начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

 

---

Том 07/N 1/2005

В ФОКУСЕ

---

Перспективы психофармакологии: научные разработки фармацевтических компаний (анализ открытых публикаций)

---

А.М.Балашов

Московский НИИ психиатрии МЗ и СР РФ

---

Введение
   На современном этапе развития медицины создание новых лекарственных средств осуществляется на основании изучения патогенетических звеньев заболеваний. Внимание исследователей привлекают, главным образом, процессы передачи информации между клетками, нарушения которых во многих случаях обеспечивают развитие патологического процесса. Подобную ситуацию можно наблюдать в различных областях медицинской науки: кардиологии, иммунологии, эндокринологии, гинекологии и т.д. То обстоятельство, что межклеточная коммуникация с необходимостью включает в себя перенос сигнала с помощью химических соединений, для которых на клетках-реципиентах существуют специальные воспринимающие элементы – рецепторы, предопределяет методологию поиска новых способов терапевтической интервенции. Развитие изотопной технологии на рубеже 70-х годов XX века позволило непосредственно визуализировать и изучать рецепторы, а также создать модели in vitro для первичного скрининга и доклинического исследования перспективных лекарственных средств. На сегодняшний день около 2/3 всех выписываемых врачами фармацевтических препаратов имеют специфический “рецепторный” механизм действия (A.Christopoulos, 2002), а в психофармакологии этот показатель приближается к 100%.   

Взаимодействие лекарственных средств с рецепторами
   По характеру связывания с рецепторами низкомолекулярные эндогенные соединения и их аналоги, к которым относятся лекарственные препараты-лиганды, разделяются на несколько групп (R.Neubig и соавт., 2003).
   • Агонисты – вещества, взаимодействие которых с рецептором вызывает биологический ответ. Участок рецептора, связывающий агонисты, называется активным (или первичным, или ортостерическим) центром рецептора.
   • Антагонисты – вещества, взаимодействие которых с рецептором приводит к уменьшению биологического ответа агонистов. В узком смысле антагонистами принято называть вещества, блокирующие действие агонистов вследствие связывания в активном центре рецептора, т.е. конкурентные антагонисты.
   •Аллостерические модуляторы – вещества, связывающиеся с участком рецептора, отличным от активного центра, и изменяющие выраженность эффекта агонистов или антагонистов. Аллостерические модуляторы могут быть позитивными или негативными, усиливающими или ослабляющими действие лигандов соответственно.
   Усилиями исследователей, работающих в смежных областях медицины и биологии, открыты десятки типов различных рецепторов. Бурное развитие молекулярной генетики, приведшее к идентификации генов и их вариаций, которые кодируют отдельные рецепторные белки, довело число возможных физиологических модификаций рецепторов до нескольких десятков тысяч. Например, математические расчеты указывают на возможность существования около 50 000 комбинаций субъединиц ГАМК_А-рецепторов, наиболее распространенных в ЦНС. Сегодня невозможно сделать определенные заключения о физиологической значимости столь выраженной гетерогенности рецептирующих макромолекул, тем более что в этом направлении наука находится в стадии накопления фактического материала.
   Современной психофармакологии неизвестны химические соединения и созданные на их основе лекарственные препараты, которые проявляют исключительную селективность и взаимодействуют только с одним типом связывающих участков. Для всех изучавшихся и использующихся в практике психофармакологических средств с рецепторным механизмом действия показано наличие нескольких мишеней. Сведения о точках приложения активности нейролептиков и антидепрессантов хорошо известны и в русскоязычной литературе суммированы в нескольких изданиях (например, С.Н.Мосолов, 1995, 2002). Считающиеся высокоспецифичными антидепрессанты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС, SSRI) проявляют некоторые виды активности подчас противоположной направленности, которые нельзя объяснить известной физиологической значимостью их мишени – рецептирующей макромолекулы переносчика серотонина. Например, подкрепляющие свойства циталопрама и его способность вызывать зависимость (A.Dekeyne, M.Millan, 2003), возможно, связаны с непосредственным взаимодействием с компонентами опиоидной системы (V.Singh и соавт., 2003). В основе антивоспалительного эффекта флуоксетина и провоспалительного действия сертралина (O.Abdel-Salam и соавт., 2003) может лежать их взаимодействие с модуляторной системой NO – механизм, описанный для другого СИОЗС – пароксетина (J.Angulo и соавт., 2003). В литературе в значительном количестве представлены аналогичные примеры в отношении лекарственных соединений других фармацевтических групп. Изложенное позволяет заключить, что психофармакологические препараты имеют несколько мишеней в организме; и это обстоятельство в значительной степени обусловливает наличие побочных эффектов в спектре их фармакологической активности.
   Понятно, что преодолеть подобный недостаток лекарственных веществ можно путем создания новых синтетических аналогов с редуцированной способностью взаимодействовать с дополнительными мишенями. Это направление является основным для многочисленных исследовательских групп, и ежегодное совокупное число публикаций по данному вопросу исчисляется сотнями. Необходимо сказать, что использование подобного подхода в психофармакологии последней четверти века позволило добиться впечатляющих результатов в плане создания более безопасных препаратов.
   Вместе с тем методология поиска новых терапевтических средств через увеличение селективности синтезируемых молекул в отношении заданной рецепторной мишени (в “идеале” с уникальным рецепторным механизмом действия) не полностью освобождает препарат от некоторых нежелательных эффектов. Противоречие заключается именно в прецизионном действии на рецептор, а именно: чем сильнее выражена стимуляция или блокада рецептора, тем более вероятно развитие соответствующих пластических реакций.   

Вторичная резистентность к лекарственным препаратам с рецепторным механизмом действия
   Клиницистам, назначающим современные препараты, хорошо знакома ситуация, когда в процессе лечения пациент перестает адекватно отвечать на терапевтическое воздействие. Этот феномен, известный как вторичная резистентность, по сути отражает развитие толерантности к лекарственному средству, в основе которой лежат адаптивные изменения со стороны эндогенных систем-мишеней. С подобными вопросами сталкиваются и терапевты, например при лечении болей, и кардиологи при назначении антиаритмических и антигипертензивных препаратов, и эндокринологи при проведении заместительной терапии, и психиатры. Справедливо считается, что основным подходом к преодолению вторичной лекарственной резистентности является концепция ротации препаратов, тогда как тактика титрования доз в этой ситуации не позволяет разрешить проблему и может лишь замедлить формирование толерантности.
   Для многих использующихся в клинической практике химических соединений рецепторный механизм означает непосредственное взаимодействие с активным центром рецептора; говоря другими словами, они представляют собой агонисты или антагонисты рецепторов. В соответствии с их биохимическими свойствами такие препараты приводят к избыточной или недостаточной стимуляции активного центра. Неминуемым последствием этого является развитие адаптивных изменений со стороны рецепторов, приводящих к гипо- или гиперсенситизации рецепторов с формированием пускового механизма вторичной лекарственной толерантности. Имея в виду преодоление указанных негативных явлений применения современных рецепторных препаратов, фармацевтические компании предпринимают исследования, направленные на поиск соединений, опосредованно влияющих на функции рецепторов – аллостерических регуляторов рецепторов.   

Рецепторы-мишени психофармакологических средств
   Заключение о том, что конкретная рецепторная система может выступать в роли мишени для потенциальных терапевтических средств, вытекает из результатов о ее возможной патогенетической значимости при том или ином заболевании. Описание механизмов развития психических расстройств выходит за рамки настоящей статьи, поэтому в табл. 1–4^{В табл. 1–4 цитированы обобщающие работы, опубликованные в XXI веке.} приведено только перечисление медиаторных систем, заинтересованных в психопатологических процессах, которые представлены в соответствии с диагностическими категориями МКБ-10 (раздел F “Психические и поведенческие расстройства”). Данные по подразделу F1 “Психические и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ” представлены в литературе (Л.Ф.Панченко, А.М.Балашов, 2003). Следует иметь в виду, что приведенный список не является всеобъемлющим и подлежит коррекции по мере увеличения научных знаний.
   Хорошо известно из более ранних публикаций, что в основе формирования болезни Альцгеймера лежит дегенерация ацетилхолиновых рецепторов, в развитии которой принимают участие перекисные процессы, индуцируемые на начальной стадии b-амилоидом. Современные патогенетические подходы к лечению болезни Альцгеймера включают в себя применение медикаментозных средств, усиливающих ацетилхолиновую трансмиссию, таких как ингибиторы холинэстеразы и активаторы рецепторов. Обзор этих методов лечения представлен в русскоязычной литературе (С.И.Гаврилова, Г.А.Жариков, 2003). Вместе с тем перечисленные в табл. 1 рецепторные системы представляются исследователям в качестве перспективных мишеней для новых средств терапии болезни Альцгеймера.
   Существенный прогресс в понимании патогенетических механизмов эндогенных психозов в значительной степени был достигнут благодаря внедрению в клиническую практику нейролептиков во второй половине XX века. Появившиеся в начале 60-х годов теории, обосновывающие развитие психозов избыточным функционированием дофаминовой системы, сохранили свою принципиальную значимость до настоящего времени. Совершенствование представлений о нейрохимических основах психозов происходило в рамках моноаминергических систем по пути выяснения значения равновесия дофамин/серотонин или вклада отдельных субпопуляций соответствующих рецепторов (E.Stip, 2002). Последующие исследования значительно усложнили патогенетическую картину психозов главным образом за счет новых данных о межсистемных взаимодействиях и гетерологической (за счет влияния других систем) регуляции моноаминергических систем. В табл. 2 суммированы результаты о заинтересованности рецепторных систем в патогенезе психозов.
   Необходимо отметить, что заключения о патогенетической значимости той или иной рецепторной системы в развитии психической патологии часто делаются на основании обратных логических построений. При этом исследователи основываются на эффективности психофармакологических препаратов и рецепторном спектре их взаимодействия с нейрохимическими структурами, предполагая существование причинно-следственных отношений. В этом плане показательным является изучение механизма действия атипичных нейролептиков, например рисперидона, ципрасидона, арипипразола (R.Bullock, S.Libretto, 2002; V.Ozdemir и соавт., 2002; B.Green, 2004).
   Аналогично приведенному выше замечанию в отношении психозов, патогенез аффективной патологии рассматривался с позиций нарушения функционального состояния серотониновой системы. В табл. 3 указаны иные рецепторы, которые, как полагают, могут участвовать в реализации расстройств настроения.
   Сходная динамика прослеживается во взглядах на механизмы возникновения тревожных расстройств и родственной патологии с тем отличием, что фокус здесь приходится на
   ГАМКергическую систему как основную мишень для транквилизаторов. Патогенетическая и терапевтическая значимость ГАМК_А-рецепторов со временем не уменьшилась, однако обнаружение новых центров связывания лигандов на этом типе рецепторов (см. далее) открыло иные перспективы для создания “ГАМКергических” анксиолитиков. С другой стороны, приведенный в табл. 4 перечень заинтересованных рецепторных структур свидетельствует о возможности создания препаратов, имеющих мишени, отличные от ГАМК_А-рецепторов.
   Представленные в табл. 1–4 сведения о вовлеченности нейрохимических систем в патогенез психических расстройств могут служить основанием для некоторых промежуточных заключений. Даже поверхностный анализ позволяет заметить, что, во-первых, одни и те же медиаторные системы принимают участие в развитии нескольких психических патологий, во-вторых, указанные системы являются мишенями для действия существующих психофармакологических препаратов (С.Н.Мосолов, 1995, 2002). Поскольку современные средства психофармакологической коррекции вследствие прямого взаимодействия с рецептирующими макромолекулами не являются совершенно безопасными (см. ранее), в настоящее время предпринимаются попытки поиска новых активных субстанций с иным механизмом действия, хотя исследования ограничены описанными нейрохимическими системами.
   Обсуждаемые рецепторы представляют собой сложные макромолекулярные комплексы, ассоциированные с плазматической мембраной клеток-мишеней. Строение отдельных типов рецепторов, их физиологическая значимость подробно описаны в ряде изданий (например, П.В.Сергеев и соавт., 1999; Н.Д.Ещенко, 2004), к которым следует обратиться заинтересованным читателям. Отметим лишь, что большинство рецептирующих макромолекул содержит несколько топографически отличающихся связывающих участков, один из которых предназначен для взаимодействия с основным медиатором, тогда как другие представляют собой центры связывания регуляторов. В табл. 5 суммированы данные о наличии связывающих центров для эндогенных аллостерических модуляторов на некоторых рецепторах, более подробная информация о которых приведена в обзоре (А.М.Балашов, 2004).
   Представленные в табл. 5 сведения не исчерпывают всей известной на сегодняшний день информации об аллостерических регуляторных участках рецепторов. Активность рецепторных макромолекулярных комплексов может изменяться при воздействии на эффекторные субъединицы, с которыми сопряжены рецепторы: ионные каналы, G-белки, ферменты (детально этот вид регуляции описан в обзоре А.М.Балашов, Л.Ф.Панченко, 2003). Помимо этого, с помощью фармацевтических препаратов и синтетических веществ на рецепторах обнаружены многочисленные регуляторные центры, для которых эндогенных лигандов пока не найдено. Множество участков, связывающих низкомолекулярные вещества, на отдельных рецепторах представляют собой потенциальные мишени для действия перспективных лекарственных средств.   

Исследования фармацевтических компаний-производителей
   Крупнейшие компании – лидеры фармацевтического рынка в своей структуре имеют исследовательские подразделения (Research & Development, R&D), в задачу которых входит разработка новых молекулярных структур, перспективных для внедрения в клиническую практику. Публикации, выходящие из R&D ведущих фирм-производителей, могут рассматриваться в качестве свидетельства об основных направлениях прикладных научных исследований. Обращает на себя внимание тот факт, что значительное количество статей посвящено изучению различных аспектов взаимодействия нейромедиаторных систем с аллостерическими модуляторами. При этом предполагается, что соединения с аллостерическим механизмом действия на рецепторы будут лишены нежелательных последствий, связанных с адаптивными реакциями нейрональных систем.   

Рецепторы ГАМК
   Исторически первыми психофармакологическими препаратами, обладающими аллостерическим механизмом влияния на рецепторные системы, были бензодиазепиновые транквилизаторы, которые представляют собой аллостерические потенциаторы G-аминомасляной кислоты. Компания “Hoffmann-La Roche” более 40 лет назад выпустила на рынок диазепам, известный под торговым наименованием “Валиум” и получивший широкое распространение. Хотя в определенной степени справедливо, что открытие бензодиазепинов имело характер “счастливого случая”, успехи фирмы хорошо известны; например, синтезированное в R&D “Hoffmann-La Roche” соединение Ro 15-1788 является уникальным доступным на рынке антагонистом бензодиазепинов под международным названием “Флумазенил”. В настоящее время публикации исследовательских групп “Hoffmann-La Roche” посвящены аллостерической регуляции иных типов рецепторов (см. далее).
   В числе других, в основном университетских, научных коллективов молекулярный механизм взаимодействия бензодиазепинов с ГАМК_А-рецепторами изучался в лабораториях “Merck Sharp & Dohme” (K.Hadingham и соавт., 1992) и “Sanofi-Aventis” (V.Itier и соавт., 1996), которые установили, что толерантность при длительном применении транквилизаторов обусловлена снижением чувствительности бензодиазепиновых участков ГАМК_А-рецептора. Химическим отделом “Merck Sharp & Dohme” синтезировано вещество L-838,417, представляющее собой высокоселективный бензодиазепиновый лиганд, который использовали в фармакологических экспериментах на генетически модифицированных мышах (R.McKernan и соавт., 2000). Осуществлена точечная мутация гистидин-101-аргинин в a₁-субъединице ГАМК_А-рецептора, являющейся критической для связывания бензодиазепинов. У модифицированных мышей L-838,417 не проявлял седативные свойства, хотя анксиолитическая активность сохранялась. Вероятно, отдельные фармакологические эффекты бензодиазепинов могут зависеть от разных подтипов ГАМК_А-рецепторов.
   В настоящее время интерес R&D фармацевтических компаний к ГАМК_А-рецептору хотя и не ослабевает, однако акцентируется на отличных от бензодиазепинового участках, связывающих лиганды. Например, исследовательские подразделения “Astra Zeneca” уделяют внимание изучению ГАМК_А-рецептора в плане создания разнообразных биохимических моделей для исследования потенциальных психофармакологических препаратов с различными способами взаимодействия с макромолекулярным рецепторным комплексом (S.Anderson и соавт., 1993). Используя свои достижения, сотрудники R&D обнаружили, в частности, что позитивный аллостерический модулятор ГАМК_А-рецептора лореклезол проявляет антиконвульсантные и анксиолитические свойства, выраженность которых сопоставима с эффективностью барбитуратов и хлорметиазола (A.Green и соавт., 1996). Лореклезол, вероятно, имеет собственный участок связывания на b-субъединице и способен модифицировать активность других, в том числе аллостерических, лигандов ГАМК_А-рецептора. Аналогичные результаты были независимо получены в компании “Merck Sharp & Dohme”, сотрудники которой установили, что антиконвульсант лореклезол имеет для связывания на ГАМК_А-рецепторе собственный сайт, отличный от активного центра или аллостерических участков бензодиазепинов и стероидов. Взаимодействуя с содержащим b₂- или b₃-субъединицы рецептором, лореклезол потенцирует действие ГАМК (K.Wafford и соавт., 1994). Дополнительно показано, что активирующий эффект лореклезола зависит от качества a-субъединиц ГАМК_А-рецептора: минимальный эффект наблюдается при наличии a₁=a₂=a₃<a₅<a₄ (A.Smith и соавт., 2001).
   При изучении механизмов взаимодействия антиэпилептических соединений карбамазепина и фенитоина с ГАМК_А-рецепторами в исследовательских подразделениях “Sanofi-Aventis” установлено, что эти препараты способны потенцировать функцию рецепторов (P.Granger и соавт., 1995). Эффект этих противосудорожных препаратов не блокируется бензодиазепиновым антагонистом флумазенилом. С использованием химерных рецепторов, экспрессирующихся в гетерологических системах, показано, что препараты взаимодействуют с собственным аллостерическим сайтом, отличным от участков связывания бензодиазепинов, барбитуратов, стероидов или пикротоксина. Существование особого участка открывает перспективы для создания новых антиэпилептических средств.
   Усилиями сотрудников “Merck Sharp & Dohme” обнаружено, что производное нестероидного противовоспалительного препарата ацетилсалициловой кислоты салицилиден салицилгидразид является аллостерическим ингибитором ГАМК_А-рецепторов, содержащих b₁-субъединицу (S.Thompson и соавт., 2004). Локус связывания салицилата уникален и не имеет перекрытия с активным центром или другими известными аллостерическими участками.
   Изучение рецепторного механизма влияния веществ может осуществляться не только с привлечением экспериментальных исследований, но также и с применением методов компьютерного моделирования и анализа. Примером подобного подхода является публикация, в которой сотрудниками одного из научных подразделений нынешней компании “Sanofi-Aventis”, прежде носившее название “Roussel Uclaf”, был применен метод сравнительного молекулярного анализа (Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA) для оценки способности некоторых инсектицидов взаимодействовать с ГАМК_А-рецепторами (J.Calder и соавт., 1993). Обнаружена высокая корреляция результатов CoMFA с данными литературы по выраженности искомой активности у проверяемых соединений.
   Некоторые исследования, проведенные фармацевтическими компаниями, имеют общебиологическую значимость, и их практическое использование не представляется очевидным. Например, в компании “Merck Sharp & Dohme” изучали способность производного пиразолопиридина – анксиолитика траказолата – взаимодействовать с ГАМК_А-рецептором: показано, что в зависимости от субъединичного строения рецептора одно и то же вещество может оказывать потенцирующее или ингибирующее действие (S.Thompson и соавт., 2002). В исследовательском центре “Pharmacia & Upjohn” синтезирована структура производного пирролопиримидина U-89843A (7Н-пиррол-[2,3-d]-пиримидин-6,7-метил-2,4-ди-1-пирролидинил гидрохлорид), являющегося позитивным модулятором и имеющим собственный сайт на ГАМК_А-рецепторе (H.Im и соавт., 1995). Другой позитивный модулятор PNU-107484A проявлял активность только на некоторых рекомбинантных ГАМК_А-рецепторах, содержащих a₁-субъединицу (H.Im и соавт., 1997). При введении в структуру рецептора a₃- или a6-субъединицы действие было противоположно направленным – соединение превращалось в неконкурентный ингибитор.
   Открытие центра связывания стероидов на ГАМК_А-рецепторе (см. табл. 5) стимулировало исследования соответствующих молекулярных структур в качестве потенциальных психофармакологических средств. В этом направлении существенные успехи были достигнуты в научно-исследовательской компании “CoCensys Inc.” (США), работающей в сотрудничестве с крупными фармацевтическими производителями. Так называемые нейростероиды представляют собой метаболиты эндогенных гормонов прогестерона и дезоксикортикостерона, а также синтетические аналоги. Эти стероиды являются позитивными модуляторами ГАМК_А-рецепторов; они усиливают функциональную активность рецепторов, увеличивают связывание бензодиазепинов и блокируют связывание ингибиторов хлорного канала. При исследовании структурно-функциональных взаимоотношений серии синтетических аналогов установлена необходимость присутствия в структуре молекул свободной 3a-гидроксильной группы для проявления регулирующих свойств (J.Hawkinson и соавт., 1994). С другой стороны, гидроксилирование по 21 положению сохраняет свойства стероидов, тогда как 11a- или 12a-гидроксилирование значительно уменьшает их активность. У 5a-восстановленных производных введение заместителей у 17-го атома углерода изменяет эффективность соединений в ряду b-ацетил>b-циано>b-метоксикарбонил>a-ацетил>он>оксим>a-циано. Хотя в биохимических, фармакологических и физиологических экспериментах нейростероиды демонстрируют высокую активность, их терапевтический потенциал как анксиолитиков, антиконвульсантов и седативных средств представляется незначительным из-за высокой скорости метаболизма. В попытке преодолеть этот недостаток были синтезированы 3b-замещенные аналоги эндогенных прегнанов (D.Hogenkamp и соавт., 1997). Эффективность дериватов in vitro была меньше, чем у исходных молекул, однако одно из соединений проявляло антиконвульсантную активность при введении per os. 3b-метил-замещенный аналог эндогенного нейростероида 3a-гидрокси-5a-прегнан-20-он, названный ганаксолоном (CCD 1042), проявлял свойства позитивного аллостерического модулятора ГАМК_А-рецепторов во всех использованных биохимических тестах (R.Carter и соавт., 1997). Ганаксолон блокировал развитие судорог, вызванных пентилентетразолом, бикукуллином, аминофиллином. Сходным профилем фармакологической активности in vitro и in vivo обладал 3b-параацетилфенилэтилиниловый аналог (J.Hawkinson и соавт., 1998). Кроме того, на основе прегнановой структуры синтезирован стероид Со 2-1970 (3a-гидрокси-3b-трифторметил-5a-прегнан-20-он), обладающий несколько меньшей способностью потенцировать активность ГАМК_А-рецептора и проявляющий свойства антагониста исходного модулятора эндогенного стероида 3a-гидрокси-5a-прегнан-20-он (J.Hawkinson и соавт., 1996).
   В исследовательских подразделениях компании “Novartis” было найдено, что соединение CGP7930 [2,6-ди-t-бутил-4-(3-гидрокси-2,2-диметил-пропил)-фенол] способно специфически активировать связывание ГАМК за счет увеличения сродства ГАМКВ-рецепторов (S.Urwyler и соавт., 2001). Потенцирующее действие CGP7930 на рецепторы сопровождается усилением функциональной активности в условиях стимуляции ГАМК, тогда как сам по себе CGP7930 не является активным. Сходные свойства были обнаружены (S.Urwyler и соавт., 2003) у вещества GS39783 (N,N'-дициклопентил-2-метилсульфанил-5-нитро-пиримидин-4,6-диамин). Это соединение в экспериментах на животных проявило выраженные анксиолитические свойства (J.Cryan и соавт., 2004).   

Глутаматные рецепторы
   В семействе глутаматных рецепторов, эндогенными лигандами которых являются так называемые возбуждающие аминокислоты, глутаминовая и аспарагиновая, выделяют 2 группы: ионотропные и метаботропные. Ионотропные глутаматные рецепторы сопряжены с ионными каналами и по селективности к синтетическим лигандам разделяются на подтипы, преимущественно активируемые НМДА (N-метил-D-аспартат), АМПА (a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионат) и каиновой кислотой. Классификация метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR), которых существует 8 подвидов, обусловлена различиями в строении субъединиц. Общим свойством mGluR является то, что внутриклеточные реакции после стимуляции рецепторов обусловлены изменением активности сопряженных с ними ферментных систем.

Таблица 4. Вовлеченность рецепторов в патогенез невротических, связанных со стрессом, и соматоформных расстройств (F4)

Таблица 5. Аллостерические связывающие участки некоторых нейрональных рецепторов¹

   Глутаматные рецепторы, чувствительные к НМДА, в отличие от других типов нейрональных рецепторов активируются агонистами только в присутствии ко-агониста глицина. Глицин выступает в роли облигатного позитивного аллостерического модулятора, имеющего на НМДА-рецепторе собственный связывающий участок (см. табл. 5).
   В исследовательской компании “Cognetix Inc.” (США) изучали механизм действия антиконвульсанта фелбамата (2-фенил-1,3-пропандиол дикарбамата), который известен способностью ингибировать функции НМДА-рецептора через взаимодействие с глициновым сайтом. В условиях равновесной кинетики фелбамат неконкурентно ингибирует связывание антагониста глицинового участка 5,7-дихлоркинуреиновой кислоты, при этом рецепция глицина усиливается (R.McCabe и соавт., 1998). Эффект фелбамата ослабляется Zn²⁺ и не зависит от Mg²⁺. Предполагается, что нейропротективное и антиконвульсантное действие фелбамата связано с аллостерической модуляцией НМДА-рецептора.
   В научных лабораториях “Merck Sharp & Dohme” изучали возможность защиты от нейродегенеративных процессов, развивающихся из-за избыточной активации НМДА-рецепторов при центральном введении “возбуждающих токсинов” хинолината, НМДА, АМРА, каиновой кислоты (A.Foster и соавт., 1990). Специфические антагонисты глицинового участка НМДА-рецептора 7-хлоркинуреиновая кислота и 3-амино-1-гидроксипирролид-2-он (НА-966) дозозависимым образом обращали эффекты НМДА, не влияя на дегенерацию, вызванную активацией других подтипов глутаматных рецепторов.
   Поскольку уменьшение повреждающего действия клеток мозга в результате активации НМДА-рецепторов может иметь терапевтическую значимость при психопатологических процессах, вызванных органической патологией, в “Merck Sharp & Dohme” синтезированы молекулы, известные под кодовыми наименованиями L-701,324; L-703,717; L-698,532 и L-695,902, которые представляют собой конкурентные антагонисты глицинового участка НМДА-рецептора (S.Grimwood и соавт., 1995). Эти производные 4-гидрокси-2-хинолона ингибируют связывание глутамата в активном центре, однако усиливают рецепцию антагонистов CGS-19755 (цис-4-фосфонометил-2-пиперидин-карбоксилат) и CPP [3-(2-карбоксипиперазин-4-ил)-пропил-1-фосфонат].
   В качестве инструмента воздействия на активность НМДА-рецепторов в компании “Hoechst Marion Roussel” (сегодня входит в состав “Sanofi-Aventis”) использовали соединение MDL 105,519 (3-(2-фенил-2-карбоксиэтилинил)-4,6-дихлор-индол-карбоксилата), проявлявшее свойства неконкурентного антагониста глицинового участка (B.Siegel и соавт., 1996). Сходные исследования, проводившиеся в компании “GlaxoSmithKline”, привели к обнаружению аналогичных свойств у структурно близкой молекулы 3-[2-(фениламино-карбонил)-этинил]-4,6-дихлор-индол-2-карбоксилата (GV150526A), которое также оказалось неконкурентным антагонистом глицинового сайта НМДА-рецептора (M.Mugnaini и соавт., 2000).
   В компании “CoCensys” установлен аллостерический характер неконкурентного взаимодействия некоторых ингибиторов НМДА-рецепторов, связывающихся с фенциклидиновым участком, включая родственные по структуре соединения элипродил, галоперидол, ифенпродил, трифлуперидол (E.Whittemore и соавт., 1997). Галоперидол устраняет некоторые эффекты амфетамина и дизоцилпина, обусловленные НМДА-рецепторами (K.Vanover, 1997). Интересно, что аналогичными свойствами обладают 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил-карбонил)-пиперидин и 1-(хиноксалин-6-ил-карбонил)-пиперидин, являющиеся аллостерическими активаторами другого подтипа глутаматных рецепторов, чувствительных к
   АМПА. Для ифенпродила, который изначально считался конкурентным ингибитором полиаминового участка, показана (“Hoffmann-La Roche”) возможность взаимодействия с НМДА-рецепторами в собственном сайте (J.Kew, J.Kemp, 1998).
   АМПА-чувствительные глутаматные рецепторы представляют собой еще одну интенсивно изучающуюся разновидность рецепторов. Исследованиями разных лабораторий, в том числе в компании “Eli Lilly”, установлено, что позитивные модуляторы АМПА-рецепторов могут усиливать когнитивные функции. Было синтезировано производное биарилпропилсульфонамида LY404187, которое является мощным аллостерическим потенциатором АМПА-рецепторов (P.Baumbarger и соавт., 2001а). Действие LY404187 обнаруживается при исследовании как спонтанной, так и стимулированной активности АМПА-рецепторов. Электрофизиологический эффект LY404187 сопряжен с увеличением постсинаптического возбуждающего потенциала, что приводит к непрямому усилению рецепторного ответа другой популяции глутаматных рецепторов, чувствительных к НМДА. В соответствии с этим эффекты препарата обращаются селективными антагонистами как АМПА, так и НМДА-рецепторов. В отличие от LY404187, другой аллостерический активатор рецепторов LY392098 обладает высокой степенью селективности по отношению к АМПА-рецепторам и не вызывает изменения активности НМДА-рецепторов (P.Baumbarger и соавт., 2001б). Механизм действия и эффективность LY404187 как аллостерического потенциатора АМПА-рецепторов позволяют полагать, что это соединение имеет перспективы использования в качестве средства терапии когнитивных нарушений при заболеваниях, ассоциированных с дефицитом глутаматергической трансмиссии, например при шизофрении. Кроме того, в поведенческих экспериментах LY404187 демонстрирует антидепрессантную активность (J.Quirk, E.Nisenbaum, 2002).
   На примере другого, синтезированного в компании “Eli Lilly” биарилпропилсульфонамидного соединения LY395153 [N-2-(4-бензамидофенилпропил-2-пропансульфонамид)]  была показана зависимость проявления модулирующей активности от молекулярной структуры АМПА-рецептора. В частности, точечная замена аминокислотного остатка серина-750 на глутамин приводила к исчезновению активности модулятора, при этом способность рецептора связывать глутамат или его антагонист Ro 48-8587 (9-имидазол-1-ил-8-нитро-2,3,5,6-тетрагидро[1,2,4]-триазоло-[1,5-c]-хиназолин-2,5-диона триэтиламмоний) не изменялась (J.Quirk и соавт., 2002). Поиск новых соединений на основе биарилпропилсульфонамидной структуры привел исследователей компании к заключению о важности пространственной организации молекулы во 2-й позиции, тогда как стереохимия у первого атома углерода не влияла на эффективность соединений. Среди  2-биарилпропилсульфонамидов обнаруживаются вещества   с селективностью по отношению к субъединичному составу АМПА-рецепторов, в частности содержащим iGluR4 (T.Shepherd и соавт., 2002).
   При сравнении эффективности позитивных аллостерических модуляторов АМПА-рецепторов они расположились в ряду LY404187>LY392098>циклотиазид>СХ516>анирацетам (M.Gates и соавт., 2001). При этом максимальная выраженность эффекта варьировала от клетки к клетке, что свидетельствует о гетерогенности популяции АМПА-рецепторов. Электрофизиологическое подтверждение биохимических результатов “Eli Lilly” было найдено в R&D компании “Sanofi-Aventis” (M.Black и соавт., 2000).
   Нелишне будет упомянуть, что данные о том, что диуретик бензотиазидовой структуры циклотиазид потенцирует эффекты АМПА, взаимодействуя в участке, отличном от активного центра или аллостерического сайта для 2,3-бензодиазепинов, получены в компании “Eli Lilly” (M.Desai и соавт., 1995).
   В исследовательских подразделениях “Pfizer” синтезированы молекулярные структуры CP-465,022 и CP-526,427, представляющие собой неконкурентные антагонисты глутаматных рецепторов АМПА-типа (F.Menniti и соавт., 2000). Эти вещества с высоким сродством связываются АМПА-рецепторами в сайтах, отдаленных от активного центра и лишь частично перекрывающихся с участками связывания 2,3-бензодиазепинов. Исследовательская компания “Bearsden Bio Inc.” (США) провела химический синтез соединений на основе структуры дигидрофталазина с целью создания неконкурентных ингибиторов АМПА-рецепторов. Соединение-прототип (SYM 2206) и его аналог SYM 2189 со сниженной седативной активностью имеют перспективы в плане создания психофармакологических препаратов (X.Pei и соавт., 1999). В компании “CoCensys” синтезирован неконкурентный антагонист АМПА-рецепторов 1-(4-аминофенил)-7,8-(метилендиокси)-3,5-дигидро-4Н-2,3-бензодиазепин-4-он, принадлежащий к классу 2,3-бензодиазепинов, обладающий высокой ингибирующей активностью по отношению к рецепторам in vitro и проявляющий эффективность in vivo как антиконвульсант и нейропротектор (Y.Wang и соавт., 1998).
   Метаботропные глутаматные рецепторы являются частью глутаматной системы, осуществляющей активирующее воздействие на многие другие медиаторные системы. Точная физиологическая роль метаботропных глутаматных рецепторов неизвестна, хотя имеются многочисленные данные о взаимном влиянии разных констелляций рецепторов этого вида; в соответствии с этим патогенетическая значимость mGluR не всегда четко очерчена. Вместе с тем имеются данные, опубликованные компанией “Novartis”, о том, что активация рецепторов подвидов mGluR4, mGluR6-8 может ослаблять нейротоксичность, вызванную возбуждающими аминокислотами или b-амилоидными пептидами (что имеет значение для развития болезни Альцгеймера), так же как и эпилептические припадки (M.Maj и соавт., 2003). Рецепторы подтипа mGlu5 рассматриваются как мишень для действия потенциальных средств терапии воспалительной боли, тревоги, болезни Паркинсона и болезней зависимости, тогда как mGlu5 и mGlu1 для антиконвульсантов и нейропротекторов (F.Gasparini и соавт., 2002). Предположение о вовлеченности mGluR2 в формирование тревоги позволило R&D “Eli Lilly” синтезировать соединения класса пиридилметилсульфонамидов, обладающие анксиолитическими свойствами и являющиеся первыми доступными аллостерическими активаторами метаботропных глутаматных рецепторов этого подтипа (M.Johnson и соавт., 2003).
   Значительное количество публикаций, посвященных метаботропным глутаматным рецепторам, выходит из исследовательских лабораторий компании “Merck”. При анализе современных методов лечения болезни Паркинсона, сфокусированных на использовании стратегии замещать имеющийся недостаток дофамина у больных, было обнаружено, что этот подход имеет существенный недостаток, поскольку в конечном счете у большинства пациентов препараты теряют свою эффективность и терапия приводит к дальнейшему прогрессированию заболевания. Альтернативная стратегия может заключаться в фармакологической интервенции, которая шунтирует дофаминовую систему и, таким образом, восстанавливает баланс моторных возбуждающих цепей в базальных ганглиях; с этой целью можно активировать метаботропные mGluR4-рецепторы. Специфический агонист этих рецепторов 1-(+)-2-амино-4-фосфономасляная кислота ингибирует активность дофаминовых стриапаллидарных синапсов, а аллостерический потенциатор mGluR N-фенил-7-(гидроксилимино)-циклопропан[b]хромен-1а-карбоксамид (РНССС) еще больше усиливает его действие (M.Marino и соавт., 2003). На модели, индуцированной резерпином, акинезии у крыс РНССС обращал действие резерпина.
   Используя синтезированное в компании “Eli Lilly” соединение LY487379 [N-(4-(2-метоксифенокси)-фенил-N-(2,2,2-трифторэтилсульфонил)пирид-3-ил-метиламин], R&D “Merck” установили, что это вещество усиливает пострецепторный ответ рецепторов mGluR2. Функциональная модуляция соответствует увеличению сродства рецепторов к агонистам, при этом связывание антагонистов в присутствии LY487379 не изменяется. Способность LY487379 регулировать глутаматный рецептор исчезает при одновременной направленной замене серина-688 и/или глицина-689 с аспарагином-735 V трансмембранного домена, что свидетельствует о различной топографии аллостерического и ортостерического (расположенного в N-концевом домене) участков (H.Schaffhauser и соавт., 2003).
   В исследовательских лабораториях “Merck” также обнаружили серию соединений, представляющих собой специфические аллостерические регуляторы метаботропных глутаматных рецепторов подтипа mGluR5. Установлено, что 3,3'-дифторбеналдазин сам по себе не обладает агонистической активностью, однако он способен усиливать пороговые ответы на глутамат, квисквилат или 3,5-дигидрофенилглицин (J.O'Brien и соавт., 2003). Его аналог 3,3'-диметилбеналдазин проявляет свойства негативного модулятора, а 3,3'-дихлорбеналдазин не обладает модулирующей активностью, однако дихлорзамещенное производное блокирует эффекты как позитивного, так и негативного модулятора. Испытанные соединения не влияют на параметры связывания квисквилата mGluR5, но ингибируют рецепцию негативного модулятора 3-метокси-5-(2-пиридинилэтинил)-пиридина в регуляторном участке.
   В компании “Merck” описан новый позитивный аллостерический модулятор mGluR5 рецепторов N-[4-хлор-2-[(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-метил]-фенил]-2-гидроксибензамид (СРРНА). СРРНА, связываясь в аллостерическом локусе, отличном от места связывания 3,3'-дифторбеналдазина, потенцирует эффект глутамата и специфического агониста (R,S)-3,5-дигидрофенилглицина и при этом не влияет на связывающие параметры других модуляторов этих рецепторов и самостоятельно не активирует рецепторы (J.O'Brien и соавт., 2004). Следует отметить интерес к позитивным аллостерическим модуляторам метаботропных глутаматных рецепторов, который проявляет компания “H. Lundbeck” (J.Mathiesen и соавт., 2003).
   С использованием современного подхода направленного мутагенеза и компьютерного молекулярного моделирования в компании “Hoffmann-La Roche” установлен аллостерический характер ингибирования mGlu1 рецепторов 1-этил-2-метил-6-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидро-бензо[d]азепин-3-ил)-1,6-дигидро-пиримидин-5-карбонитрилом (P.Malherbe и соавт., 2003а). Интересно отметить, что аналогичные свойства, в том числе по чувствительности к действию сходных мутаций, проявляет негативный модулятор mGlu5 рецепторов 2-метил-6-фенилэтинил-пиридин (P.Malherbe и соавт., 2003б).   

Иные рецепторы
   Исследования фармацевтических компаний, посвященные аллостерическим регуляторам других рецепторов, представлены в литературе в значительно меньшей степени. Более 10 лет назад в содружестве с институтом Ernst Behring компанией “Bender+Co.” (Австрия) разрабатывались тест-системы для проверки активности веществ на наличие у них свойств аллостерических регуляторов серотониновых, тахикининовых (U.Weyer и соавт., 1993) и дофаминовых рецепторов (A.Himmler и соавт., 1993). Используя эти разработки и полагая, что серотониновые рецепторы подтипа 5-НТ2 могут являться мишенью для действия анксиолитических средств,  в компании “Pharmacia & Upjohn” была обнаружена молекула метил-7-хлор-6,7,8-тридеокси-6-[[(4-ундецил-2-пипе-ридинил)-карбонил]-амино]-1-тиомоногидрохлорид (PNU-69176E), усиливающая сродство этого подтипа рецепторов к серотонину (W.Im и соавт., 2003).
   В интегрировании работы нейрональных сетей, в том числе при обработке ноцицептивной информации, принимают участие ванилоидные рецепторы (ВР). Считается, что антагонисты ВР могут быть использованы в качестве анальгетиков, хотя известные на сегодняшний день антагонисты ВР капсазепин или рутений красный не обладают достаточной эффективностью. В исследовании Bayer синтетический гексапептид арг-арг-арг-арг-трп-трп-NH₂ (RRRRWW-NH₂) неконкурентно обращал активность нейронов корешковых ганглиев, индуцированную капсаицином (H.Himmel и соавт., 2002).
   В области создания обезболивающих препаратов сосредоточены усилия “Abbott Laboratories”. В частности, исследуется возможность использования в качестве анальгетиков соединений, активных в отношении пуриновых рецепторов. При этом эксплуатируется идея создания препаратов, свободных от свойств вызывать толерантность. С этой целью изучаются механизмы взаимодействия веществ с пуриновыми Р2Х-рецепторами. В гетерологической системе культуры клеток 1321N1, экспрессирующей гомомультимерный Р2Х(3)-рецептор человека, установлено, что предполагаемый антагонист Р2Х цибакрон синий вызывает потенцирование АТФ-активируемого входа Са²⁺ в клетку (K.Alexander и соавт., 1999). Неселективный антагонист Р2 PPADS (пиридоксаль-5-фосфат-6-азофенил-2,4-дисульфоновая кислота), с другой стороны, неконкурентно ингибирует эффект цибакрона. В дополнение к позитивному аллостерическому эффекту цибакрон синий в 6 раз уменьшает время нахождения рецептора в десенситизированном состоянии после однократной стимуляции АТФ. In vivo при экзогенном введении АТФ вызывает острую локализованную боль у человека и животных. Аналогичными свойствами обладает агонист Р2Х бензил-АТФ, эффект которого обращается антагонистом Р2Х – TNP-АТФ и усиливается цибакроном синим (M.Jarvis и соавт., 2001). Помимо этого, в R&D “Abbott Laboratories” осуществлен синтез ряда соединений, аллостерически активирующих растворимую гуанилатциклазу (рецептор NO – окиси азота) с целью исследования их терапевтического потенциала для лечения кардиоваскулярных заболеваний и эректильной дисфункции (M.Nakane, 2003).   

Заключение
   История психофармакологии насчитывает несколько ключевых моментов, когда новые подходы к фармакологической интервенции приводили не только к улучшению курабельности психически больных людей, но и существенным образом меняли представления о природе душевных болезней, организацию психиатрической помощи (T.Ban, 2001). Внедрение в практику морфина, калия бромида, паральдегида и других препаратов в ХIX веке имело следствием замену парадигмы физической изоляции пациентов попытками фармакологического контроля поведения. Использование в первой половине XX века никотиновой кислоты, тиамина, пенициллина и т.д. вызвало перераспределение диагностических категорий в клинике психиатрии: исчезли такие понятия, как “психозы вследствие пеллагры”, “слабоумие из-за общего сифилитического парализа”. Современный этап характеризуется наличием специализированных психофармакологических препаратов для лечения отдельных психопатологических симптомокомплексов. Это позволяет осуществлять более или менее эффективный контроль обострений заболеваний, доводить состояние пациентов в ремиссии до уровня “практически здорового человека”. Сегодняшние успехи генетики, молекулярной генетики, нейробиологии открывают новые перспективы развития психофармакологии на пути более эффективного использования препаратов с рецепторным механизмом действия.
   Представленный в настоящем обзоре материал свидетельствует, что одним из основных направлений научного поиска, производимого, в том числе, фармацевтическими компаниями-производителями, является уточнение механизма действия доступных на рынке психофармакологических средств. В этом направлении достигнуты большие успехи, подробную информацию о которых читатель может почерпнуть из цитированной литературы. Однако остаются некоторые вопросы, все еще требующие своего разрешения. Примером может служить препарат “Клозапин”, имеющий солидную историю применения в практике. Точные нейрональные и молекулярные субстраты, обеспечивающие уникальные свойства и высокую эффективность клозапина при лечении шизофрении, остаются неизвестными. Существуют основания полагать, что антипсихотическая активность клозапина может быть обусловлена его активным метаболитом в организме N-дезметилклозапином, являющимся функционально активным активатором М1-мукариновых рецепторов, центр связывания которого не соответствует активному центру рецептора (C.Sur и соавт., 2003). Можно привести значительное количество подобных примеров.
   Выше приведены данные о том, что исследование механизма действия известных препаратов послужило основанием для целенаправленного поиска новых психофармакологических средств. Действуя как регуляторы нейрональных рецепторов, такие соединения могут дать начало химическим семействам эффективных и безопасных лекарств. Вместе с тем следует отдавать себе отчет в том, что эксплуатация механизма аллостерической регуляции сама по себе не гарантирует отсутствия нежелательных реакций. Определенную осторожность должен внушать тридцатилетний опыт клинического использования бензодиазепиновых транквилизаторов, центральный механизм действия которых заключается в облегчении функционирования тормозной ГАМКергической системы, что не препятствует включению процессов, приводящих   к развитию толерантности и зависимости от бензодиазепинов (H.Ashton, A.Young, 2003). Можно полагать, что решение будет найдено в тщательных, всесторонних научных исследованиях.

Литература:
1. Балашов А.М. Эндогенные аллостерические регуляторы рецепторов. Успехи физиол. наук. 2004; 35 (2): 73–91.
2. Балашов А.М., Панченко Л.Ф. Аллостерическая регуляция рецепторных систем. I. Кооперативное взаимодействие и функциональная регуляция. Биомед. химия. 2003; 49: 517–41.
3. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Галантамин (реминил) в лечении болезни Альцгеймера и сосудистой деменции. Ж. неврол. и психиатрии им. Корсакова. 2003; 12: 59–65.
4. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. СПб.: Изд-во С.-Петербургского университета, 2004.
5. Мосолов С.Н. Клиническое применение антидепрессантов. СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995.
6. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи. В кн.: Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. проф. С.Н.Мосолов. М.: ЗАО “Издательство БИНОМ”, 2002; С. 47–81.
7. Панченко Л.Ф., Балашов А.М. Аллостерические процессы при наркологической патологии. Наркология. 2003; 8: 14–23.
8. Сергеев П.В., Шимановский В.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Волгоград: Семь ветров, 1999.
9. Abdel-Salam OM, Nofal SM, El-Shenawy SM. Evaluation of the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of different antidepressants in the rat. Pharmacol Res 2003; 48: 157–65.
10. Alexander K, Niforatos W, Bianchi B et al. Allosteric modulation and accelerated resensitization of human P2X(3) receptors by cibacron blue. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 1135–42.
11. Anderson SM, De Souza RJ., Cross AJ. The human neuroblastoma cell line, IMR-32 possesses a GABAA receptor lacking the benzodiazepine modulatory site. Neuropharmacology 1993; 32: 455–60.
12. Angulo J, Bischoff E, Gabancho S et al. Vardenafil reverses erectile dysfunction induced by paroxetine in rats. Int J Impot Res 2003; 15: 90–3.
13. Arranz B, Rosel P, Ramirez N, San L. Genetic dysfunction of the serotonin receptor 5-HT2A in psychiatric disorders. Actas Esp Psiquiatr 2001; 29: 131–8.
14. Ashton H, Young AH. GABA-ergic drugs: exit stage left, enter stage right. J Psychopharmacol 2003; 17: 174–8.
15. Ban TA. Pharmacotherapy of mental illness--a historical analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2001; 25: 709–27.
16. Baumbarger PJ, Muhlhauser M, Zhai J et al. Positive modulation of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptors in prefrontal cortical pyramidal neurons by a novel allosteric potentiator. J Pharmacol Exp Ther 2001(а); 298: 86–102.
17. Baumbarger PJ, Muhlhauser M, Yang CR, Nisenbaum ES. LY392098, a novel AMPA receptor potentiator: electrophysiological studies in prefrontal cortical neurons. Neuropharmacology 2001(б): 40: 992–1002.
18. Bergink V, van Megen HJ, Westenberg HG. Glutamate and anxiety. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14: 175–83.
19. Black MD, Wotanis J, Schilp DE et al. Effect of AMPA receptor modulators on hippocampal and cortical function. Eur J Pharmacol 2000; 394: 85–90.
20. Broom DC, Jutkiewicz EM, Rice KC et al. Behavioral effects of delta-opioid receptor agonists: potential antidepressants? Jpn J Pharmacol 2002; 90: 1–6.
21. Bullock R, Libretto S. Risperidone in the treatment of psychoses in the elderly: a case report series. Eur Psychiatry 2002; 17: 96–103.
22. Bymaster FP, Felder CC. Role of the cholinergic muscarinic system in bipolar disorder and related mechanism of action of antipsychotic agents. Mol Psychiatry 2002; 7 (Suppl. 1): S57–63.
23. Bymaster FP, Felder CC, Tzavara E et al. Muscarinic mechanisms of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 1125–43.
24. Calder JA, Wyatt JA, Frenkel DA, Casida JE. CoMFA validation of the superposition of six classes of compounds which block GABA receptors non-competitively. J Comput Aided Mol Des 1993; 7: 45–60.
25. Carobrez Ad Ade P. Glutamatergic neurotransmission as molecular target in anxiety. Rev Bras Psiquiatr 2003; 25 (Suppl. 2): 52–8.
26. Carter RB, Wood PL, Wieland S et al. Characterization of the anticonvulsant properties of ganaxolone (CCD 1042; 3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-pregnan-20-one), a selective, high-affinity, steroid modulator of the gamma-aminobutyric acid(A) receptor. J Pharmacol Exp Ther 1997; 280: 1284–95.
27. Christopoulos A. Allosteric binding sites on cell-surface receptors: Novel target for drug discovery. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 198–210.
28. Costall B, Naylor RJ. 5-HT3 receptors. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2004; 3 (1): 27–37.
29. Costentin J. The importance of in vivo pharmacology in fundamental research on psychotropic drugs and their biological targets. Therapie 2004; 59: 51–6.
30. Cryan JF, Kelly PH, Chaperon F et al. Behavioral characterization of the novel gamma-aminobutiric acid (B) (GABAB) receptor positive modulator GS39783 (N, N'-dicyclopentyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-pyrimidine-4,6-diamine): anxiolitic-like activity without side-effects associated with baclofen or benzodiazepines. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 216–27.
31. Dalpiaz A, Manfredini S. Adenosine A(1) receptor: analysis of the potential therapeutic effects obtained by its activation in the central nervous system. Curr Med Chem 2002; 9: 1923–37.
32. Dekeyne A, Millan MJ. Discriminative stimulus properties of antidepressant agents: a review. Behav Pharmacol 2003; 14: 391–407.
33. Desai MA, Burnett JP, Ornstein PL, Schoepp DD. Cyclothiazide acts at a site on the alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor complex that does not recognize competitive or noncompetitive AMPA receptor antagonists. J Pharmacol Exp Ther 1995; 272: 38–4334. .
34. Doggrell SA. Does the melanin-concentrating hormone antagonist SNAP-7941 deserve 3 As? Expert Opin Investig Drugs 2003; 12: 1035–8.
35. Duffy RA. Potential therapeutic targets for neurokinin-1 receptor antagonists. Expert Opin Emerg Drugs 2004; 9: 9–21.
36. Farber NB. The NMDA receptor hypofunction model of psychosis. Ann NY Acad Sci 2003; 1003: 119–30.
37. Foster AC, Willis CL, Tridgett R. Protection against N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neuronal degeneration in rat brain by 7-chlorokynurenate and 3-amino-1-hydroxypyrrolid-2-one, antagonists at the allosteric site for glycine. Eur J Neurosci 1990; 2: 270–7.
38. Gao XF, Wang XQ, He C, Lu CL. Progress of monoaminergic receptor investigation on depression. Sheng Li Ke Xue Jin Zhan 2002; 33: 17–20.
39. Gasparini F, Kuhn R, Pin JP. Allosteric modulators of group I metabotropic glutamate receptors: novel subtype-selective ligands and therapeutic perspectives. Curr Opin Pharmacol 2002; 2: 43–9.
40. Gass P, Reichardt HM, Strekalova T et al/ Mice with targeted mutations of glucocorticoid and mineralocorticoid receptors: models for depression and anxiety? Physiol Behav 2001; 73: 811–25.
41. Gates M, Ogden A, Bleakman D. Pharmacological effects of AMPA receptor potentiators LY392098 and LY404187 on rat neuronal AMPA receptors in vitro. Neuropharmacology 2001; 40: 984–91.
42. Gordon JA, Hen R. The serotonergic system and anxiety. Neuromolecular Med 2004; 5: 27–40.
43. Granger P, Biton B, Faure C et al. Modulation of the gamma-aminobutyric acid type A receptor by the antiepileptic drugs carbamazepine and phenytoin. Mol Pharmacol 1995; 47: 1189–96.
44. Green AR, Misra A, Murray TK et al. A behavioural and neurochemical study in rats of the pharmacology of loreclezole, a novel allosteric modulator of the GABAA receptor. Neuropharmacology 1996; 35: 1243–50.
45. Green B. Focus on aripiprazole. Curr Med Res Opin 2004; 20: 207–13.
46. Grimwood S, Kulagowski JJ, Mawer IM et al. Allosteric modulation of the glutamate site on the NMDA receptor by four novel glycine site antagonists. Eur J Pharmacol 1995; 290: 221–6.
47. Hadingham KL, Harkness PC, McKernan RM et al. Stable expression of mammalian type A gamma-aminobutyric acid receptors in mouse cells: demonstration of functional assembly of benzodiazepine-responsive sites. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 6378–82.
48. Harvey BH, McEwen BS, Stein DJ. Neurobiology of antidepressant withdrawal: implications for the longitudinal outcome of depression. Biol Psychiatry 2003; 54: 1105–17.
49. Hawkinson JE, Acosta-Burruel M, Yang KC et al. Substituted 3beta-phenylethynyl derivatives of 3alpha-hydroxy-5alpha-pregnan-20-one: remarkably potent neuroactive steroid modulators of gamma-aminobutyric acidA receptors. J Pharmacol Exp Ther 1998; 287: 198–207.
50. Hawkinson JE, Drewe JA, Kimbrough CL et al. 3-alpha-Hydroxy-3-beta-trifluoromethyl-5-alpha-pregnan-20-one (Co 2-1970): a partial agonist at the neuroactive steroid site of the gamma-aminobutyric acidA receptor. Mol Pharmacol 1996; 49: 897–906.
51. Hawkinson JE, Kimbrough CL, Belelli D et al. Correlation of neuroactive steroid modulation of [35S]t-butylbicyclophosphorothionate and [3H]flunitrazepam binding and gamma-aminobutyric acidA receptor function. Mol Pharmacol 1994; 46: 977–85.
52. Heresco-Levy U. Glutamatergic neurotransmission modulation and the mechanisms of antipsychotic atypicality. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2003; 27: 1113–23.
53. Herpfer I, Lieb K. Substance P and Substance P receptor antagonists in the pathogenesis and treatment of affective disorders. World J Biol Psychiatry 2003; 4: 56–63.
54. Himmel HM, Kiss T, Borvendeg SJ et al. The arginine-rich hexapeptide R4W2 is a stereoselective antagonist at the vanilloid receptor 1: a Ca²⁺ imaging study in adult rat dorsal root ganglion neurons. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301: 981–6.
55. Himmler A, Stratowa C, Czernilofsky AP. Functional testing of human dopamine D1 and D5 receptors expressed in stable cAMP-responsive luciferase reporter cell lines. J Recept Res 1993; 13: 79–94.
56. Hogenkamp DJ, Tahir SH, Hawkinson JE et al. Synthesis and in vitro activity of 3-beta-substituted-3-alpha-hydroxypregnan-20-ones: allosteric modulators of the GABAA receptor. J Med Chem 1997; 40: 61–72.
57. Holsboer F. The role of peptides in treatment of psychiatric disorders. J Neural Transm 2003; Suppl.: 17–34.
58. Im WB, Chio CL, Alberts GL, Dinh DM. Positive allosteric modulator of the human 5-HT2C receptor. Mol Pharmacol 2003; 64: 78–84.
59. Im HK, Im WB, Carter DB et al. PNU-107484A with alpha isoform-dependent functional changes in alpha(x)beta2gamma2 subtypes of rat recombinant GABA(A) receptors. Br J Pharmacol 1997; 122: 821–4.
60. Im HK, Im WB, Pregenzer JF et al. U-89843A is a novel allosteric modulator of gamma-aminobutyric acidA receptors. J Pharmacol Exp Ther 1995; 275: 1390–5.
61. Itier V, Granger P, Perrault G et al. Protracted treatment with diazepam reduces benzodiazepine1 receptor-mediated potentiation of gamma-aminobutyric acid-induced currents in dissociated rat hippocampal neurons. J Pharmacol Exp Ther 1996; 279: 1092–9.
62. Jarvis MF, Wismer CT, Schweitzer E et al. Modulation of BzATP and formalin induced nociception: attenuation by the P2X receptor antagonist, TNP-ATP and enhancement by the P2X(3) allosteric modulator, cibacron blue. Br J Pharmacol 2001; 132: 259–69.
63. Johnson MP, Baez M, Jagdmann GE et al. Discovery of allosteric potentiators for the metabotropic glutamate 2 receptor: synthesis and subtype selectivity of N-(4-(2-methoxyphenoxy)phenyl)-N-(2,2,2-trifluoroethylsulfonyl)pyrid-3-ylmethylamine. J Med Chem 2003; 46: 3189–92.
64. Johnson PL, Lightman SL, Lowry CA. A functional subset of serotonergic neurons in the rat ventrolateral periaqueductal gray implicated in the inhibition of sympathoexcitation and panic. Ann NY Acad Sci 2004; 1018: 58–64.
65. Kalkman HO, Loetscher E. GAD(67): the link between the GABA-deficit hypothesis and the dopaminergic- and glutamatergic theories of psychosis. J Neural Transm 2003; 110: 803–12.
66. Kehne J, De Lombaert S. Non-peptidic CRF1 receptor antagonists for the treatment of anxiety, depression and stress disorders. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002; 1: 467–93.
67. Kew JN, Kemp JA. An allosteric interaction between the NMDA receptor polyamine and ifenprodil sites in rat cultured cortical neurones. J Physiol 1998; 512: 17–28.
68. Lanfumey L, Hamon M. 5-HT1 receptors. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2004; 3: 1–10.
69. Lesch KP, Zeng Y, Reif A, Gutknecht L. Anxiety-related traits in mice with modified genes of the serotonergic pathway. Eur J Pharmacol 2003; 480: 185–204.
70. Lieberman JA. Dopamine partial agonists: a new class of antipsychotic. CNS Drugs 2004; 18: 251–67.
71. Maj M, Bruno V, Dragic Z et al. (-)-PHCCC, a positive allosteric modulator of mGluR4: characterization, mechanism of action, and neuroprotection. Neuropharmacology 2003; 45: 895–906.
72. Malherbe P, Kratochwil N, Knoflach F et al. Mutational analysis and molecular modeling of the allosteric binding site of a novel, selective, noncompetitive antagonist of the metabotropic glutamate 1 receptor. J Biol Chem 2003(а); 278: 8340–7.
73. Malherbe P, Kratochwil N, Zenner MT et al. Mutational analysis and molecular modeling of the binding pocket of the metabotropic glutamate 5 receptor negative modulator 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine. Mol Pharmacol 2003(б): 64: 823–32.
74. Mantyh PW. Neurobiology of substance P and the NK1 receptor. J Clin Psychiatry 2002; 63 (Suppl. 11) 6–10.
75. Manzanares J, Uriguen L, Rubio G, Palomo T. Role of endocannabinoid system in mental diseases. Neurotox Res 2004; 6: 213–24.
76. Marino MJ, Williams DLJr, O'Brien JA et al. Allosteric modulation of group III metabotropic glutamate receptor 4: a potential approach to Parkinson's disease treatment. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 13668–73.
77. Mathiesen JM, Svendsen N, Brauner-Osborne H et al. Positive allosteric modulation of the human metabotropic glutamate receptor 4 (hmGluR4) by SIB-1893 and MPEP. Br J Pharmacol 2003; 138: 1026–30.
78. McCabe RT, Sofia RD, Layer RT et al. Felbamate increases [3H]glycine binding in rat brain and sections of human postmortem brain. J Pharmacol Exp Ther 1998; 286: 991–9.
79. McKernan RM, Rosahl TW, Reynolds DS et al. Sedative but not anxiolytic properties of benzodiazepines are mediated by the GABA(A) receptor alpha1 subtype. Nat Neurosci 2000; 3: 587–92.
80. Mechri A, Saoud M, Khiari G et al. Glutaminergic hypothesis of schizophrenia: clinical research studies with ketamine. Encephale 2001; 27: 53–9.
81. Menniti FS, Chenard BL, Collins MB et al. Characterization of the binding site for a novel class of noncompetitive alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonists. Mol Pharmacol 2000; 58: 1310–7.
82. Mugnaini M, Dal Forno G, Corsi M, Bunnemann B. Receptor binding characteristics of the novel NMDA receptor glycine site antagonist [3H]GV150526A in rat cerebral cortical membranes. Eur J Pharmacol 2000; 391: 233–41.
83. Muller M, Holsboer F, Keck ME. Genetic modification of corticosteroid receptor signalling: novel insights into pathophysiology and treatment strategies of human affective disorders. Neuropeptides 2002; 36: 117–31.
84. Nakagawa Y, Ishima T. Possible involvement of GABAB receptors in action of antidepressants. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 2003; 23: 83–9.
85. Nakane M. Soluble guanylyl cyclase: physiological role as an NO receptor and the potential molecular target for therapeutic application. Clin Chem Lab Med 2003; 41: 865–70.
86. Neubig RR, Spedding M, Kenakin T, Christopoulos A. International union of pharmacology committee on receptor nomenclature and drug classification. XXXVIII. Update on terms and symbols in quantitative pharmacology. Pharmacol Rev 2003; 55: 597–606.
87. O'Brien JA, Lemaire W, Chen TB et al. A family of highly selective allosteric modulators of the metabotropic glutamate receptor subtype 5. Mol Pharmacol 2003; 64: 731–40.
88. O'Brien JA, Lemaire W, Wittmann M et al. A novel selective allosteric modulator potentiates the activity of native metabotropic glutamate receptor subtype 5 in rat forebrain. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309: 568–77.
89. O'Neill MJ, Bleakman D, Zimmerman DM, Nisenbaum ES. AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2004; 3: 181–94.
90. Ozdemir V, Fourie J, Ozdener F. Aripiprazole (Otsuka Pharmaceutical Co). Curr Opin Investig Drugs 2002; 3: 113–20.
91. Palucha A, Pilc A. On the role of metabotropic glutamate receptors in the mechanisms of action of antidepressants. Pol J Pharmacol 2002; 54: 581–6.
92. Pariante CM, Miller AH. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry 2001; 49: 391–404.
93. Pei XF, Sturgess MA, Valenzuela CF, Maccecchini ML. Allosteric modulators of the AMPA receptor: novel 6-substituted dihydrophthalazines. Bioorg Med Chem Lett 1999; 9: 539–42.
94. Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Effect of nicotine and nicotinic receptors on anxiety and depression. Neuroreport 2002; 13: 1097–106.
95. Quirk JC, Linden AM, Strakhova M et al. A single residue contributes sensitivity to allosteric modulation of AMPA receptors by LY395153. Eur J Pharmacol 2002; 454: 125–9.
96. Quirk JC, Nisenbaum ES. LY404187: A novel positive allosteric modulator of AMPA Receptors. CNS Drug Rev 2002; 8: 255–82.
97. Richtand NM, Woods SC, Berger SP, Strakowski SM. D3 dopamine receptor, behavioral sensitization, and psychosis. Neurosci Biobehav Rev 2001; 25: 427–43.
98. Rudolph U, Mohler H. Analysis of GABAA receptor function and dissection of the pharmacology of benzodiazepines and general anesthetics through mouse genetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 475–98.
99. Rupprecht R, Zwanzger P. Significance of GABAA receptors for the pathophysiology and therapy of panic disorders. Nervenarzt 2003; 74: 543–51.
100. Sarter M, Bruno JP, Berntson GG. Psychotogenic properties of benzodiazepine receptor inverse agonists. Psychopharmacology (Berl) 2001; 156: 1–13.
101. Schaffhauser H, Rowe BA, Morales S et al. Pharmacological characterization and identification of amino acids involved in the positive modulation of metabotropic glutamate receptor subtype 2. Mol Pharmacol 2003; 64: 798–810.
102. Serradeil-Le Gal C, Wagnon J, Valette G et al. Nonpeptide vasopressin receptor antagonists: development of selective and orally active V1a, V2 and V1b receptor ligands. Prog Brain Res 2002; 139: 197–210.
103. Shepherd TA, Aikins JA, Bleakman D et al. Design and synthesis of a novel series of 1,2-disubstituted cyclopentanes as small, potent potentiators of 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-isoxazol-4-yl)propanoic acid (AMPA) receptors. J Med Chem 2002; 45: 2101–11.
104. Siegel BW, Sreekrishna K, Baron BM. Binding of the radiolabeled glycine site antagonist [3H]MDL 105,519 to homomeric NMDA-NR1a receptors. Eur J Pharmacol 1996; 312: 357–65.
105. Sigh VP, Patil CS, Jain NK et al. Paradoxial effects of opioid antagonist naloxone on SSRI-induced analgesia and tolerance in mice. Pharmacology 2003; 69: 115–22.
106. Simosky JK, Stevens KE, Freedman R. Nicotinic agonists and psychosis. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2002; 1: 149–62.
107. Smith AJ, Alder L, Silk J et al. Effect of alpha subunit on allosteric modulation of ion channel function in stably expressed human recombinant gamma-aminobutyric acid(A) receptors determined using (36)Cl ion flux. Mol Pharmacol 2001; 59: 1108–18.
108. Sramek JJ, Zarotsky V, Cutler NR. Generalised anxiety disorder: treatment options. Drugs 2002; 62: 1635–48.
109. Stip E. Happy birthday neuroleptics! 50 years later: la folie du doute. Eur Psychiatry 2002; 17: 115–9.
110. Stockmeier CA. Involvement of serotonin in depression: evidence from postmortem and imaging studies of serotonin receptors and the serotonin transporter. J Psychiatr Res 2003; 37: 357–73.
111. Strange PG. Antipsychotic drugs: importance of dopamine receptors for mechanisms of therapeutic actions and side effects. Pharmacol Rev 2001; 53: 119–33.
112. Sur C, Mallorga PJ, Wittmann M et al. N-desmethylclozapine, an allosteric agonist at muscarinic 1 receptor, potentiates N-methyl-D-aspartate receptor activity. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 13674–9.
113. Thomas DR, Hagan JJ. 5-HT7 receptors. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 2004; 3: 81–90.
114. Thompson SA, Wheat L, Brown NA et al. Salicylidene salicylhydrazide, a selective inhibitor of beta1-containing GABAA receptors. Br J Pharmacol 2004; 142: 97–106.
115. Thompson SA, Wingrove PB, Connelly L et al. Tracazolate reveals a novel type of allosteric interaction with recombinant gamma-aminobutyric acid(A) receptors. Mol Pharmacol 2002; 61: 861–9.
116. Urwyler S, Mosbacher J, Lingenhoehl K et al. Positive allosteric modulation of native and recombinant gamma-aminobutyric acid(B) receptors by 2,6-Di-tert-butyl-4-(3-hydroxy-2,2-dimethyl-propyl)-phenol (CGP7930) and its aldehyde analog CGP13501. Mol Pharmacol 2001; 60: 963–71.
117. Urwyler S, Pozza MF, Lingenhoehl K et al. N,N'-Dicyclopentyl-2-methylsulfanyl-5-nitro-pyrimidine-4,6-diamine (GS39783) and structurally related compounds: novel allosteric enhancers of gamma-aminobutyric acidB receptor function. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 322–30.
118. Vanover KE. Effects of AMPA receptor positive modulators on amphetamine- and dizocilpine-induced locomotion. Eur J Pharmacol 1997; 332: 115–9.
119. Wafford KA, Bain CJ, Quirk K et al. A novel allosteric modulatory site on the GABAA receptor beta subunit. Neuron 1994; 12: 775–82.
120. Wang Y, Konkoy CS, Ilyin VI et al. Synthesis of 7,8-(methylenedioxy)-1-phenyl-3,5-dihydro-4H-2, 3-benzodiazepin-4-ones as novel and potent noncompetitive AMPA receptor antagonists. J Med Chem 1998; 41: 2621–5.
121. Weiss SM, Whawell E, Upton R, Dourish CT. Potential for antipsychotic and psychotomimetic effects of A2A receptor modulation. Neurology 2003; 61 (Suppl. 6): S88–93.
122. Weyer U, Schafer R, Himmler A et al. Establishment of a cellular assay system for G protein-linked receptors: coupling of human NK2 and 5-HT2 receptors to phospholipase C activates a luciferase reporter gene. Receptors Channels 1993; 1: 193–200.
123. Whittemore ER, Ilyin VI, Woodward RM. Antagonism of N-methyl-D-aspartate receptors by sigma site ligands: potency, subtype-selectivity and mechanisms of inhibition. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 326–38.

/media/psycho/05_01/7.shtml :: Saturday, 30-Apr-2005 00:55:12 MSD

© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster