами: улучшение в группе эсциталопрама и ухудшение в группе плацебо.
   Авторы статьи полагают, что дизайн проведенного ими исследования гарантирует строго беспристрастную оценку противорецидивного действия эсциталопрама. Это делает полученные данные еще более убедительными.
   Высокая безопасность применения эсциталопрама, продемонстрированная в ходе длительной терапии, хорошо согласуется с данными краткосрочных 8-недельных исследований, во время которых профиль переносимости препарата оказался также крайне благоприятным [22]. Так, на всем протяжении 36 нед двойной слепой фазы исследования ни один побочный эффект не возникал более чем у 10% больных в группе принимавших эсциталопрам. Более того, сравнение побочных эффектов, выявленных на протяжении двойной слепой фазы этого исследования, с побочными эффектами, отмеченными в ходе активного купирующего 8-недельного лечения [22], показывает, что: 1) профиль побочных эффектов не меняется, т.е. не появляется новых побочных эффектов, и 2) частота возникновения наиболее распространенных побочных эффектов (например, тошнота) уменьшается при длительном лечении [22]. Другие показатели (лабораторные тесты, ЭКГ и витальные показатели) также указывают на безопасность применения эсциталопрама.
   Данные, полученные в ходе исследования, дополняют результаты изучения препарата при краткосрочной купирующей антидепрессивной терапии и свидетельствуют о безопасности и эффективности эсциталопрама при длительной терапии депрессий [11–13, 22, 23]. Длительное лечение эсциталопрамом, по мнению авторов, способствует усилению терапевтического эффекта купирующей терапии и предотвращению последующих рецидивов.

Литература
1. Murray CJL, Lopez AD. eds. The Global Burden of Disease and Injury Series, vol 1: A Comprehensive Assessment of Mortality and Disability From Diseases, Injuries, and Risk Factors in 1990 and Projected to 2020. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1996.
2. Clinical Practice Guideline Number 5: Depression in Primary Care, vol 2. Treatment of Major Depression. Rockville, M± US Dept Health Human Services, Agency for Health Care Policy and Research; 1993. AHCPR publication 93–0551.
3. Thase ME, Entsuah AR, Rudolph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001; 178: 234–41.
4. Tranter R, O'Donovan C, Chandarana P et al. Prevalence and outcome of partial remission in depression. J Psychiatry Neurosci 2002; 27: 241–7.
5. Montgomery
ЈA. Long-term treatment of depression. Br J Psychiatry 1994; 165: 31–6.
6. Keller MB, Boland RJ. Implications of failing to achieve successful long-term maintenance treatment of recurrent unipolar major depression. Biol Psychiatry 1998; 44: 348–60.
7. Prien RF, Kupfer DJ. Continuation drug therapy for major depressive episodes: how long should it be maintained? Am J Psychiatry 1986; 143: 18–23.
8. Thase ME. Long-term nature of depression. J Ciin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 14): 3–9; discussion 31–5.
9. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder [Revision]. Am J Psychiatry 2000; 157 (suppl. 4).
10. Geddes JR, Carney SM, Da vies C et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003; 361: 653–61.
11. Burke WJ, Gergel I, Bose A. Fixed-dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63: 331–6.
12. Montgomery SA, Loft H. Sanchez C et al. Escitalopram (S-enantiomer of citalopram): clinical efficacy and onset of action predicted from a ratе–model. Pharmacol Toxicol 2001; 88: 282–6.
13. Lepola UM, Loft H, Reines EH. Escitalopram (10–20 mg/day) is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: 211–7.
14. Gorman J, Korotzer A, Su G. Efficacy comparison of escitalopram and citaloprain in the treatment of major depressive disorders: pooled analy sis of placebo-controlled trials. CNS Spectr 2002; 7 (suppl. l): 4Q–44.
15. Gal J. New single-isomer compounds on the horizon. CNS Spectr 2002; 7 (suppl. l): 45–54.
16. Hutt AJ. The development of single-isomer molecules: why and how. CNS Spectr2002; 7 (suppl. l): 14–22.
17. Montgomery SA, Rasrnussen JG, Tanghoj P. A 24-week study of 20 mg citalopram, 40 mg citalopram, and placebo in the prevention of relapse of major depression. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 181–8.
18. Montgomery SA, Asberg M. A new depression scale designed to be sensitive to change. Br J Psychiatry 1979; 134: 382–9.
19. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23: 56–62.
20. Hedlund JL, Vieweg BW. The Hamilton Rating Scale for Depression: a comprehensive review. J Oper Psychiatry 1979; 10: 149–65.
21. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. US Dept Health, Education, and Welfare publication (ADM) 76–338. Rockville, MA- National Institute of Mental Health; 1976: 218–22.
22. Owens MJ, Rosenbaum JF. Escitalopram: a second-generation SSR1. CNS Spectr 2002; 7 (suppl. l): 34–9.
23. Wade A, Michael Lemming O, Bang Hedegaard K. Escitalopram 10 mg/day is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 95–102.



В начало
/media/psycho/04_06/302.shtml :: Saturday, 01-Jan-2005 15:02:00 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster