Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 1/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств


А.Ф.Изнак

ГУ “Научный центр психического здоровья” РАМН, Москва

За последние годы ХХ столетия, объявленные ООН “Декадой мозга”, и в начале XXI века теоретические представления о патогенезе аффективных расстройств и механизмах терапевтического действия антидепрессантов претерпели значительную эволюцию. Это было связано с бурным развитием ультрамикроскопических, нейрофизиологических, нейрогистохимических и молекулярно-генетических методов исследования структуры и функций головного мозга in vitro (на отдельных нервных клетках и в культуре тканей мозга), с внедрением неинвазивных нейровизуализационных технологий (рентгеновская компьютерная томография – КТ, магнитно-резонансная томография – МРТ, магнитно-резонансная спектроскопия, или функциональная МРТ – фМРТ, однофотонная эмиссионная томография – ОФЭТ, или SPECT, позитронно-эмиссионная томография – ПЭТ), позволяющих наглядно увидеть и количественно измерить многие параметры прижизненной структуры, локального кровотока и метаболизма мозга человека в норме и патологии, а также с использованием и изучением экспериментальных моделей аффективной патологии in vivo (в поведении животных).
   Благодаря этим новым технологиям было доказано, что при ряде психических расстройств, которые в отличие от “органических” традиционно считались “функциональными” (в частности, при аффективных и тревожных расстройствах), также происходят выраженные морфологические изменения нервной ткани, причем не только на ультрамикроскопическом уровне (в виде атрофии синапсов и шипиков, укорочения дендритов, гибели части нейронов), но и на макроструктурном уровне (в виде уменьшения объема ряда мозговых структур). Более того, в последние годы показано, что эти деструктивные процессы являются частично обратимыми под влиянием успешной терапии препаратами, обладающими нейротрофическими и нейропротективными свойствами.
   Комплекс явлений нейродегенерации (разрушения и гибели) и репарации (частичного восстановления) нервной ткани в современной биологической психиатрии определяют термином “нейрональная пластичность”, от англ. neuroplasticity (см. обзоры: R.Duman, 2002; B.McEwen и соавт., 2002; М.Ю.Дробижев, А.Ф.Изнак, 2003; J.-P.Olie, J.-P.Macher, J.Costa e Silva, 2004). Этот термин, относительно новый для психиатрии, уже давно использовался в когнитивных нейронауках для обозначения перестроек (преимущественно функциональных) организации нервной сети, развивающихся при обучении, лежащих в основе памяти (Э.Кэндел, 1980; Б.И.Котляр, 1986), а в неврологии и нейрохирургии (В.В.Семченко, 1994; Г.Н.Крыжановский, 2001; Е.И.Гусев, П.Р.Камчатнов, 2004) – для описания процессов восстановления (хотя бы частичного) тех или иных мозговых функций после органических повреждений ЦНС (в результате инсульта, черепно-мозговой травмы, хирургического вмешательства).

Рис. 1. Нейрофизиологические механизмы депрессии.

Рис. 2. Развитие схемы строения и функционирования моноаминергического синапса.

Рис. 3. Нейропротективное действие коаксила на длину дендритов нейронов поля СА3 гиппокампа при экспериментальном стрессе у крыс.

 

Рис. 4. Нейропротективное действие коаксила в условиях социального стресса у тупайи.

Рис. 5. Модификация коаксилом нейроэндокринной реакции на стресс у крыс.

 


   Методами постмортальной и прижизненной (КТ, МРТ) морфометрии у больных с депрессией, биполярными и тревожными расстройствами выявлено расширение боковых и 3-го желудочков мозга, а также уменьшение объема серого вещества гиппокампа (до 10%), поясной извилины, префронтальной, орбито-фронтальной, височной и теменной коры и ряда базальных ганглиев (см. детальный обзор: J.Quiroz, H.Manji, 2002), т.е. тех структур мозга, дисфункция которых играет ключевую роль в патогенезе аффективных расстройств. Эти морфологические находки подтверждаются данными прижизненной функциональной нейровизуализации (ПЭТ, фМРТ, ОФЭТ-SPECT) о снижении при депрессии в этих же отделах мозга локального кровотока и метаболизма глюкозы.
   В опытах на лабораторных животных (мыши, крысы, хомячки, низшие приматы – тупайя) показано, что в ситуациях хронического болевого, эмоционального или социального стресса (являющихся экспериментальными моделями депрессии) статистически достоверно уменьшается объем гиппокампа (до 10%, как и у больных депрессией), в зубчатой извилине (gyrus dentata) снижается число гранулярных клеток, а в полях СА1 и СА3 гиппокампа уменьшаются размеры тел пирамидных клеток и развивается атрофия их апикальных дендритов (до 50% длины) и дендритных шипиков, что ведет к нарушению нормального функционирования лимбической системы и ее связей с другими отделами мозга.
   Таким образом, последствия хронического стресса и аффективные расстройства у человека, как и сходные с депрессией нарушения поведения у животных, ассоциируются с повреждением и гибелью мозговых клеток (J.Bremner, 1999). Эти данные согласуются с представлениями (Х.М.ван Прааг, 1994) о том, что тревожные расстройства, вызванные стрессогенными факторами, могут не просто предшествовать, но и являться причиной по крайней мере некоторых форм депрессивных расстройств. Преимущественная локализация морфологических изменений прежде всего в лимбической системе, базальных ганглиях и ростральных отделах коры может объяснять развивающиеся при депрессии нарушения как эмоциональных, так и моторных и когнитивных функций.
   Предполагается, что эти морфологические изменения являются следствием цитотоксического действия ряда агентов, прежде всего возбуждающих аминокислот (глутамат, NMDA) – эксайтотоксичность (англ. excitotoxicity), а также кальция. Этим деструктивным процессам способствуют повышенное содержание кортикостероидов (главным образом кортизола), характерное для состояний дистресса и депрессии, дефицит основного тормозного нейротрансмиттера ЦНС – гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), гипогликемия, частичная ишемия нервной ткани, вызванная нарушениями системного или локального мозгового кровотока.
   В норме нейроэндокринная реакция на стресс состоит в том, что под влиянием стрессогенных раздражителей нейросекреторные клетки гипоталамуса выделяют кортикотропин-рилизинг-фактор (КТРФ), который, воздействуя на переднюю долю гипофиза, вызывает выделение в кровяное русло адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ в свою очередь стимулирует выброс кортикостероидов (адреналин, кортизол) надпочечниками.
   Считается, что при аффективных расстройствах происходит нарушение механизма отрицательной обратной связи, по которому выделяющийся из надпочечников кортизол тормозит продукцию КТРФ, в результате чего содержание КТРФ, АКТГ и кортизола аномально увеличивается (E.Young и соавт., 1991) (рис. 1). В этих условиях запускается сложный каскад внеклеточных и внутриклеточных нейрохимических процессов, сходных с теми, которые развиваются при различных органических поражениях головного мозга – черепно-мозговой травме, ишемическом инсульте, эпилептическом статусе, нормальном и патологическом старении (В.В.Семченко и соавт., 2003; P.Chan, 1996), и приводящих к повреждению клеточных мембран, атрофии синаптических контактов, укорочению дендритов и гибели части нервных и глиальных клеток.
   Роль гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси на стресс в нейродеструктивных процессах при аффективных расстройствах подтверждается тем, что у животных при вызванных стрессом и сходных с депрессией состояниях в крови значительно повышено содержание КТРФ, АКТГ и кортизола, искусственное введение кортикостероидов (в отсутствие стресса) вызывает такие же изменения нервной ткани, как и стрессогенная ситуация, а адреналэктомия предотвращает влияние стрессоров. У 33–66% больных депрессией отмечается гиперплазия надпочечников, а содержание кортизола повышено и положительно коррелирует с тяжестью состояния (T.Dinan, 2001). При болезни Иценко–Кушинга, также характеризующейся гиперкортизолемией и часто сопровождающейся депрессивной симптоматикой, МРТ у нелеченых пациентов выявляет структурные аномалии гиппокампа с частотой от 50% (J.-P.Olie и соавт., 2004) до почти 100% случаев (Е.В.Аверкиева и соавт., 2003).
   Важным фактором, влияющим на эксайтотоксичность, является дефицит ГАМК. Показано, что от цитотоксического действия глюкокортикоидов и глутамата в первую очередь страдают именно ГАМКергические тормозные интернейроны (A.Carlsson и соавт., 2001). В связи с этим особая уязвимость гиппокампа к цитотоксическим агентам может быть отчасти обусловлена мощным развитием в этой структуре глутаматергического возвратного возбуждения пирамидных нейронов и слабостью системы ГАМКергического возвратного торможения (В.И.Гусельников, А.Ф.Изнак, 1983).
   Значительным достижением нейронауки в последние 10–15 лет стало доказательство, что деструктивные процессы, происходящие при аффективных расстройствах, являются частично обратимыми под влиянием успешной терапии препаратами, проявляющими нейротрофические и нейропротективные свойства. Восстановление ткани мозга и его функций связывают с реорганизацией и формированием новых синапсов, удлинением и разрастанием (sprouting) дендритов и аксонов и даже с нейрогенезом, т.е. с образованием новых нейронов из так называемых стволовых клеток, которые в настоящее время обнаружены даже у взрослых людей, по крайней мере в зубчатой извилине гиппокампа (P.Eriksson и соавт., 1998).
   Исследования этих процессов показали, что действие антидепрессантов не ограничивается их регуляторным влиянием на содержание моноаминергических нейротрансмиттеров в синаптической щели и в пресинаптических структурах, а также на число и чувствительность постсинаптических рецепторов, но распространяется и на внутриклеточные каскады процессов передачи сигнала (рис. 2). Эти каскады запускаются после связывания нейротрансмиттера со специфическими рецепторами постсинаптической мембраны и включают активацию системы вторичных мессенджеров: связанных с рецептором G-белков, аденилилциклазы, циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и цАМФ-зависимой протеинкиназы-С. Последняя проникает в ядро, взаимодействует с геномом нервной клетки и вызывает экспрессию промежуточных “ранних” генов, модулирующих экспрессию энзимов, рецепторных и других белков, вовлеченных в нейротрансмиссию как на постсинаптическом, так и на пресинаптическом уровнях. Одним из таких соединений является цАМФ-элементсвязывающий белок (CREB), активирующий “поздний” ген мозгового нейротрофического фактора (англ. brain derived neurotrophic factor – BDNF), который в свою очередь усиливает экспрессию гена основного цитопротективного белка bcl-2, подавляющего апоптоз (“программированную” гибель клеток), что способствует восстановлению и выживанию нейронов.
   На экспериментальных моделях депрессии показано, что под действием стресса активность BDNF в поле СА3 гиппокампа снижается, что может вести к атрофии дендритов и гибели пирамидных нейронов. Напротив, внутрижелудочковая инъекция BDNF в мозг устраняет у животных вызванные стрессом депрессоподобные нарушения поведения или уменьшает их выраженность. Наконец, длительное введение большинства современных антидепрессантов, нормотимиков (лития, вальпроатов), а также вызванные электрошоками судорожные припадки сопровождаются у крыс повышением активности BDNF и bcl-2.
   Открытие ранее неизвестных путей действия антидепрессантов – через регуляцию нейроэндокринных реакций и активацию процессов нейрогенеза и репарации нервной ткани – позволяет объяснить ряд противоречий классической моноаминовой гипотезы патогенеза депрессии и терапевтического эффекта тимолептиков. В частности, отсрочка первых проявлений клинического улучшения на 2–3 нед от начала терапии может быть связана с длительностью “перестройки” внутриклеточных процессов экспрессии генов и восстановлением морфологии дендритов и синаптических контактов, а влияние антидепрессантов на общие звенья патогенеза депрессии и тревоги (нарушения нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем) обеспечивает широкий спектр их терапевтического действия, включающий депрессивные, тревожно-фобические и обсессивно-компульсивные расстройства.
   Среди лекарственных препаратов, обладающих клинически доказанным антидепрессивным или нормотимическим действием, на экспериментальных моделях депрессии наиболее подробно изучены нейротрофические и нейропротективные свойства антидепрессанта тианептина (коаксил) – селективного стимулятора обратного захвата серотонина. Под влиянием тианептина у подвергнутых разным видам стресса лабораторных животных (крысы, низшие приматы) практически до исходного уровня восстанавливается число зернистых клеток зубчатой извилины, средняя длина дендритов (уменьшенная под действием стресса на 50%) и размеры пирамидных нейронов поля CA3 гиппокампа, а также общий объем гиппокампа (рис. 3, 4). Этот эффект, по-видимому, реализуется через активацию BDNF, но отчасти может быть обусловлен регуляторным влиянием тианептина на нейроэндокринную реактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, поскольку параллельно в крови животных снижается содержание КТРФ, АКТГ и кортизола (рис. 5).
   Премедикация этим препаратом предотвращает атрофию дендритов в поле СА3 гиппокампа в стрессорной ситуации (Y.Watanabe и соавт., 1992b), т.е. коаксил наряду с нейротрофическими обладает и нейропротективными свойствами. Данные о наличии подобного эффекта у классических трициклических антидепрессантов и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), в частности флуоксетина (прозак) и пароксетина (паксил), противоречивы.
   Динамическое фМРТ-исследование (со специальным контролем содержания воды) показало, что в результате курсовой (1 мес) терапии карбонатом лития (конкурентного блокатора натриевых каналов и модулятора системы вторичных мессенджеров) у 8 из 10 больных биполярным расстройством достоверно (до 10%) увеличился объем серого вещества гиппокампа (H.Manji и соавт., 2001).
   Сходные, хотя и менее изученные нейропротективные свойства имеют и некоторые антиконвульсанты, усиливающие действие ГАМК и снижающие выделение глутамата – фенитоин/дифенин (Y.Watanabe и соавт., 1992a), а также вальпроаты (депакин) и ламотриджин (ламиктал), в последнее время используемые в качестве нормотимиков. Предполагается, что при нейродегенеративных заболеваниях (деменции альцгеймеровского типа) эффективны акатинол мемантин – низкоаффинный, потенциалзависимый антагонист NMDA-рецептора глутамата, сходный по механизму действия с ионом Mg2+ и оказывающий нейропротективный эффект в отношении холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга и лимбических структур, а также аминокислотно-олигопептидный комплекс церебролизин, обладающий нейротрофическими свойствами (М.Виндиш, 2003; С.И.Гаврилова, 2003).
   Кроме того, нейротрофическими свойствами обладают серотонин и мелатонин (“гормон сна” и мощный антиоксидант), что на новом уровне поддерживает концепцию “лечебного сна”, другие природные и синтетические антиоксиданты (в том числе витамины A, C и E, мексидол), а у больных женского пола – эстрогены (в репродуктивном возрасте) и эстрогенные препараты (в менопаузе).
   Перспективными нейропротекторами представляются также антагонисты КТРФ и глюкокортикоидов и ингибиторы синтеза кортизола (T.Dinan, 2001). Так, при болезни Иценко–Кушинга, сопровождающейся гиперкортизолемией, структурные нарушения мозга (наружная гидроцефалия, лейкоареозис и особенно повреждения гиппокампа) в группе пациентов, находящихся в состоянии ремиссии после адекватной гормональной терапии, на МРТ выявляются в 1,5–2 раза реже по сравнению с первичными (нелеченными) больными (Е.В.Аверкиева и соавт., 2003).
   Следует подчеркнуть, что представления о природе аффективных расстройств и действии антидепрессантов, основанные как на моноаминовой гипотезе, так и на открытии и изучении феномена нейропластичности, не являются взаимоисключающими. Напротив, они позволяют глубже понять этиологию и патофизиологию депрессии, подчеркивают значительную сложность взаимодействия моноаминов (прежде всего серотонина и норадреналина) с другими нейротрансмиттерными и нейрогуморальными системами мозга, указывают на ранее неизвестные (или не учитывавшиеся) “мишени” моноаминергических нейротрансмиттеров и антидепрессантов, а также позволяют объяснить некоторые аспекты полиморфизма депрессивных расстройств и терапевтической динамики тимолептической терапии (в том числе достаточно высокий процент нонреспондеров, что может быть связано с критической степенью морфологических нарушений мозговых структур).
   Наличие явления нейропластичности, тесно связанного с нервными и гуморальными механизмами стресса, цитотоксическим действием различных агентов, цереброваскулярной недостаточностью, мозговой ишемией и гипогликемией, механизмами нейропротекции и нейрогенеза, указывает на перспективность изучения нейротрофических и нейропротективных свойств известных антидепрессантов, а также разработки новых, потенциально более эффективных стратегий комплексной терапии аффективных расстройств, включающих наряду с антидепрессантами препараты, оказывающие нейротрофическое и нейропротективное действие (в том числе активирующие мозговые нейротрофические факторы, подавляющие апоптоз, нормализующие обмен глутамата, Сa2+, мембранных протеинов, воздействующие на нейроэндокринную сферу, прежде всего на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную оси, улучшающие магистральный и локальный мозговой кровоток). Возможно, что для мониторинга и оценки эффективности такой комплексной терапии целесообразной окажется динамическая морфометрия мозга пациентов нейровизуализационными методами.

Литература
1. Аверкиева Е.В., Манченко О.В., Воронцов А.В., Марова Е.И., Новолодская Ю.В., Владимирова В.П. Исследование изменений головного мозга при болезни Иценко–Кушинга методом магнитно-резонансной томографии. Пластичность и структурно-функциональная взаимосвязь коры и подкорковых образований мозга. М.: ГУ НИИ мозга РАМН, 2003; с. 4.
2. Виндиш М. Фармакология терапии деменции: можно ли замедлить ее прогрессирование? Болезнь Альцгеймера и старение. М.: Пульс, 2003; с. 21–31.
3. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М., 2003.
4. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность нервной системы. Журн. неврол. и психиатр. 2004; 104 (3): 73–9.
5. Гусельников В.И., Изнак А.Ф. Ритмическая активность в сенсорных системах. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1983.
6. Дробижев М.Ю., Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность – новая мишень в терапии депрессии. М., 2003.
7. Котляр Б.И. Пластичность нервной системы. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1986.
8. Крыжановский Г.Н. Пластичность в патологии нервной системы. Журн. неврол. и психиатр. 2001; 101 (2): 4–7.
9. Кэндел Э. Клеточные основы поведения. М.: ИЛ, 1980.
10. ван Прааг Х.М. Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств: биологическая гипотеза. Медикография. 1994; 16: 9–15.
11. Семченко В.В. Структурные основы интегративной деятельности головного мозга в постреанимационном периоде. Minerva Anestesiologia 1994; 60 (10): 497–500.
12. Bremner JD. Does stress damage the brain? Biol Psychiatry 1999; 45: 797–805.
13. Bremner JD, Narayan M, Anderson ER et al. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry 2000; 157: 115–8.
14. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S et al. Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 237–60.
15. Chan PH. Role of oxidants in ischemic brain damage. Stroke 1996; 27: 1124–9.
16. Dinan TG. Novel approaches to the treatment of depression by modulating the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2001; 16: 89–93.
17. Duman RS. Pathophysiology of depression: the concept of synaptic plasticity. Eur Psychiatry 2002; 17 (Suppl. 3): 306–10.
18. Eriksson P, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998; 4: 1313–7.
19. Fuchs E, Czeh B, Michaelis T et al. Synaptic plasticity and tianeptine: structural regulation. Eur Psychiatry 2002; 17 (Suppl. 3): 311–7.
20. Manji HK, Drevets WC, Charney DC. The cellular neurobiology of depression. Nat Med 2001; 7: 541–7.
21. Olie J-P, Macher J-P, Costa e Silva JA. (Eds.) Neuroplasticity: a new approach to the pathophysiology of depression. London, Science Press Ltd., 2004.
22. Olie J-P, Costa e Silva JA, Macher J-P. Clinical interpretation of biological data relating to neuroplasticity. In: Olie J-P, Macher J-P, Costa e Silva JA. (Eds.) Neuroplasticity: a new approach to the pathophysiology of depression. London, Science Press Ltd., 2004; p. 61–71.
23. Quiroz JA, Manji HK. Enhancing synaptic plasticity and cellular resilience to develop novel, improved treatments for mood disorders. Dialog Clin Neuroscience 2002; 4: 73–92.
24. Watanabe Y, Gould E, Cameron HA et al. Phenytoin prevents stress- and corticosterone-induced atrophy of CA3 pyramidal neurons. Hippocampus 1992; 2: 431–6.
25. Watanabe Y, Gould E, Daniels DC et al. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur J Pharmacol 1992; 222: 431–6.
26. Wilde MI, Benfield P. Tianeptine. A review of its pharmacodynamic and pharmaco-kinetic properties, and therapeutic efficacy in depression and coexisting anxiety and depression. Drugs 1995; 49: 411–39.
27. Young EA, Haskett RF, Murphy-Weinberg V et al. Loss of glucocorticoid fast feedback in depression. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 693–9.



В начало
/media/psycho/05_01/24.shtml :: Saturday, 30-Apr-2005 00:55:00 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster