Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 06/N 6/2004 ОКНО В МИР

Дулоксетин – антидепрессант, подавляющий обратный захват норэпинефрина и серотонина (реферат)


J.L.Kirwin, J.L.Goren

(Formulary 2003; 38: 29–37)

В соответствии с современными концепциями депрессивное расстройство связано с целым рядом этиологических и патофизиологических факторов. Известно, что лекарственные средства, влияющие на обмен нейротрансмиттеров в головном мозге, способствуют редукции симптомов депрессии и позволяют выделить некоторые патофизиологические факторы депрессии (J.Kando и соавт., 2002). Предполагается, что ведущая роль в развитии депрессии принадлежит серотониновым (5-HT) и норэпинефриновым нейротрансмиттерным системам. В соответствии с одной из современных теорий значимую роль в развитии депрессии играет снижение уровней и 5-HT, и норэпинефрина, причем снижение концентрации 5-HT может быть связано с манифестацией депрессии, тогда как снижение концентрации норэпинефрина – с клиническим типом депрессииРазработано много других этиологических теорий депрессии, включая аномалии нейрокининов, снижение нейрогенеза в результате высвобождения глюкокортикоидов, структуральные и функциональные изменения в головном мозге.
   Также получены данные, что серотонинергические и норадренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения. Поэтому предполагается, что нарушение функций именно этих систем спинного мозга у пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), вероятно, объясняет множественные ощущения боли и телесного дискомфорта, сопутствующие депрессии (S.Stahl, 2002).
   Как указывается в современных рекомендациях, каждый пациент, состояние которого соответствует критериям БДР, нуждается в терапии (A.Gelenberg, 2000). Если при легких формах БДР стартовая схема лечения может и не предусматривать применение антидепрессантов, ограничиваясь методами психотерапии, то в случаях БДР умеренной и тяжелой степени фармакотерапия антидепрессантами считается методом выбора. Электросудорожная терапия обычно используется для лечения пациентов с отчетливыми суицидальными намерениями, психотической депрессией или резистентностью к фармакотерапии. Как правило, выбор терапии определяется целым рядом факторов, включая реакцию на препараты в анамнезе пациента (или в семейном анамнезе), потенциальные побочные эффекты, данные клинических исследований, наличие атипичных симптомов и экономические затраты (M.Thase и соавт., 2001). Адекватным курсом терапии считается регулярное применение антидепрессанта в полной терапевтической дозе длительностью от 4 до 8 нед (A.Gelenberg, 2000).
   Несмотря на то что современный арсенал психофармакотерапии в США насчитывает 7 разных классов антидепрессантов, у значительного числа пациентов эти препараты оказываются частично или полностью неэффективными. Успех фармакотерапии ограничивается в силу разных факторов, включая резистентность к препаратам и задержку их антидепрессивного действия (J.Greden, 2002). Только 50–60% пациентов удовлетворительно реагируют на стартовую схему терапии антидепрессантами (M.Whooley, G.Simon, 2000; J.Greden, 2002). Однако известно, что при отсутствии эффекта одного антидепрессанта возможно эффективное лечение другим препаратом, даже если они относятся к одному терапевтическому классу (M.Whooley, G.Simon, 2000). И все-таки полная ремиссия достигается лишь у небольшой доли из числа больных с удовлетворительной реакцией на терапию. Следовательно, по-прежнему сохраняется актуальность разработки антидепрессантов с новым механизмом действия.
   Считается, что все антидепрессанты, независимо от принадлежности к тому или иному классу, обладают одинаковым уровнем эффективности. В то же время высказывается предположение, что антидепрессанты с селективным действием, направленным только на одну из нейротрансмиттерных систем, могут быть слабее, чем препараты, способные воздействовать на несколько нейротрансмиттерных систем одновременно (M.Thase, 2001). Данные о подобных различиях являются обоснованием для разработки новых антидепрессантов.
   Одна из нерешенных проблем фармакотерапии антидепрессантами – значительный период времени между началом подавления обратного захвата нейротрансмиттера (немедленно после приема первой дозы) и редукцией симптомов депрессии (спустя 4–6 нед терапии). Начало антидепрессивного действия коррелирует с подавлением активности или чувствительности (десенситизация) рецепторов норэпинефрина после назначения препарата (J.Kando и соавт., 2002). По мнению некоторых авторов, антидепрессанты двойного – серотонинергического и норадренергического – действия могут реализовывать свой антидепрессивный эффект быстрее, чем селективные препараты, влияющие только на одну нейротрансмиттерную систему (M.Scott и соавт., 1996; M.Thase и соавт., 2001).
   Трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут использоваться как при монотерапии, так и в комбинации с другими средствами для лечения БДР и различных типов болевых синдромов. Предполагается, что антидепрессанты двойного действия обладают более выраженным аналгезирующим эффектом, чем СИОЗС, приближаясь по этому показателю к трициклическим производным (G.Magni, 1991). По результатам одного метаанализа, СИОЗС не отличаются от плацебо в купировании болевых синдромов при диабетической нейропатии и постгерпетической невралгии (S.Collins и соавт., 2000).
   С учетом указанных аспектов был разработан новый антидепрессант двойного действия – ингибитор обратного захвата серотонина/норадреналина – дулоксетин (торговое название "Cимбалта"). Препарат одобрен FDA для лечения БДР.
   Дулоксетин также исследуется в отношении его эффективности в качестве терапии стрессового недержания мочи (СНМ) у женщин. СНМ характеризуется непроизвольным выделением мочи при физическом напряжении – кашле, смехе, упражнениях. Обоснованием такого применения препарата служат данные о вовлеченности серотонина и норадреналина в нервную регуляцию нижних мочевыводящих путей. В экспериментах на животных установлено, что дулоксетин повышает активность сфинктера уретры. Опубликованные результаты клинических испытаний II фазы и предварительных данных исследований III фазы подтверждают эффективность дулоксетина у женщин с диагнозом СНМ (P.Norton, 2002; N.Zinner, 2002).   

Биохимия и фармакология
   
По механизму действия дулоксетин является сбалансированным ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина с низким аффинитетом к другим нейротрансмиттерным системам, включая рецепторы гистамина Н1, норадреналина a1, серотонина 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, дофамина D2, а также опиоидов (N.Pitsikas, 2000). В соответствии с полученными на сегодня данными в условиях in vitro и in vivo дулоксетин оказывает мощное подавляющее действие на обратный захват серотонина и норэпинефрина в головном мозге (F.Bymaster и соавт., 2001). Однако в одном исследовании с участием здоровых добровольцев обнаружен дисбаланс действия препарата: выраженный серотонинергический эффект при минимальном норадренергическом эффекте (J.Turcotte и соавт., 2001). В этом исследовании было подтверждено мощное подавляющее действие на обратный захват 5-HT, но не было обнаружено отчетливых признаков ингибирования обратного захвата норэпинефрина.   

Фармакокинетика
   
Доступные данные по фармакокинетике пока ограничиваются результатами одного небольшого исследования с участием здоровых добровольцев мужского пола (A.Sharma и соавт., 2000). После перорального двукратного суточного приема дулоксетина в дозе 20, 30 и 40 мг/сут средний показатель клиренса составил 114 л/ч (от 44 до 218 л/ч), явный объем распределения – 1,943 л (от 803 до 3,531 л). Период полужизни варьировал от 9,2 до 19,1 ч, в среднем 12,5 ч. По результатам сравнения показателей после указанных 3 доз дулоксетин обладает линейной фармакокинетикой с отчетливой зависимостью от дозы. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) равнялось 6 ч после ночи натощак (M.Skinner и соавт., 2000).
   Эффекты вечерней дозы и сопутствующего приема пищи, установленные на материале 12 субъектов женского пола, опубликованы в форме резюме (M.Skinner и соавт., 2000). Все испытуемые получали 40 мг препарата по следующей методике: утром после ночи натощак, после стандартного насыщенного жирами завтрака, перед сном и повторно после ночи натощак. Прием дулоксетина с пищей сопровождался достоверным снижением периода полужизни (p<0,05). Назначение препарата перед сном приводило к снижению максимальной концентрации и области под кривой концентрация–время – AUC (p<0,05). Показатель Tmax увеличивался после приема дулоксетина с пищей или на ночь (p<0,05). Авторы оценивают клиническую значимость этого эффекта как "умеренную". Специальные рекомендации по дозировкам дулоксетина пока не разработаны. Данные по метаболизму дулоксетина еще не публиковались. Дулоксетин относят к умеренным ингибиторам изофермента CYP2D6 (M.Skinner и соавт., 2001). При использовании препарата в дозах до 60 мг (разделенных на 2 приема в сутки) не обнаружено признаков влияния дулоксетина на метаболизм других медикаментов, протекающий с участием изофермента CYP1A2 (S.Di Virgilio и соавт., 2002). Информации о влиянии дулоксетина на другие ферментные системы пока не получено.
   Безопасность и клинические эффекты комбинации дулоксетина в дозе 60 мг и алкоголя (в количестве, обеспечивающем концентрацию последнего в крови 0,1 г/дл) оценивали на выборке из 14 субъектов. Дулоксетин как отдельно, так и в сочетании с алкоголем не оказывал влияния на результаты психометрических тестов (M.Skinner, G.Weerakkody, 2002).   

Клиническая эффективность
  БДР
   
Выполнено 3 исследования (1 открытое, 2 двойных слепых), направленных на оценку эффективности дулоксетина у взрослых с БДР. В обоих двойных слепых исследованиях для диагностики БДР у взрослых использовали критерии DSM-IV с последующей верификацией диагноза с помощью Краткого международного нейропсихиатрического опросника – MINI (D.Sheehan и соавт., 1998).
   Отбирали больных с тяжестью депрессии і15–18 баллов по 17-пунктовой шкале депрессии Гамильтона (HAMD-17) и і4 баллов шкалы CGI-тяжесть заболевания (CGI-S). Исключали пациентов с серьезным суицидальным риском, а также с коморбидными общемедицинскими или психическими заболеваниями. В двойных слепых исследованиях также не участвовали пациенты, без эффекта прошедшие 2 адекватных курса терапии антидепрессантами и более.
   Оценка клинической эффективности была основана на изменениях исходных показателей шкал HAMD-17 или MADRS при завершении терапии. В качестве дополнительных показателей эффективности использовали измерения по шкале CGI или шкале общего впечатления пациента (PGI; Patient Global Impression). Респондерами считали больных с редукцией исходного балла HAMD-17 на 50% и более. Ремиссией считали снижение суммарного показателя HAMD-17 до 6 и менее или 7 и менее баллов. Для обработки данных по эффективности использовали метод переноса последнего измерения вперед (LOCF) и/или модель смешанных эффектов для повторных измерений (MMRM), позволявшие корректировать отсутствие данных в случае преждевременного выбывания пациента из исследования.
   Исследование I фазы. 6-недельное плацебо-контролируемое простое слепое исследование безопасности и потенциальной эффективности дулоксетина в дозе 20 мг 4 раза в сутки проводилось в 5 странах; в исследовании участвовали госпитальные и амбулаторные пациенты (M.Berk и соавт., 1997). После вводного периода простой слепой терапии лечение дулоксетином продолжили 80 пациентов. Повторные измерения после исходной оценки проведены у 78 больных, 65 (81,3%) из них полностью завершили предусмотренный протоколом 6-недельный курс терапии.
   По результатам анализа показателей HAMD-17 с применением метода LOCF у 78 пациентов средний балл составил 24,9±4,4*Здесь и далее показатели приводятся в следующей форме: среднее ± стандартное отклонение (SD). исходно и 8,5±7,8 через 6 нед лечения. В подгруппе больных, полностью завершивших 6 нед терапии (n=65), исходный балл HAMD-17 снизился в среднем на 7±6,5.
   Исходный средний балл MADRS, равный 32,7±5,7, по завершении периода терапии составил 11,3±10,7 (анализ LOCF). В подгруппе больных, полностью завершивших 6 нед терапии (n=65), среднее снижение исходного балла MADRS составило 9,7±9,7.
   Средний суммарный балл PGI уменьшился с 4,0±0,7 до 2,4±1,3 у пациентов, полностью завершивших 6 нед терапии (n=65), и до 2,4±1,5 у 78 больных при использовании анализа LOCF.
   Балл шкалы CGI-тяжесть уменьшился с 4,6±0,8 до 1,9±1,2 у пациентов, полностью завершивших 6 нед терапии (n=65), и до 2,4±1,4 у 78 больных при использовании анализа LOCF.
   В соответствии с приведенными выше критериями доля респондеров составила 78%, а процент пациентов с ремиссией – 60,3%.
   Исследование II фазы. Goldstein и соавт. изучали эффективность, безопасность и переносимость дулоксетина в рамках 8-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (D.Goldstein и соавт., 2002). По окончании исследования данные были получены у 167 (из 173 больных, начавших лечение) пациентов, получавших один из 3 методов терапии: дулоксетин по схеме форсированной титрации стартовой дозы 40 мг 2 раза в сутки до 60 мг 2 раза в сутки (n=66); флуоксетин 20 мг 4 раза в сутки (n=33); плацебо (n=68).
   В группе дулоксетина хорошая переносимость максимальной дозы 120 мг/сут отмечена у 53 (75,7%) больных. На 8-й неделе терапии дулоксетином наблюдали достоверно более выраженную редукцию исходного балла HAMD-17 в сравнении с плацебо (–9,73 против –6,61, p=0,009). При исключении 8 пациентов с преждевременной отменой терапии на 1-й неделе из анализа сходные результаты были получены методом MMRM (–8,58 для дулоксетина против –6,20 для плацебо, p=0,012). Более выраженное, но не достигавшее уровня статистической достоверности улучшение исходного балла выявлено при сравнении пациентов с наибольшей тяжестью депрессии (исходные баллы HAMD-17>19).
   По результатам анализа MMRM дулоксетин обеспечивал более высокую вероятность ремиссии (критерий: балл HAMD-17<6), чем плацебо (56% против 32%, p=0,022). Однако анализ LOCF не выявил достоверного повышения частоты ремиссии в группе дулоксетина в сравнении с плацебо (43% против 27%, p=0,072).
   Доли респондеров не обнаруживали статистически достоверных различий при сравнении групп дулоксетина и плацебо при использовании обоих указанных методов анализа.
   По результатам анализа дополнительных показателей эффективности при терапии дулоксетином отмечено достоверно более выраженное улучшение, чем в группе плацебо.
   Исследование III фазы. Более масштабное двойное слепое плацебо-контролируемое 9-недельное исследование было выполнено Detke и соавт. (M.Detke и соавт., 2002). В этой работе проведена сравнительная оценка дулоксетина в фиксированной дозе 60 мг и плацебо по показателям динамики БДР и сопутствующих соматических симптомов.
   В анализ результатов исследования были включены данные 245 больных, рандомизированных в группу дулоксетина 60 мг/сут или плацебо, которым было проведено минимум одно измерение после рандомизации.
   В группе дулоксетина доля пациентов с хорошей переносимостью 60 мг/сут составила 85,4%.
   По результатам анализа MMRM в группе дулоксетина (n=121) вероятность удовлетворительного эффекта терапии равнялась 62% против 29% в группе плацебо (n=115) при p<0,001, а вероятность ремиссии – 44% против 16% соответственно при p<0,001.
   Доли больных с эффектом (респондеры) и ремиссией были достоверно больше в группе дулоксетина и по оценке методом LOCF.
   У больных, принимавших дулоксетин, отмечено более выраженное улучшение по большинству из дополнительных показателей эффективности.
   Наряду со стандартными главными и дополнительными критериями эффективности в качестве отдельного аспекта исследования авторы изучали влияние дулоксетина на болевой синдром и качество жизни пациентов.
   Для оценки динамики болевого синдрома использовали визуальную аналоговую шкалу – VAS; Visual Analog Scale (L.DeLoach и соавт., 1998). Для повышения достоверности измерений не допускали назначения анальгетиков в периоде исследования. На фоне терапии отмечено статистически достоверное улучшение всех показателей шкалы VAS, кроме головной боли. По завершении исследования дулоксетин достоверно превосходил плацебо по степени редукции боли в спине (p<0,001). Однако по другим измерениям болевого синдрома – общий показатель боли, головные боли, боли в области плеч, влияние боли на повседневную активность и доля времени с ощущением боли в состоянии бодрствования – достоверных различий между дулоксетином и плацебо не обнаружено. По данным анализа LOCF, дулоксетин достоверно превосходил плацебо по степени редукции боли в спине (p<0,001) и общего показателя боли (p=0,019).
   Начало эффекта. В клинических исследованиях достоверное отличие клинического эффекта дулоксетина от плацебо наблюдали через 2 нед (D.Goldstein и соавт., 2002) или 4 нед (M.Detke и соавт., 2002) терапии. Для определения скорости реализации эффекта дулоксетина в дозе 60 мг был выполнен специальный анализ, основанный на результатах 2 исследований III фазы, включая цитированную выше работу Detke и соавт. и исследование Brannan и соавт., которое пока было представлено только в устном сообщении (S.Brannan и соавт., 2002). Результаты анализа, которые также еще не опубликованы, были представлены на Конгрессе по психиатрии и психическому здоровью в США в октябре 2002 г. Материалом для анализа служили данные 495 пациентов, из них 244 получали дулоксетин, 251 – плацебо. Группы не различались по исходным характеристикам. По завершении терапии у больных, получавших дулоксетин, наблюдали достоверно более выраженное снижение исходного балла шкалы HAMD-17 (главный показатель эффективности) в сравнении с плацебо: –10,61 против –7,14 соответственно (p<0,05). Различия между дулоксетином и плацебо по выраженности редукции исходного балла HAMD-17 впервые достигали статистически значимого уровня через 2 нед терапии: среднее изменение составило –5,55 в группе дулоксетина против –3,86 в группе плацебо (p<0,05). Далее различия в пользу дулоксетина продолжали нарастать в течение всех 9 нед терапии. Изменения в дополнительных показателях эффективности были достоверно более выраженными в группе дулоксетина через 1 и 2 нед лечения.
   Длительная терапия. Эффективность и безопасность дулоксетина в условиях длительной терапии изучали в рамках открытого многоцентрового исследования (J.Raskin и соавт., 2002). Пациенты получали дулоксетин в дозе 40 или 60 мг/сут курсом до 52 нед. Главным показателем эффективности считали изменение исходного балла шкалы CGI-S на момент окончания терапии. Дополнительные показатели включали шкалу HAMD-17 (суммарный балл и баллы подшкал), доли респондеров (пациенты с редукцией исходного суммарного балла HAMD-17 на 50% и более) и доли больных с ремиссией (пациенты с суммарным баллом HAMD-17 менее 7). Для оценки безопасности регистрировали нежелательные явления, значения интервала Q–Tc, связанную с терапией артериальную гипертензию.
   Статистически достоверное улучшение главного и всех дополнительных показателей эффективности наблюдали через 6, 28 и 52 нед терапии (n=1,279). По завершении 52 нед лечения балл CGI-S снизился с исходного 4,6 до 1,6, балл HAMD-17 уменьшился с исходного 22,5 до 5,0. Доля респондеров составила 89,1%, по результатам анализа MMRM, и 79%, по данным анализа LOCF. Процент пациентов с ремиссией равнялся 81,8% (анализ MMRM) и 69% (анализ LOCF).
   СНМ
   Исследования II фазы. В ходе двойного слепого рандомизированного исследования II фазы проведена сравнительная оценка дулоксетина и плацебо в терапии амбулаторных пациентов женского пола в возрасте 18–65 лет, страдающих СНМ (P.Norton и соавт., 2002). Методом рандомизации пациентам назначали дулоксетин 20 мг 1 раз в сутки (n=138), 20 мг 2 раза в сутки (n=137) или 40 мг 2 раза в сутки (n=140), или плацебо (n=138). В периоде терапии пациенты самостоятельно регистрировали эпизоды мочеиспускания в специальном дневнике. Данные для анализа были получены от 96% (132/138) больных из группы плацебо и 96% (132/138), 94% (129/137) и 93% (130/140) пациентов, получавших дулоксетин в дозе 20, 40 и 80 мг/сут соответственно. По завершении терапии установлено достоверно более выраженное снижение частоты эпизодов недержания (ЧЭН) в подгруппах дулоксетина 40 мг/сут (–59%, p=0,02 в сравнении с плацебо) и 80 мг/сут (–58%, p=0,04 в сравнении с плацебо). Дулоксетин в дозе 20 мг/сут достоверных отличий от плацебо не обнаруживал (–44%, p=0,6).
   В результате анализа данных из дневников пациентов также установлено достоверное превосходство высоких доз дулоксетина над плацебо по редукции ЧЭН: –54% для дулоксетина 20 мг/сут (p=0,06 в сравнении с плацебо), –59% для дулоксетина 40 мг/сут (p=0,002 в сравнении с плацебо), –64% для дулоксетина 80 мг/сут (p<0,001 в сравнении с плацебо), –41% в группе плацебо.
   Также установлено пропорциональное дозе улучшение показателей качества жизни при недержании (IQOL; Incontinence quality of life): +5,3 дулоксетин 20 мг/сут (p=0,6 в сравнении с плацебо); +7,8 дулоксетин 40 мг/сут (p=0,16 в сравнении с плацебо); +9,3 дулоксетин 80 мг/сут (p=0,03 в сравнении с плацебо); +5,8 плацебо. Достоверно увеличивался и балл шкалы общего впечатления пациента об улучшении состояния (PGI-I; Patient’s Global Impression of Improvement): 31% дулоксетин 20 мг/сут (p=0,5 в сравнении с плацебо); 37% дулоксетин 40 мг/сут (p=0,09 в сравнении с плацебо); 44% дулоксетин 80 мг/сут (p=0,005 в сравнении с плацебо); 27% плацебо. Результаты терапии больных с наиболее тяжелой формой СНМ (более 14 эпизодов недержания в неделю до начала терапии) были такими же, как и во всей выборке.
   Опубликовано краткое сообщение по предварительным результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (N.Zinner и соавт., 2002). В исследовании участвовали 683 женщины с СНМ, у которых было не менее 7 эпизодов недержания в неделю. Пациенты получали дулоксетин 40 мг 2 раза в сутки (n=344) или плацебо (n=339) в течение 12 нед. Среднее снижение ЧЭН составило 50% в группе дулоксетина и 27% в группе плацебо (p<0,001). Среднее улучшение показателей IQOL равнялось +11,0 в группе дулоксетина и +6,8 в группе плацебо (p<0,001). Сходные результаты получены у пациентов с наиболее высокими исходными значениями ЧЭН – не менее 14 эпизодов недержания в неделю (n=436).   

Нежелательные явления
   
В проведенных клинических исследованиях доля пациентов с преждевременной отменой дулоксетина из-за побочных эффектов препарата достигала 16,6% (P.Norton и соавт., 2002; N.Zinner и соавт., 2002; D.Goldstein и соавт., 2002; M.Detke и соавт., 2002; J.Raskin и соавт., 2002). В сравнении с плацебо терапия дулоксетином достоверно чаще сопровождалась такими явлениями, как тошнота, сухость во рту, слабость, сонливость, инсомния и астения (P.Norton и соавт., 2002; D.Goldstein и соавт., 2002; M.Detke и соавт., 2002). Другие типичные нежелательные явления включали диарею, головокружение, анорексию, снижение аппетита, тремор, запоры, рвоту, ажитацию, повышенное потоотделение, лихорадку, синусит, назофарингит, ринит и инфекцию верхних дыхательных путей (A.Sharma и соавт., 2000; P.Norton и соавт., 2002; D.Goldstein и соавт., 2002; M.Detke и соавт., 2002; J.Raskin и соавт., 2002).
   Нежелательные явления со стороны половой функции оценивали с помощью Аризонской шкалы сексуального опыта (Arizona Sexual Experience Scale). Достоверных различий между дулоксетином и плацебо по показателям этой шкалы не обнаружено (D.Goldstein и соавт., 2002). В ходе длительного открытого исследования отмена терапии из-за побочных эффектов со стороны половой функции потребовалась у 0,4% (n=6) пациентов (J.Raskin и соавт., 2002). Однако следует указать, что оценка половой функции не входила в число основных задач этих исследований.
   По данным опубликованных исследований (до 9 нед терапии), дулоксетин вызывает небольшое, но статистически достоверное уменьшение массы тела (примерно на 1 кг) в сравнении с плацебо (D.Goldstein и соавт., 2002; M.Detke и соавт., 2002). Однако через 1 год приема дулоксетина отмечено увеличение массы тела на 1,1 кг, т.е. в начале лечения дулоксетином наблюдали уменьшение, а при продолжении приема этого препарата – небольшое увеличение массы тела (J.Raskin и соавт., 2002).
   У пациентов, принимавших дулоксетин, также наблюдали повышение уровней аланин- и аспартатаминотрансферазы, но не более чем в 3 раза по отношению к верхней границе нормы. Указанные изменения редуцировались спонтанно или после отмены препарата (D.Goldstein и соавт., 2002).
   Препараты, влияющие на обратный захват норэпинефрина, вызывают нарушения функций сердечно-сосудистой системы. Поэтому в кратковременных исследованиях дулоксетина при терапии депрессии оценивали влияние препарата на исходные показатели артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС).
   Дулоксетин вызывал достоверное повышение ЧСС в положении лежа – 3,6 уд/мин, p=0,042 (D.Goldstein и соавт., 2002) и стоя – в среднем 4,8 уд/мин, от –2,7 до +13,6 (A.Sharma и соавт., 2000).
   Несмотря на указанные изменения в ЧСС, дулоксетин не провоцировал манифестации артериальной гипертензии (M.Detke и соавт., 2002). Прием дулоксетина сопровождался небольшим, но статистически достоверным повышением артериального давления: систолического на 2,3–4,56 мм рт. ст., диастолического на 1,5–2,9 мм рт. ст. (A.Sharma и соавт., 2000; D.Goldstein и соавт., 2002). По предварительным данным исследования длительной терапии в течение 1 года применения, дулоксетин не вызывал клинически значимых изменений артериального давления, ЧСС и параметров ЭКГ (J.Raskin и соавт., 2002). Клиническое значение сердечно-сосудистых эффектов дулоксетина требует уточнения в дальнейших масштабных исследованиях.
   После прекращения приема дулоксетина у пациентов наблюдались симптомы, типичные для серотонинового синдрома отмены, включая аномальные сновидения, тревогу, тошноту, раздражительность, инсомнию, головокружение и головные боли (A.Sharma и соавт., 2000; D.Goldstein и соавт., 2002; M.Detke и соавт., 2002; J.Raskin и соавт., 2002). В периоде отмены у 11,3% больных отмечено головокружение (M.Detke и соавт., 2002). Однако истинные частота и значение реакций отмены при терапии дулоксетином требуют дальнейшего изучения.   

Лекарственные взаимодействия
   
На сегодня недостаточно данных для определения профиля лекарственных взаимодействий дулоксетина.
   Известно, что пища оказывает минимальное влияние на всасывание препарата, а также что дулоксетин не потенцирует действия алкоголя при их совместном приеме (F.Bymaster и соавт., 2001; M.Skinner, G.Weerakkody, 2002).
   Данные исследований свидетельствуют, что дулоксетин может в умеренной степени подавлять метаболизм других препаратов, если он протекает с участием изофермента CYP2D6, но не влияет на активность изофермента CYP1A2 (M.Skinner и соавт., 2001; Di S.Virgilio и соавт., 2002).
   Информации по влиянию других лекарственных средств на метаболизм дулоксетина пока не опубликовано.   

Дозы и назначение
   
Рекомендации по дозированию дулоксетина находятся в процессе разработки. В опубликованных исследованиях III фазы при терапии БДР дулоксетин назначался в однократной суточной дозе 60 мг (M.Detke и соавт., 2002). В исследованиях III фазы при терапии ССНИ эффективная доза дулоксетина составила 40 мг 2 раза в сутки (N.Zinner и соавт., 2002).   

Литература
1. Berk M, du Plessis AD, Birkett M, Richardt D. An open-label study of duloxetine hydrochloride, a mixed serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, in patients with DSM-IH-R major depressive disorder, Int Clin Psychopharmacol 1997; 12: 137–40.
2. Brannan SK, Mallinckrodt CH, Detke MJ, Watkin JG,Tollefson GD. Onset and maintenance of anti-depressant efficacy for duloxetine 60 mg qd. Presented at the US Psychiatric and Mental Health 15th Annual Congress. Las Vegas, Nev. October 28–31. 2002.
3. Bymaster FP, Dreshfield-Ahmad LJ, Threlkeld PG et al. Comparative efficacy of duloxetine and xetine and venlafaxine for serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor subtypes, and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 871–80.
4. Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen P. Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 449–58.
5. DeLoach LJ, Higgins MS, Caplan AB et al. The visual analogue scale in the immediate post-operative period: intrasubject variation and correlation of a numeric scale. Anesth Analog 1998; 86: 102–6.
6. Detke MJ, Lu Yili, Goldstein DJ, Hayes JR. Demitrack MA. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002; 63: 308–15.
7. Di Virgilio SN, Gonzales C, Knadler MP, Kuan H, Skinner MH, Decourt J. Effect of duloxetine (DU) on CYPlA2-medicated drug metabolism and the pharmacokinetics (PK) of theophylline (THEO) [abstract]. Clin Pharmacology Ther 2002; 71: P63.
8. Gelenberg A, Merriam A, Karasu TB, Wang P. Practice guidelines for the treatment of patients with major depressive disorder (revision). Am J Psychiatry 2000; 157 (suppl. 4): 1–45.
9. Goldstein DJ, Mallinchrodt C, Lu Y, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: A double blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002; 63: 225–31
10. Greden JF. Unmet need: What justifies the search for a new antidepressant? J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl. 2): 3–7.
11. Kando JC, Weils BG, Hayes PE. Depressive disorders. In: Dipiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 5th ed. New York; McGraw-Hill; 2002; 1243–5.
12. Magni G. The use of antidepressants in the treatment of chronic pain. Drugs 1991; 42: 730–48.
13. Norton P, Zinner NR, Yalcin I, Bump RC. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecoi 2002; 187: 40–8.
14. Pitsikas N. Duloxetine Eli Lilly and Co. Curr Opin Invest Drugs 2000; 1: 116–21.
15. Raskin J, Goldstein DJ, Mallinckrodt C, Wohlreich MM, Ferguson MB. Duloxetine in the long-term treatment of major depressive disorder. Presented at the US Psychiatric and Mental Health 15th Annual Congress, Las Vegas, Nev, October 28–31, 2002.
16. Scott MA, Shelton PS, Gattis W. Therapeutic options for treating major depression, and the role of venlafaxine. Pharmacotherapy 1996; 16: 352–65.
17. Sharma A, Goldberg MJ, Cerimele BJ. Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. J Clin Pharmacol 2000; 40: 161–7.
18. Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH et al. The mini international neuropsychiatric interview (MINI): The development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM IV and ICD 10. J Clin Psychiatry 1998; 59 (suppl. 20): 22–3.
19. Skinner MH, Ni L, Knadler MP, Gonzales C. Effect of duloxetine on CYP2D6 [abstract]. Clin Phar-macology Ther 2001; 69: 79.
20. Skinner MH, Skerjanec A, Seger M, Hewitt R. The effect of food and bedtime administration on duloxetine pharmacokinetics [Abstract]. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 129.
21. Skinner MH, Weerakkody G. Duloxetine does not exacerbate the effects of alcohol on psychometric tests [Abstract]. Clin Pharmacol Ther 2002; 71: P53.
22. Stahl SM. The psychopharmacology of painful physical symptoms in depression. J Clin Psychiatry 2002; 63: 382–3.
23. Thase ME, Entsuah AR, Rudloph RL. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiatry 2001; 178: 234–41.
24. Turcotte JE, Debonnel G, de Montigny C, Hebert C, Blier P. Assessment of the serotonin and norepinephrine reuptake blocking properties of duloxetine in healthy subjects. Neuropsycho-pharmacology 2001; 24: 511–21.
25. Whooley MA, Simon GE. Managing depression in medical outpatients. N Engl J Med 2000; 343: 1942–50.
26. Zinner N, Dmochowski R, Miklos J, Norton P, Yalcin I, Bump R. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence (SUI) [abstract]. Neurourol Urodynam 2002; 21: 383–4.



В начало
/media/psycho/04_06/308.shtml :: Saturday, 01-Jan-2005 15:02:00 MSK
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster