Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 6/2004 ОКНО В МИР

Эффективность дивалпрекса (депакин хроно), применяемого как средство поддерживающей терапии с целью профилактики биполярного депрессивного расстройства (реферат)


L.Gyulai, C.Bowden, S.McElroy, J.Calabrese, F.Petty, A.Swann, J.Chou, A.Wassef, C.Risch, R.Hirschfeld, C.Nemeroff, D.Evans, P.Wozniak (США)

(Neuropsychophamacology 2003; 28 (7): 1374–82)

Введение
   
Рецидивирование депрессивного состояния представляет собой распространенную проблему, с которой приходится сталкиваться в процессе лечения биполярного расстройства. Результаты двойных слепых методов плацебо-контролируемых исследований, проведенных в 70-е годы, свидетельствуют, что назначение препаратов лития с целью предупреждения рецидивов биполярного депрессивного расстройства оказалось более эффективным по сравнению с плацебо. Позже было выявлено, что приблизительно у 30% больных с биполярным расстройством, получавших препараты лития, ежегодно имеют место рецидивы депрессивной фазы. Препараты лития оказались более эффективными при проведении поддерживающей терапии скорее при "классическом" биполярном расстройстве, чем при его "неклассической" форме, и менее эффективными в случае быстрой смены фаз, когда наиболее действенно применение противосудорожных средств. Антидепрессанты часто назначают больным с целью профилактики биполярного депрессивного состояния; однако результаты их применения весьма противоречивы, поскольку возможна дестабилизация настроения. По этой причине к терапии необходимо добавлять дополнительные лекарственные препараты с целью профилактики рецидивов депрессивных эпизодов и снижения их частоты. Вальпроат может оказаться эффективным при лечении и профилактике биполярного депрессивного состояния. В открытом клиническом испытании, проводимом с целью изучения эффективности поддерживающей терапии, применение вальпроата позволило уменьшить интенсивность симптомов депрессивного состояния у больных с биполярной фазой.
   Авторы предположили, что дивалпрекс окажется эффективнее плацебо и препаратов лития в снижении частоты депрессивных эпизодов у больных с биполярным расстройством, особенно у больных с более тяжелым течением заболевания в анамнезе до момента их включения в исследование, поскольку ранее было показано, что эффективность препаратов лития снижается по мере усугубления тяжести заболевания.   

Материал и методы
   Больные

   В клиническое испытание включали больных, страдающих биполярным расстройством I типа, подтвержденным структурированным клиническим интервью согласно DSM-III-R. Возраст больных варьировал от 18 до 75 лет. У всех больных в анамнезе отмечен маниакальный эпизод за 3 мес или меньше до рандомизации (который принимали за точку отсчета – исходная, или индекс-фаза), а также по крайней мере хотя бы еще один эпизод в течение последних 3 лет перед включением в исследование. Критериями исключения являлись наличие лекарственной зависимости, злоупотребление лекарственными препаратами в течение последних 6 мес, предшествующих началу исследования, а также наличие тяжелых соматических состояний.
   План исследования
   Рандомизированное, проводимое двойным слепым методом, плацебо-контролируемое параллельное многоцентровое исследование состояло из двух периодов. Первый этап представлял собой открытое клиническое испытание (до 90 дней), после чего проводилась рандомизация больных (53 нед). Во время открытого этапа исследования исходная маниакальная фаза была купирована с помощью медикаментозной терапии, выбранной исследователем. До начала рандомизации отменяли все психотропные средства, кроме препаратов лития или вальпроата. В конце открытого этапа лечения все больные, включенные в иследование, были рандомизированы на три группы (в соотношении 2:1:1), получавшие дивалпрекс (n=187), препараты лития (n=91) и плацебо (n=94).
   В течение первых 2 нед периода поддерживающей терапии отменяли дивалпрекс или препараты лития, которые больные принимали в течение открытой фазы исследования, и одновременно назначали неизвестный препарат (слепая фаза исследования) с постепенным повышением дозы (при этом достигалась концентрация препаратов в плазме: 71–125 мг/л для вальпроата и 0,8–1,2 мЭкв/л для препаратов лития). В течение первых 6 нед проводили еженедельный осмотр больных, после чего – 1 раз в 2 нед вплоть до 12-й недели исследования, а затем – ежемесячно.
   Степень проявления симптомов оценивали с помощью шкал DSS и MRS из карты ADS-C.
   В течение первого месяца поддерживающей терапии разрешалось назначение лоразепама (в течение 2 нед) и при необходимости галоперидола (в течение второй недели применения лоразепама). Второй курс лоразепама (в течение 7 дней или менее) позволялось проводить по истечении первого месяца исследования. В случае возникновения депрессивных расстройств разрешалось дополнительное назначение сертралина или пароксетина с последующим их приемом в течение всего исследования.
   Результаты исследования
   Разработанные ранее критерии эффективности включали: раннюю отмену препарата по причине депрессивного расстройства; период времени до возникновения рецидива депрессивного эпизода; процент больных, у которых отмечены рецидивы депрессивных фаз; общий сдвиг в значении балла по шкале DSS по сравнению с исходными показателями; доля больных, получавших дополнительную терапию антидепрессантами; а также длительность участия в исследовании. В качестве критериев депрессивного эпизода рассматривались такие ситуации, как состояние, требующее назначение антидепрессивной терапии (критерием необходимости лечения являлся балл, больший или равный 25, согласно шкале DSS), преждевременная отмена препарата из-за возникновения депрессивного эпизода (в том числе, если балл по шкале SADS-C был больше или равен 4, наличие суицидальной попытки, а также госпитализация по поводу депрессивного состояния). Данное определение рецидива депрессивной фазы не совпадает с определением эпизода тяжелой степени депрессии согласно DSM IV (Американская ассоциация психиатров, 1994). Подгруппу больных, получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), оценивали путем posthoc-анализа.   

Статистические анализы
   
Все тесты являлись двухступенчатыми, анализы проводили с использованием 6-й версии системы SAS. Статистически достоверными считались значения pЈ0,05.   

Результаты
   Общие демографические и клинические  характеристики
   В целом в открытой стадии исследования участвовал 571 больной, при этом 372 больных были рандомизированы для проведения поддерживающей терапии. Среди 199 больных, которые не подвергались рандомизации, 51 больной принимал только препараты лития, 80 – только девалпрекс, 28 получали оба препарата и 40 не принимали ни одного лекарственного средства в ходе открытой фазы исследования. Не было выявлено каких-либо достоверных различий между рандомизированными группами лечения по возрасту, полу и исходным клиническим характеристикам. Средний возраст (стандартное отклонение – СО) составил 39,2 (11,8) года, при этом число мужчин и женщин было одинаково. Приблизительно у половины больных в анамнезе отмечено от 11 до 20 маниакальных и депрессивных эпизодов и более, при этом средний возраст дебюта составил соответственно 24,5 (10,6) и 21,5 (10,0) года. В целом у 61% больных в анамнезе имелась хотя бы одна госпитализация в психиатрический стационар, а 18 были госпитализированы по поводу исходного маниакального эпизода (Bowden и соавт., 2000).
   В открытой фазе исследования 149 (40%) больных получали девалпрекс, а 142 (38%) больных – препараты лития; показатели приема девалпрекса или препаратов лития в рандомизированных группах лечения не различались.
   Преждевременное выбывание из исследования  больных по причине возникновения у них депрессии
   Как сообщалось ранее, среди больных, которые преждевременно выбыли из исследования в связи с депрессивным состоянием, меньшую долю составляли больные, принимавшие дивалпрекс – 12 (6,4%) из 187 больных, чем больные, получавшие плацебо, – 15 (16,0%) из 94 больных (р=0,017); табл. 1.
   Преждевременное выбывание из исследования    больных по любой другой причине
   Среди больных, преждевременно выбывших из исследования по какой-либо другой причине, меньшую долю составили больные, принимавшие дивалпрекс (62%, 116 больных из 187), чем больные, получавшие препараты лития (76%, 69 больных из 91; р=0,03), или больные, лечившиеся плацебо (75%, 71 больной из 94; р=0,05). Сходные результаты были получены при анализе больных, отменивших препарат по какой-либо причине, среди принимавших СИОЗС: меньшее их число наблюдалось в группе, получавшей дивалпрекс, по сравнению с группой, принимавшей плацебо [23 (56%) больных из 41 и 17 (85%) больных из 20 соответственно], р=0,043. Больные, получавшие препараты лития в сочетании с СИОЗС [15 (71,4%) больных из 21] и принимавшие дивалпрекс в комбинации с СИОЗС, не отличались по числу больных, преждевременно выбывших из исследования по каким- либо причинам.
   Длительность периода участия в исследовании оказалась достоверно большей в группе больных, получавших дивалпрекс в сочетании с СИОЗС, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо в сочетании с СИОЗС (соответственно 243,0±130,6 и 168,8±130,6; F=4,27; df=1,79; р=0,044). Снижение среднего значения балла по шкале DSS было значительно большим (иногда в 5 раз) среди больных в группах интенсивного лечения, которые до конца прошли клиническое испытание, по сравнению с больными, которые преждевременно выбыли из исследования по какой-либо причине. Средний балл по шкале MRS, полученный при последнем обследовании перед назначением антидепрессантов, составил 0,8; 1,3 и 5,8 для больных, которые до конца прошли клиническое испытание, в группах, получавших соответственно дивалпрекс, плацебо и препараты лития, а также 1,5; 2,4 и 0,7 соответственно для больных, которые по каким-либо причинам преждевременно выбыли из исследования.
   Предикторы преждевременного выбывания из  исследования по причине депрессивного  расстройства
   Среди больных, получавших дивалпрекс, реже наблюдались случаи преждевременного выбывания из исследования по причине депрессии (OR=0,426 [0,182; 0,997], df=1; p=0,049) по сравнению с группой, принимавшей плацебо. В группах больных, получавших дивалпрекс, препараты лития или плацебо, ни среднее исходное значение балла по шкале DSS (4,6±4,6; 4,5±4,6 и 5,3±4,2 соответственно), ни среднее исходное значение балла по шкале MRS (3,4±3,7; 3,2±3,7 и 3,4±3,4 соответственно) не имели никакого прогностического значения в отношении преждевременной отмены препарата в связи с возникновением депрессивного расстройства.
   Время, прошедшее до наступления рецидива   депрессивного расстройства
   Период времени до момента развития рецидива депрессивного расстройства оказался больше в группе, получавшей дивалпрекс, по сравнению с группой лечения препаратами лития (критерий Вилкоксона c2=3,11, df=1, p=0,08). В подгруппе, состоящей из 142 больных, реагировавших положительно на лечение дивалпрексом в ходе открытой стадии исследования, период времени до развития рецидива депрессивного эпизода оказался более значительным в группе, рандомизированной для приема дивалпрекса (n=71), чем в группе, рандомизированной для приема препаратов лития (n=41; критерий Вилкоксона c2=4,72, df=1, p=0,03).

Таблица 1. Характеристика больных, у которых развился рецидив депрессивного расстройства

Характеристика больных

Дивалпрекс (n=187)

Плацебо (n=94)

Препарат лития (n=91)

Принимавшие антидепрессант (СИОЗС)

41 (22%)

20 (22%)

21 (23%)

Преждевременно выбывшие из исследования по причине депрессии

12 (6%)

15 (16%)

9 (10%)

Не потребовавшие госпитализации по поводу депрессивного состояния

6

9

5

Потребовавшие госпитализации по поводу депрессивного состояния

3

6

2

С попыткой суицида

2

2

2

Получившие 4 балла по шкале оценки наличия суицида (SADS-C) и более

2

2

4

Отвечавшие одному или обоим критериям

50 (27%)

26 (28%)

24 (26%)

Таблица 2. Характеристика приема СИОЗС (пароксетина или сертралина)

Показатель

Дивалпрекс

Плацебо

Препарат лития

Значение р

Больные, принимавшие СИОЗС

41 (21,9%)

20 (21,7%)

21 (23,3%)

НД

Балл (в среднем ± Сош)

(n=40)

(n=18)

(n=18)

НД

Исходный показатель

5,4±0,53

5,6±0,78

5,6±1,01

НД

Изменение балла до начала терапии СИОЗС

19,9±1,26

20,3±2,28

23,2±2,18

ЛИ по сравнению с ДВП=0,034, F=4,65, df=1,79

Количество дней исследования до начала терапии (в среднем ± СО)

102,6±81,1

68,1±73,2

59,2±62,9

ДВП по сравнению с ПЛА=0,054, F=3,84, df=1,79

Количество дней терапии СИОЗС (в среднем ± СО)

104,0±92,9

56,2±75,2

104,6±95,3

ЛИ по сравнению с ПЛА=0,0886, F=2,99, df=1,79

Примечание. Сош – стандартная ошибка; НД – недостоверно.

    У больных, госпитализировавшихся ранее в психиатрическую больницу, время, прошедшее до развития рецидива депрессивного расстройства, оказалось большим в группе, получавшей дивалпрекс (n=100), по сравнению с группой, принимавшей препараты лития (n=57), – критерий Вилкоксона c2=5,93, df=1, p=0,01; однако этот показатель не различался в группах, получавших дивалпрекс и плацебо (n=56), – критерий Вилкоксона c2=0,80, df=1, p=0,37.
   Предикторы развития рецидива депрессивного  расстройства
   
Предиктором развития рецидива депрессивного эпизода являлось большее количество маниакальных и депрессивных фаз в анамнезе (увеличение OR=1,12 [1,04; 1,21] для каждой категории, df=1, p=0,002). У женщин рецидивы депрессивного расстройства, вероятно, возникали чаще, чем у мужчин (OR=1,98 [1,22; 1,32], df=1, p=0,006).
   Предикторы усугубления депрессивной симптоматики
   
Выявлена положительная связь между усугублением депрессивной симптоматики (что оценивалось по изменению среднего балла по шкале DSS по сравнению с исходным значением) и числом маниакальных эпизодов в анамнезе (угловой коэффициент =0,68, df=1; p=0,015), а также количеством госпитализаций в психиатрический стационар (угловой коэффициент =1,46, df= 1, p=0,015). Отмечена отрицательная связь с исходным показателем балла по шкале DSS (угловой коэффициент =-0,39, df=1; p=0,002). Следовательно, чем больше маниакальных эпизодов или госпитализаций имело место в анамнезе больного, тем больше отмечалась вероятность усугубления депрессивной симптоматики на этапе поддерживающей терапии. Средний балл по шкале DSS в большей степени увеличился у больных, получавших препараты лития, чем у больных, принимавших дивалпрекс (различие в изменении средних показателей: 2,37, df=1; p=0,04).   

Обсуждение
   
При анализе эффективности поддерживающей терапии биполярной депрессии дивалпрексом, препаратами лития и плацебо были выявлены некоторые клинически значимые закономерности. Среди больных, преждевременно выбывших из исследования по причине депрессии, меньшее число составили больные, получавшие дивалпрекс в сочетании с СИОЗС, по сравнению с принимавшими плацебо в комбинации с СИОЗС. Соответственно больные, получавшие дивалпрекс в сочетании с СИОЗС, дольше принимали участие в клиническом испытании и получали СИОЗС в течение более длительного периода в сравнении с больными, принимавшими плацебо в комбинации с СИОЗС. Дивалпрекс оказался более эффективным относительно отсрочивания момента развития рецидива депрессивного расстройства по сравнению с препаратами лития среди больных, положительно реагировавших на терапию дивалпрексом в ходе открытой стадии исследования. Дивалпрекс также оказался более эффективным, чем препараты лития, в содействии увеличения периода времени до наступления рецидива депрессивного эпизода у больных с более тяжелым течением заболевания (ранее госпитализировавшихся в психиатрический стационар больных). У больных, принимавших дивалпрекс, реже отмечалось усугубление депрессивной симптоматики, чем у больных, получавших препараты лития. И наконец, предиктором более неблагоприятного исхода терапии для всех групп лечения явилось предшествующее началу исследования тяжелое течение заболевания.
   Сочетание дивалпрекса и СИОЗС оказалось эффективным методом лечения рецидивов депрессивного эпизода. И наоборот, монотерапия СИОЗС при отсутствии препарата, стабилизирующего настроение (дивалпрекс), не имела положительного эффекта. В данной статье впервые приводятся результаты рандомизированного, проводимого слепым методом клинического испытания, свидетельствующие, что изолированное назначение антидепрессантов менее эффективно, чем комбинация антидепрессанта и стабилизатора настроения для предотвращения рецидивов депрессивной фазы в рамках биполярного расстройства в процессе поддерживающей терапии. Сочетание препаратов лития и СИОЗС занимает промежуточное положение, но не имеет достоверных различий с комбинацией плацебо и СИОЗС, а также с сочетанием дивалпрекса и СИОЗС, вероятно, из-за ошибки II типа, обусловленной недостаточной эффективностью в группах, получавших плацебо и препараты лития. Согласно данным, полученным в ходе анализа по Каплану–Мейеру, период до развития рецидива депрессивного эпизода оказался более длительным у больных, получавших дивалпрекс, которые ранее госпитализировались в психиатрический стационар, что свидетельствует о том, что дивалпрекс, возможно, более эффективен, чем препараты лития, в качестве поддерживающей терапии при более тяжелых формах биполярного расстройства. Лучшая ответная реакция на дивалпрекс среди больных, которые реагировали на данный препарат в ходе открытой стадии исследования, указывает на то, что быстрая положительная реакция на дивалпрекс в отношении маниакальных проявлений может являться предиктором его последующего профилактического действия относительно депрессивного расстройства, что нельзя сказать о препаратах лития. Больные, реагировавшие на лечение препаратами лития в ходе открытой фазы исследования, представляли собой выборку, которая оказалась в такой же степени информативной для изучения относительной эффективности рандомизации как для дальнейшего приема препаратов лития, так и для приема плацебо или дивалпрекса. Достоверных различий, так же как и преобладания случаев положительного эффекта в группе, продолжающей принимать препараты лития после рандомизации, выявлено не было. Учитывая приведенные данные, а также небольшой размер выборки больных, получавших препараты лития, можно заключить о необходимости дальнейшего изучения вопроса о продолжении приема препаратов лития в качестве поддерживающей терапии с целью профилактики депрессивной фазы после купирования маниакального эпизода. Длительность переходного периода от открытой фазы исследования к рандомизации препаратов не оказала влияния на результаты клинического испытания (Bowden и соавт., 2000).
   Наличие в анамнезе госпитализаций в психиатрический стационар оказало дифференцированное влияние на эффективность методов поддерживающей терапии, но никакие другие исходные демографические, клинические или предшествующие исследованию клинические переменные (течение заболевания) не обладали дифференцированным прогностическим значения для проявления ответной реакции у больных с депрессивным расстройством на прием дивалпрекса, препаратов лития или плацебо. Однако в выборке намеревающихся лечиться больных показатели тяжести заболевания (большее количество госпитализаций, наличие маниакальных и/или депрессивных эпизодов) оказались предикторами более неблагоприятных результатов терапии во всех группах, имея в виду преждевременное выбывание из исследования по причине депрессии, рецидива депрессивной фазы, а также тяжести депрессивной симптоматики. Мы полагаем, что это исследование впервые продемонстрировало, что существует корреляция между количеством маниакальных эпизодов в анамнезе и частотой депрессивных фаз в дальнейшем при биполярном расстройстве. Эти данные свидетельствуют о том, что воздействие на маниакальные проявления (или отсутствие такового) может оказывать влияние и на депрессивную фазу при биполярном расстройстве. Эти данные подтверждаются результатами, полученными при лечении препаратами лития, согласно которым большее количество аффективных эпизодов (Gelenberg и соавт., 1989; Harrow и соавт., 1990; Tohen и соавт., 1990; Gitlin и соавт., 1995) или госпитализаций в анамнезе (Harrow и соавт., 1990; O’Connell и соавт., 1991) является предикторами усугубления аффективной симптоматики (O’Conell и соавт., 1991) или увеличения частоты рецидивирования аффективных фаз (Prien и соавт., 1974; Gelenberg и соавт., 1989; Harrow и соавт., 1990; Aagaard и Vestergaard, 1990; Keller и соавт., 1992). Тем не менее контролируемыми клиническими испытаниями, проводимыми с целью изучения поддерживающей терапии, не было выявлено предикторов эффективности профилактики частоты депрессивного расстройства.
   Больные женского пола имеют повышенный риск возникновения рецидивов тяжелой формы депрессивного состояния, поэтому им чаще, чем мужчинам, назначают антидепрессанты. Таким образом, оказалось, что женщины более подвержены депрессивным фазам в рамках биполярного расстройства, поэтому необходимо проводить тщательное наблюдение над этой категорией больных с целью раннего выявления надвигающейся депрессии, невзирая на то что у женщин по сравнению с мужчинами может и не наблюдаться повышенного риска возникновения межэпизодической депрессивной симптоматики. Аagaard и Vestergaard (1990 г.) также отмечали, что женщины хуже, чем мужчины, реагируют на лечение препаратами лития.
   Ограничения, связанные с данным исследованием, уже приводились в предыдущих публикациях (Bowden и соавт., 1997, 2000; Baldessarini и соавт., 2000). В целом при анализе выживаемости с определением времени, прошедшего до развития рецидива депрессивной фазы в выборке намеревавшихся лечиться больных, не было выявлено различий между группами лечения. Это можно объяснить влиянием трех факторов. Во-первых, согласно изначально заданным критериям рецидива депрессивной (или маниакальной) фазы для нашего исследования требовалось наличие завершенного депрессивного (или маниакального) эпизода (Bowden и соавт., 2000). Относительно строгое определение, использованное в ходе данного исследования, позволило снизить количество ложных результатов, в связи с этим снизилась мощность статистики, а также возможность обобщения и клинического применения полученных данных. В ходе других недавно проведенных клинических испытаний, связанных с изучением эффективности поддерживающей терапии при биполярном расстройстве (Greil и Kleindienst, 1999; Calabrese и соавт., 2000; Bowden и соавт., 2003), рецидив депрессивной фазы определялся менее строго как время, в течение которого лечащий психиатр принимает решение о необходимости назначения дополнительной терапии депрессивных (или маниакальных) проявлений. На основании этих недавно проведенных исследований определение состояний, связанных с нарушением настроения, повышает практическую ценность контролируемых плацебо-исследований эффективности поддерживающей терапии и не противоречит клинической практике, ставящей своей целью начинать лечение как можно раньше.
   Во-вторых, еще раз можно сказать, что доля получавших плацебо больных, у которых имели место рецидивы депрессивных фаз, была несомненно меньшей в данном исследовании (28,3%), чем в ранее проводимых двойным слепым методом, контролируемых плацебо, параллельных исследованиях по изучению эффективности препаратов лития – приблизительно 44–50% (Prien и Klett, 1973; Fieve и соавт., 1976). В отличие от предыдущих исследований эффективности препаратов лития, в ходе которых к моменту рандомизации проводилась резкая отмена препарата больным, у которых отмечался стабильный поддерживающий эффект, в нашем исследовании число больных, принимавших препараты лития, в процессе открытой фазы сокращалось в течение 2 нед, что, возможно, позволило снизить частоту рецидивов, связанных с отменой препарата (Bowden и соавт., 2000). Низкая частота рецидивов в группе, получавшей плацебо, позволила снизить показатель эффективности, уменьшая возможность выявления различий между группой больных, получавших активное лечение, и группой больных, находившихся на плацебо. В-третьих, ранее было показано, что частота аффективных эпизодов в группе, получавшей плацебо (но не в группе больных, принимавших литий), продолжала расти и через 12 мес (Prien и соавт., 1974). Таким образом, более длительный период рандомизации мог бы обеспечить большую мощность статистического анализа и выявить различия в показателе частоты рецидивов между группами, получавшими препараты и плацебо.

Заключение
   Результаты данного исследования показывают, что дивалпрекс (депакин хроно) ослабляет проявление некоторых депрессивных симптомов во время поддерживающей терапии больных, страдающих биполярным расстройством I типа, которые недавно перенесли маниакальную фазу (относительно момента включения больного в исследование) и снижает вероятность развития рецидивов депрессивных эпизодов, особенно у больных с более тяжелым течением заболевания.



В начало
/media/psycho/04_06/304.shtml :: Saturday, 01-Jan-2005 15:02:00 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster