Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 1/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Дулоксетин в терапии депрессивных состояний (обзор литературы)


С.В.Иванов

ГУ “Научный центр психического здоровья” РАМН, Москва

Введение
   
Дулоксетин является сбалансированным ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина с низким аффинитетом к другим нейротрансмиттерным системам, включая рецепторы гистамина Н-1, норадреналина a1, серотонина 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, дофамина D2, а также опиоидов (N.Pitsikas, 2000).
   Доступные данные по фармакокинетике пока ограничиваются результатами одного небольшого исследования с участием здоровых добровольцев мужского пола (A.Sharma и соавт., 2000). После перорального двукратного суточного приема дулоксетина в дозе 20, 30 и 40 мг/сут средний показатель клиренса составил 114 л/ч (от 44 до 218 л/ч), явный объем распределения 1,943 л (от 0,803 до 3,531 л). Период полужизни варьировал от 9,2 до 19,1 ч, в среднем 12,5 ч. По результатам сравнения показателей после указанных 3 доз дулоксетин обладает линейной фармакокинетикой с отчетливой зависимостью от дозы. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) равнялось 6 ч после ночи натощак (M.Skinner и соавт., 2000).
   Эффекты вечерней дозы и сопутствующего приема пищи, установленные на материале 12 субъектов женского пола, опубликованы в форме резюме (M.Skinner и соавт., 2000). Все испытуемые получали 40 мг препарата по следующей методике: утром после ночи натощак, после стандартного насыщенного жирами завтрака, перед сном и повторно после ночи натощак. Прием дулоксетина с пищей сопровождался достоверным снижением периода полужизни (p<0,05). Назначение препарата перед сном приводило к снижению максимальной концентрации и области под кривой концентрация–время (AUC; p<0,05). Показатель Tmax увеличивался после приема дулоксетина с пищей или на ночь (p<0,05). Авторы оценивают клиническую значимость этого эффекта как “умеренную”. Специальные рекомендации по дозировкам дулоксетина пока не разработаны. Данные по метаболизму дулоксетина еще не публиковались. Дулоксетин относят к умеренным ингибиторам изофермента CYP2D6 (M.Skinner и соавт., 2001). При использовании препарата в дозах до 60 мг (разделенных на 2 приема в сутки) не обнаружено признаков влияния дулоксетина на метаболизм других медикаментов, протекающий с участием изофермента CYP1A2 (S.Di Virgilio и соавт., 2002). Информации о влиянии дулоксетина на другие ферментные системы пока не получено.
   Безопасность и клинические эффекты комбинации дулоксетина в дозе 60 мг и алкоголя (в количестве, обеспечивающем концентрацию алкоголя в крови 0,1 г/дл) оценивались на выборке из 14 субъектов. Дулоксетин как отдельно, так и в сочетании с алкоголем не оказывал влияния на результаты психометрических тестов (M.Skinner, G.Weerakkody, 2002).   

1. Острая фаза терапии большого депрессивного расстройства: тимоаналептический эффект и переносимость
   
Выполнено 6 плацебо-контролируемых исследований дулоксетина в острой фазе терапии большого депрессивного расстройства (БДР), результаты которых суммированы группой авторов, участвовавших в этих работах (C.Nemeroff и соавт., 2002). Характеристики исследований приведены в   табл. 1.
   В первых двух исследованиях длительностью по 9 нед назначали одинаковые фиксированные суточные дозы дулоксетина – 60 мг/сут. Еще в 2 исследованиях (длительностью 8 нед каждое) применяли метод форсированной титрации дулоксетина с 80 до 120 мг/сут в течение первых 3 нед (с учетом переносимости доза могла быть меньше 120 мг/сут, но не менее 80 мг/сут) и использовался активный препарат сравнения – флуоксетин (в фиксированной суточной дозе 20 мг).
   В последней паре исследований (длительностью по 8 нед) проводили сравнение двух фиксированных доз дулоксетина – 40 и 80 мг/сут; при этом также назначали активный препарат сравнения – пароксетин (фиксированная доза 20 мг/сут).
   Во всех исследованиях участвовали взрослые (старше 18 лет) пациенты с диагнозом БДР (критерии DSM-IV) умеренной степени: >4 баллов по шкале общего клинического впечатления-тяжести (CGI-S) и суммарный балл 17-пунктовой шкалы депрессии Гамильтона (HAMD-17)>15.
   Использовались следующие критерии исключения: сопутствующий или главный диагноз другого психического расстройства (ось II) в течение 1 года до включения; резистентность к терапии текущего депрессивного эпизода при 2 адекватных курсах лечения антидепрессантами и более; серьезное общемедицинское заболевание; злоупотребление или зависимость от психоактивных веществ в течение 1 года до включения или с положительным тестом мочи на психоактивные вещества.
   В ходе исследований запрещалось применение других препаратов, влияющих на активность ЦНС, за исключением хлорал гидрата или золпидема для коррекции инсомнических расстройств (но не более 6 ночей за весь период терапии). Анальгетики допускались только в рамках эпизодического применения по усмотрению исследователей. Гипотензивные средства могли использоваться только при условии стабильной дозы препаратов 3 мес и более до включения.
   Во всех исследованиях в качестве главного показателя эффективности использовали суммарный балл HAMD-17. Доли респондеров определяли по числу пациентов с редукцией начального суммарного балла HAMD-17 і50%. В качестве критерия ремиссии использовали снижение суммарного балла HAMD-17 до уровня 7 и ниже.
   Дополнительным средством оценки эффективности служили следующие показатели HAMD-17: фактор тревоги – пункты 10–13, 15 и 17, ядерный фактор депрессии – пункты 1, 2, 3, 7 и 8, фактор Майера – пункты 1, 2, 7–9 и 10 (W.Maier, M.Philipp, 1985), а также подшкалы заторможенности – пункты 1, 7, 8 и 14 (M.Cleary, W.Guy, 1975) и нарушений сна – пункты 4, 5 и 6 (D.Faries, 2000).   

Эффективность
   
Результаты 6 указанных плацебо-контролируемых исследований (обобщающий анализ, C.Nemeroff и соавт., 2002) приведены в табл. 2.
   В 4 исследованиях дулоксетин достоверно превосходил плацебо по главному показателю эффективности – значению суммарного балла HAMD-17.
   Доли респондеров, а также доли пациентов, достигших ремиссии за оцениваемый курс терапии, оказались достоверно выше при терапии дулоксетином (в сравнении с плацебо) в 3 исследованиях.
   Если рассматривать отдельно исследования с достоверными различиями, то дулоксетин превосходил плацебо во всех применявшихся дозах – от 40 до 120 мг/сут.
   Дополнительно в одном из исследований установлено достоверное преимущество дулоксетина 80 мг/сут перед пароксетином 20 мг/сут по значениям суммарного балла HAMD-17 через 8 нед терапии.
   На рис. 1 приводятся показатели вероятности ремиссии при терапии дулоксетином, пароксетином и флуоксетином в сравнении с плацебо, по данным исследований, в которых обнаружено достоверное превосходство дулоксетина перед плацебо по суммарным баллам HAMD-17 (анализ MMRM – модель смешанных эффектов для повторных изменений).
   Вероятность ремиссии при терапии дулоксетином в процентном отношении оказалась достоверно выше в сравнении с плацебо в исследованиях 1, 3 и 6. Также следует отметить, что дулоксетин в дозе 80 мг/сут позволял достигнуть ремиссии у достоверно большего числа пациентов, чем пароксетин 20 мг/сут.
   Переносимость
   Результаты суммарной оценки нежелательных явлений, зарегистрированных в 6 исследованиях, приводятся на рис. 2.
   Наиболее частыми нежелательными явлениями были тошнота (22%) и сухость во рту (16%). Реже – примерно 11% – отмечены слабость, инсомния, головокружение и запоры.
   При использовании дулоксетина преждевременную отмену терапии производили достоверно чаще, чем при назначении плацебо: 14,6% против 5,0% соответственно (p<0,001). При этом статистически достоверных отличий дулоксетина от других антидепрессантов, использовавшихся в отдельных исследованиях, по этому показателю не обнаружено: 13,6 и 10,2% при сравнении дулоксетина с пароксетином (p=0,33); 9,9 и 5,7% при сопоставлении дулоксетина с флуоксетином (p=0,44).
   Норадренергический механизм действия, как правило, рассматривается как фактор риска гипотензивного эффекта. Однако в приведенных исследованиях достоверных различий в частоте, связанной с терапией артериальной гипотензии между дулоксетином и плацебо, не обнаружено (C.Nemeroff и соавт., 2002).
   Увеличение массы тела в терапевтических группах дулоксетина не наблюдали. Напротив, зарегистрировано незначительное уменьшение массы тела при терапии дулоксетином в сравнении с плацебо (C.Nemeroff и соавт., 2002).
   Дополнительным подтверждением благоприятного профиля переносимости дулоксетина служит тот факт, что значимого увеличения частоты половых дисфункций в сравнении с плацебо не отмечено.
   В целом тимоаналептический эффект дулоксетина в острой фазе терапии БДР достоверно подтвержден в 4 из 6 плацебо-контролируемых исследований. Также показана хорошая переносимость дулоксетина при кратковременных (8–9 нед) курсах лечения.   

2. Острая фаза терапии БДР: анксиолитический эффект
   
В настоящее время предполагается, что современные антидепрессанты двойного действия, способные блокировать не только серотонинергические, но и норадренергические рецепторы, должны обладать более выраженным противотревожным эффектом (P.Boyer и соавт., 2000; J.Gorman, L.Papp, 2000; R.Rudolph и соавт., 1998). Такое предположение основано на результатах исследований трициклических антидепрессантов с преимущественно норадренергическим действием (например, имипрамин), высокоэффективных в терапии панического расстройства (J.Hudson, H.Pope, 1990; Rickels и соавт., 1993).
   Хотя при назначении дулоксетина в дозе 60 мг/сут у человека не наблюдается преобладания норадренергической активности препарата, установленное сбалансированное влияние на рецепторы серотонина и норадреналина при указанной дозе подтверждает наличие двойного механизма действия. Реализация двойного обратного захвата на стартовой дозе дулоксетина может снижать потребность в дальнейшем увеличении суточного количества препарата в связи с усилением противотревожного действия за счет одновременного воздействия на две нейротрансмиттерные системы (D.Dunner и соавт., 2003).

Таблица 1. Характеристики плацебо-контролируемых исследований дулоксетина в острой фазе терапии БДР (по данным C.Nemeroff и соавт., 2002)

Исследование № п/п

Терапевтические группы

Доза, мг/сут

Число пациентов

Длительность терапии, нед

1

Дулоксетин

60

123

9

Плацебо

 

122

 

2

Дулоксетин

60

128

9

Плацебо

 

139

 

3

Дулоксетин

40–120

70

8

Флуоксетин

20

33

 

Плацебо

 

70

 

4

Дулоксетин

40–120

82

8

Флуоксетин

20

37

 

Плацебо

 

75

 

5

Дулоксетин

40

91

8

Дулоксетин

80

84

 

Пароксетин

20

89

 

Плацебо

 

90

 

6

Дулоксетин

40

86

8

Дулоксетин

80

91

 

Пароксетин

20

87

 

Плацебо

 

89

 

Таблица 2. Результаты оценки эффективности дулоксетина в сравнении с плацебо в 6 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях дулоксетина при БДР

Показатель сравнения

Исследование, суточная доза дулоксетина, мг

№1

№2

№3

№4

№5

№6

   

60

60

120

120

40

80

40

80

Суммарный балл HAMD-17

*

*

*

NS

NS

NS

*

*

Респондеры

*

*

NS

NS

NS

NS

NS

*

Ремиссия

*

NS

*

NS

NS

NS

NS

*

Примечание. * – p<0,05; NS – без статистически достоверных различий.

Рис. 1. Показатели вероятности ремиссии при терапии дулоксетином, пароксетином и флуоксетином в сравнении с плацебо по данным исследований, в которых обнаружено достоверное превосходство дулоксетина перед плацебо по суммарным баллам HAMD-17 (анализ MMRM, C.Nemeroff и соавт., 2002); *p<0,05 в сравнении с плацебо; #p<0,005 в сравнении с плацебо; ®p<0,05 в сравнении с пароксетином.

 

Рис. 2. Сравнительная оценка дулоксетина и плацебо по частоте связанных с терапией нежелательных явлений (общая база данных 6 исследований; C.Nemeroff, A.Schatzberg, D.Goldstein и соавт. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 2002; 36: 105–32).

 

 

Рис. 3. Средние изменения субфактора тревога/соматизация шкалы HAMD-17 в исследовании 1 (M.Detke и соавт., 2002a).
* – p<0,05, *** – p<0,001 в сравнении с плацебо.

 

Рис. 4. Средние изменения субфактора тревога/соматизация шкалы HAMD-17 в исследовании 2 (M.Detke и соавт., 2002b).
** – p<0,01 в сравнении с плацебо.

 

Рис. 5. Средние изменения субфактора тревога/соматизация шкалы HAMD-17 в исследовании 3 (D.Goldstein и соавт., 2002a).
* – p<0,05 в сравнении с плацебо.

 

Рис. 6. Средние изменения субфактора тревога/соматизация шкалы HAMD-17 в исследовании 4 (D.Goldstein и соавт., 2002b).
* – p<0,05, ** – p<0,01, *** – p<0,001 в сравнении с плацебо.

 

Таблица 3. Средние изменения (SE) начального суммарного балла шкалы HAMA в группах дулоксетина, флуоксетина и пароксетина в сравнении с плацебо исследованиях 3 и 4

Показатель

Число пациентов с минимум одной оценкой после стартового визита

HAMA суммарный балл (SE)

Исследование 3:

   

плацебо

66

-5,0 (0,7)

дулоксетин 120 мг/сут

68

-6,9 (0,7)

флуоксетин 20 мг/сут

33

-7,0 (1,0)

Исследование 4:

   

плацебо

89

-4,3 (0,7)

дулоксетин 40 мг/сут

86

-5,5 (0,7)

дулоксетин 80 мг/сут

91

-6,6 (0,6)*

пароксетин 20 мг/сут

87

-5,2 (0,7)

Примечание. *– p<0,05 в сравнении с плацебо;

SE – стандартная ошибка среднего.

Таблица 4. Показатели эффективности дулоксетина при длительной терапии БДР (J.Raskin и соавт., 2003)

Показатель

Начальный балл

Неделя 6

Неделя 28

Неделя 52

HAMD-17:

суммарный балл

22,46

9,34 (0,24)

5,89 (0,26)

5,04 (0,27)

субфактор тревоги

7,09

2,98 (0,09)

2,08 (0,10)

1,82 (0,10)

субфактор “ядерных” симптомов депрессии

9,21

3,47 (0,11)

1,97 (0,12)

1,64 (0,13)

субфактор психомоторной заторможенности

7,76

3,34 (0,09)

1,92 (0,10)

1,64(0,11)

субфактор инсомнии

3,36

1,58 (0,06)

1,03 (0,06)

0,87 (0,07)

CGI-тяжесть

4,57

2,42 (0,03)

1,72 (0,04)

1,56 (0,04)

PGI-улучшение

0

2,41 (0,04)

2,02 (0,04)

1,83 (0,04)

BDI-II – суммарный балл

33,67

15,76 (0,42)

11,13 (0,46)

9,52 (0,49)

Шкала дезадаптации Sheehan:

работоспособность

6,57

3,71 (0,11)

2,56 (0,12)

2,18 (0,13)

семейная активность

6,71

3,65 (0,10)

2,68 (0,12)

2,13 (0,12)

социальная активность

7,17

4,14 (0,11)

2,92 (0,12)

2,32 (0,13)

Примечание. Начальные измерения представлены средними значениями, последующие – среднее (стандартная ошибка среднего). Сокращения: BDI-II – опросник для оценки депрессии Бека (Beck Depression Inventory-II), CGI – шкала общего клинического впечатления, HAMD-17 – 17-пунктовая шкала депрессии Гамильтона, PGI – шкала общего впечатления пациента (Patient Global Impressions scale).

Таблица 5. Связанные с терапией нежелательные явления, возникавшие у более 5% больных (n=1279)

Нежелательное явление

Неделя 1–8

Неделя 9–52

Неделя 1–52

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Тошнота

407

31,8

44

3,4

435

34,0

Сонливость

354

27,7

36

2,8

381

29,8

Инсомния

318

24,9

94

7,3

400

31,3

Головная боль

287

22,4

128

10,0

389

30,4

Сухость во рту

283

22,1

35

2,7

300

23,5

Запоры

240

18,8

42

3,3

273

21,3

Головокружение

228

17,8

82

6,4

298

23,3

Повышенное потоотделение

147

11,5

55

4,3

192

15,0

Дираея

131

10,2

48

3,8

174

13,6

Тремор

108

8,4

17

1,3

120

9,4

Тревога

106

8,3

93

7,3

186

14,5

Слабость

95

7,4

44

3,4

134

10,5

Повышение аппетита

94

7,3

11

0,9

104

8,1

Анорексия

92

7,2

15

1,2

104

8,1

Рвота

85

6,6

33

2,6

116

9,1


   Оценку анксиолитического действия дулоксетина проводили методом метаанализа (D.Dunner и соавт., 2003) на материале 4 многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований этого антидепрессанта в острой фазе терапии БДР, общие характеристики и результаты которых рассматривались выше – исследования 1, 2, 5, 6 (M.Detke и соавт., 2002a,b; D.Goldstein и соавт., 2002 a,b).
   Методика метаанализа предусматривала отдельную оценку суммарного балла шкалы тревоги Гамильтона (HAMA) и субфактора тревоги шкалы HAMD-17, направленную на сравнение эффективности дулоксетина в двух подгруппах пациентов – с выраженной тревогой и с минимальной тревогой.
   Результаты анализа динамики тревожной симптоматики на фоне терапии дулоксетином в каждом из 4 исследований приведены на рис. 3–6.
   По результатам анализа объединенных данных исследований 1 и 2 (см. рис. 3, 4; M.Detke и соавт., 2002a,b) дулоксетин в фиксированной дозе 60 мг/сут достоверно превосходил плацебо по редукции баллов обоих показателей тревоги шкалы HAMD-17 – балл по пункту 10 (p<0,0001) и суммарный балл субфактора тревога/соматизация (p=0,0003).
   В наибольшей степени преимущество дулоксетина по анксиолитическому эффекту реализовывалось у пациентов, участвовавших в первом из двух исследований (см. рис. 3; M.Detke и соавт., 2002a). Причем статистически достоверные различия между дулоксетином и плацебо прослеживались уже на 1-й неделе терапии по пункту 10 HAMD-17 и на 2-й неделе по баллам субфактора тевога/соматизация. В дальнейшем превосходство анксиолитического эффекта дулоксетина в сравнении с плацебо нарастало на протяжении всего периода лечения.
   В исследовании 2 (см. рис. 4; M.Detke и соавт., 2002b) противотревожное действие дулоксетина достигало достоверного отличия от плацебо несколько позднее и было менее стабильным. По пункту 10 HAMD-17 дулоксетин (60 мг/сут) превосходил плацебо только в течение 1–3 и 7 нед лечения, а на 5 и 9-й неделях эти различия утрачивали статистическую значимость (хотя по абсолютным значениям дулоксетин опережал плацебо). По субфактору тревога/соматизация дулоксетин превосходил плацебо только на 7-й неделе терапии.
   В исследованиях 3 и 4 (D.Goldstein и соавт., 2002a,b) дополнительно к двум указанным выше показателям тревоги шкалы HAMD-17 (пункт 10 и субфактор тревога/соматизация, см. рис. 5 и 6) оценивали суммарный балл шкалы HAMA (табл. 3).
   В исследовании 3 (D.Goldstein и соавт., 2002a) дулоксетин (планируемая титрация с 40 до 120 мг/сут) на последней (8-й) неделе терапии дулоксетин достоверно превосходил по степени редукции показателей тревоги как плацебо, так и флуоксетин 20 мг/сут (см. рис. 5). При этом улучшение начального суммарного балла HAMA было одинаковым в группах дулоксетина и флуоксетина, причем ни один из антидепрессантов не обнаруживал статистически достоверного превосходства над плацебо (см. табл. 3, p=0,077).
   В исследовании 4 (D.Goldstein и соавт., 2002b) на 8-й неделе терапии применение дулоксетина в дозе 80 мг/сут обеспечивало достоверно более выраженную редукцию баллов по всем трем показателям тревоги как в сравнении с пароксетином (20 мг/сут) и плацебо, так и с дулоксетином 40 мг/сут (см. рис. 6, табл. 3). Назначение дулоксетина 40 мг/сут было достоверно эффективнее плацебо только по 10-му пункту шкалы HAMD-17, но в показателях субфактора тревога/соматизация и суммарного балла HAMA достоверных отличий не обнаружено.
   Терапевтические группы не имели достоверных различий по частоте связанного с препаратами обострения тревоги. Установлены следующие показатели тревоги в качестве нежелательного явления, связанного с терапией. Исследование 1: плацебо 1,6%, дулоксетин (60 мг/сут) 2,4%; исследование 2: плацебо 5,8%, дулоксетин (60 мг/сут) 1,6%; исследование 3: плацебо 5,7%, дулоксетин 4,3%, флуоксетин 3,0%; исследование 4: плацебо 0,0%, дулоксетин (40 мг/сут) 4,7%, дулоксетин (80 мг/сут) 3,3%, пароксетин 4,6%. Достоверных различий в потребности комбинированного применения бензодиазепинов для купирования тревожной симптоматики также не обнаружено.   

3. Фаза поддерживающей терапии БДР
   
Эффективность дулоксетина при длительной поддерживающей терапии БДР оценивали в рамках международного (7 стран) годичного многоцентрового простого открытого исследования (J.Raskin и соавт., 2003).
   В исследовании участвовали больные старше 18 лет с диагнозом БДР (критерии DSM-IV), которые получали терапию не менее 360 дней. Препарат назначали в дозах от 80 до 120 мг/сут, разделенных на 2 равных суточных приема. Допускали коррекцию дозы с учетом индивидуальной переносимости и уровня эффекта. Пациентов с непереносимостью 80 мг/сут исключали из исследования.
   С целью приближения условий исследования к клинической практике допускали комбинированное применение большинства соматотропных средств, показанных для лечения коморбидной соматической патологии. Дополнительного назначения психотропных средств не разрешали.   

Эффективность
   
Измерения показателей эффективности – баллы CGI-S и HAMD-17 – проводились на 6, 28 и 52-й неделях терапии (табл. 4).
   Средние значения всех показателей эффективности достоверно улучшались на каждом этапе оценки (p<0,001 для всех сравнений с предыдущими показателями на всех визитах). В соответствии с динамикой главного показателя эффективности (балл шкалы CGI-S) тяжесть депрессии, оцененная перед началом лечения в 4,6 балла, достоверно уменьшалась через 6, 28 и 52 нед терапии на -2,2, -2,9 и -3,0 балла соответственно. Учитывая, что значение CGI-S, равное 1 баллу, соответствует критерию “отсутствие симптомов”, можно считать, что полученный по окончании 52 нед исследования средний балл 1,6 свидетельствует о достижении полной ремиссии у большого числа пациентов.
   Через 6, 28 и 52 нед терапии вероятность эффекта (доли респондеров – больные с редукцией начального суммарного балла HAMD-17 на 50% и более) составила 62,9, 84,3 и 89,1% соответственно, а вероятность ремиссии (суммарный балл HAMD-17Ј7) – 50,8, 75,6 и 81,8% соответственно. Рассчитанные методом LOCF процентные показатели респондеров и больных с ремиссией составили 71 и 60% соответственно.
   Начальный суммарный балл HAMD-17 (22,5) уменьшался через 6, 28 и 52 нед исследования на -13,1, -16,6 и -17,4 балла соответственно. Сходные закономерности установлены для всех основных субфакторов шкалы HAMD-17 (тревога, инсомния, психомоторная заторможенность и основные симптомы депрессии), суммарного балла BDI-II и трех компонентов шкалы дезадаптации Шихана.   

Переносимость и безопасность
   
Полностью завершили 52-недельный курс терапии 42,2% больных (520 из начальной выборки 1279 пациентов). Внутри группы выбывших пациентов причины прекращения участия в исследовании распредилились следующим образом: побочные явления (17%), конфликт с персоналом (10%), потеря контакта с пациентом (10%), некомплаентность (6,6%), недостаточная эффективность терапии (5,9%) и др. Среди нежелательных эффектов, чаще других определявших причину преждевременной отмены дулоксетина, указываются тошнота (1,5%), сонливость (1,4%), рвота (0,9%), гипомания (0,8%), головокружение (0,6%), инсомния (0,6%), артериальная гипертензия (0,6%). Большинство из указанных явлений развивалось на первых этапах исследования.
   Связанные с терапией нежелательные явления, возникавшие с частотой более 5% в течение всего периода применения дулоксетина, приведены в табл. 5.
   В течение 52 нед терапии побочные эффекты, встречавшиеся более чем у 10% пациентов, включали тошноту, инсомнию, головные боли, сонливость, сухость во рту, головокружение, запоры, повышенное потоотделение, тревогу, диарею и слабость. В большинстве случаев эти явления были выражены в слабой степени. Следует отметить, что в целом приведенные наиболее частые побочные эффекты (как более 5%, так и более 10%) развивались преимущественно в первые 8 нед лечения, а в дальнейшем вероятность их развития прогрессивно снижалась.
   Связанные с приемом дулоксетина половые дисфункции отмечены сравнительно редко: снижение либидо – 4,1%, нарушения эякуляции – 2,7%, нарушения эрекции – 2,5%.
   В сумме серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 64 пациентов, что составило 5% из всей группы включенных больных и в большинстве случаев оценивались врачами как не связанные с дулоксетином. Из серьезных нежелательных явлений суицидальные мысли и поведение составили 1%, несчастные случаи и переломы – 0,4%, стенокардия, тревога, холелитиаз, нарушения сознания, утяжеление депрессии, депрессия, мания, преднамеренная передозировка – по 0,1% всей группы.
   Учитывая норадренергический компонент механизма действия, особое внимание в ходе исследования уделяли аспектам сердечно-сосудистой переносимости препарата.
   За период исследования отмечено статистически достоверное среднее увеличение частоты пульса в положении стоя (на 1,5 уд/мин) и лежа (на 1,8 уд/мин).
   Проведен отдельный сравнительный анализ безопасности для двух подгрупп пациентов – с артериальной гипертензией на момент начала терапии и без таковой. Установлено, что эти подгруппы не имели статистически достоверных различий по показателям средних изменений в систолическом и диастолическом артериальном давлении (АД).
   На момент начала исследования 46 (4,4%) пациентов соответствовали критериям стойкой артериальной гипертензии. На фоне терапии дулоксетином у 23 из них отмечена стабилизация АД с возвращением к начальным показателям, еще у 2 признаки артериальной гипертензии полностью редуцировались. Соответственно только у 21 (1,6%) больного зафиксировано развитие артериальной гипертензии в периоде лечения (без признаков повышения АД в начале исследования), стойко сохранявшейся вплоть до окончания приема дулоксетина. Ни один из 23 больных с изначальной артериальной гипертензией, у которого цифры АД не вернулись к стартовым значениям, не был преждевременно исключен из исследования. Только у 2 (0,16%) пациентов в ходе терапии регистрировали значения АД, соответствующие критериям 3-й стадии артериальной гипертензии – систолическое АД>180 мм рт. ст. или диастолическое АД>110 мм рт. ст. (The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).
   Достоверных изменений в параметрах электрокардиограммы (ЭКГ) не отмечено. Суммарное среднее изменение начального значения интервала QTcF за весь период исследования составило 0,52 мс, что по своему статистическому значению приближается к нулю. Средние изменения начального показателя QTcF по этапам оценки приобретали следующие значения: -3,43 мс на неделе 4; +1,84 мс на неделе 28; +0,44 мс на неделе 52. Аномальные значения QTcF, связанные с терапией, наблюдали у 2 пациентов: женщина с показателем 470 мс и более, мужчина с показателем 450 мс и более.
   Масса тела имела следующую динамику в течение 52 нед терапии дулоксетином: уменьшение на первых неделях, возвращение к начальным показателям в середине курса терапии и увеличение на последнем визите (52-я неделя). По окончании исследования установлена средняя прибавка массы тела на уровне 2,4 кг.
   Связанных с приемом дулоксетина достоверных и клинически значимых изменений в лабораторных показателях за весь период исследования не наблюдали.
   Для оценки вероятности синдрома отмены все пациенты, завершившие 52 нед лечения (n=553), оставались под наблюдением в течение 2 нед после одномоментного прекращения приема препарата (титрации дозы перед отменой не проводили). В этом периоде нежелательные явления, связанные с отменой дулоксетина, были относительно редкими. Симптомы отмены с частотой более 2% включали головокружение (8,3%), тревогу (4,3%), тошноту (4,2%), головные боли (3,1%), инсомнию (2,9%) и раздражительность (2,6%).   

Заключение
   
Результаты завершенных на сегодня контролируемых исследований свидетельствуют о том, что новый антидепрессант двойного (ингибитор обратного захвата серотонина/норадреналина) действия дулоксетин является эффективным средством терапии депрессивных расстройств. Тимоаналептическое действие препарата в острой фазе терапии депрессии (8–9 нед) подтверждено в интервале суточных доз от 60 до 120 мг/сут в 6 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Дулоксетин обеспечивает сравнительно быструю редукцию депрессивной симптоматики, в течение первых 1–3 нед терапии.
   При этом следует отметить, что статистически достоверное отличие от плацебо в рассмотренных 6 исследованиях зафиксировано не по всем показателям тимоаналептического действия. Однако, как было показано в современных анализах результатов исследований с использованием “строгих” методологических подходов, неудачные попытки в доказательстве клинического эффекта антидепрессантов в сравнении с плацебо при терапии умеренных и тяжелых непсихотических депрессий – относительно частое явление. Подобные неудачи встречаются даже в случаях испытаний антидепрессантов, давно зарекомендовавших себя как эффективные средства психофармакотерапии аффективных расстройств (A.Khan и соавт., 2003). Интерпретация результатов подобных “неудачных” исследований (когда ни исследуемый антидепрессант, ни активный препарат сравнения не обнаруживают достоверного превосходства над плацебо) связана со значительными затруднениями. В таких случаях полученные данные квалифицируются как “неинформативные” (C.Nemeroff и соавт., 2002) в сопоставлении с исследованиями, результаты которых определяются как “негативные” (если исследуемый препарат не отличается от плацебо, а препарат сравнения оказывается достоверно эффективнее плацебо) или “позитивные” (если исследуемый препарата достоверно превосходит плацебо и/или активный препарат сравнения).
   Показаны высокая эффективность и безопасность дулоксетина в длительной (до 52 нед) терапии БДР. Хотя интерпретация результатов открытых исследований сопряжена с рядом методологически обусловленных ограничений, полученные данные позволяют считать дулоксетин потенциально ценным антидепрессантом для длительной терапии больных БДР. Применение препарата в суточных дозах от 80 до 120 мг обеспечивало достоверную редукцию симптомов депрессии с относительно высоким процентом как значимого клинического эффекта (респондеры 89,1%), так и установления полной ремиссии (81,8% пациентов). Причем показатели вероятности наступления ремиссии через 6 нед лечения (50,8%) сопоставимы с результатами 8-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с применением тех же доз препарата.
   По результатам оценки анксиолитического эффекта дулоксетин в рекомендуемой суточной дозе 60 мг достоверно превосходил плацебо по степени редукции начальных баллов пункта 10 и субфактора тревога/соматизация шкалы HAMD-17. Начало анксиолитического действия, статистически отличающегося от плацебо-эффекта, наблюдали уже с 1–2 нед терапии, с дальнейшим нарастанием в сравнении с плацебо на протяжении 9 нед лечения. Также следует отметить превосходство дулоксетина по рассматриваемым показателям по сравнению с антидепрессантами класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – флуоксетином и пароксетином (также назначавшимися в рекомендуемых стартовых дозах 20 мг/сут). Эти данные подтверждают адекватность применения дулоксетина в рекомендуемой дозе 60 мг/сут в терапии депрессий, протекающих с выраженной тревожной симптоматикой. Во всех исследованиях установлен благоприятный спектр переносимости и безопасности дулоксетина. Хотя спектр побочных эффектов дулоксетина несколько шире, чем, например, у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, в целом частота каждого из зафиксированных нежелательных явлений, связанных с терапией, остается сравнительно низкой. При этом дулоксетин не обнаруживает как признаков кардиотоксичности, так и негативного влияния на функции других органов и систем.
   Анализ данных проведенных исследований позволяет считать, что новый антидепрессант двойного (серотонинергического/норадренергического) действия дулоксетин является перспективным эффективным и безопасным средством лечения пациентов с БДР, в том числе и с выраженной тревожной симптоматикой, как в рамках купирующей (острая фаза), так и длительной поддерживающей терапии этой формы аффективной патологии. Дальнейшее уточнение диапазона оптимальных суточных доз и спектра фармакологической активности требует дополнительных исследований при различных вариантах депрессивных и тревожных расстройств.

Литература
1. Boyer P et al. 2000. Sequential improvement of anxiety, depression and anhedonia with sertraline treatment in patients with major depression. J Clin Pharm Ther 25: 363–71.
2. Cleary MA, Guy W. Factor analysis of the Hamilton Depression Scale. Drugs Exp Clin Res 1975; l: 115–20.
3. Detke MJ et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: A randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002 (a); 63: 308–15.
4. Detke MJ et al. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatry Res 2002 (b); 36: 383–90.
5. Di Virgilio SN, Gonzales C, Knadler MP et al. Effect of duloxet-ine (DU) on CYPlA2-medicated drug metabolism and the pharmacokinetics (PK) of theophyl-line (THEO) [abstract]. Clin Pharmacology Ther 2002; 71: P63.
6. Dunner DL, Goldstein DJ, Mallinckrodt C et al. Duloxetine in treatment of anxiety symptoms associated with depression. Depression and Anxiety 2003; 18: 53–61.
7. Faries D, Herrera JH, Rayamajhi J et al. The responsiveness of the Hamilton Depression Rating Scale. J Psychiatr Res 2000; 34: 3–10.
8. Goldstein DJ et al. Duloxetine in the treatment of depression: A double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. Eur Neuropsychopharmacol 2002 (a); 12 (Suppl. 2): S43–S44.
9. Goldstein DJ et al. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: A double-blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002 (b); 63: 225–31.
10. Goldstein DJ, Lu Y, Detke MJ et al. Duloxetine versus paroxetine in the treatment of depression [abstract]. In; New Research Abstracts of the 155th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 18–23, 2002; Philadelphia, Pa; NR420:111.
11. Gorman JM, Papp LA. Efficacy of venlafaxine in mixed depression-anxiety states. Depress Anxiety 2000; 12: 77–80.
12. Hudson JL, Pope HG. Affective spectrum disorder: Does antidepressant response identify a family of disorders with a common pathophysiology? Am J Psychiatry 1990; 147: 552–64.
13. Khan A et al. Placebo Response and Antidepressant Clinical Trial outcome. J Nervous Mental Dis 2003; 19: 211–8.
14. Maier W, Philipp M. Improving the assessment of severity of depressive states: a reduction of the Hamilton Depression Scale. Pharmacopsychiatry 1985; 18: 114–5.
15. Nemeroff CB, Schatzberg AF, Goldstein DJ et al. Duloxetine for the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 2002; 36: 105–32.
16. Pitsikas N. Duloxetine Eli Lilly and Co. Curr Opin Invest Drugs 2000; 1: 116–21.
17. Raskin J, Goldstein DJ, Mallinckrodt CH, Ferguson MB. Duloxetine in the Long-Term Treatment of Major Depressive Disorder. Pharm D J Clin Psychiatry 64: 10, October 2003.
18. Rickels K et al. Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 884–95.
19. Rudolph RL, Entsuah R, Chitra R. A meta-analysis of the effects of venlafaxine on anxiety associated with depression. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 136–44.
20. Sharma A, Goldberg MJ, Cerimele BJ. Pharmacokinetics and safety of duloxetine, a dual-serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor. J Clin Pharmacol 2000; 40: 161–7.
21. Skinner MH, Weerakkody G. Duloxetine does not exacerbate the effects of alcohol on psychomet-ric tests [Abstract]. Clin Pharmacology Ther 2002; 71: P53.
22. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413–46.



В начало
/media/psycho/05_01/32.shtml :: Saturday, 30-Apr-2005 00:55:04 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster