Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 2/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Глутаматергическая терапия болезни Альцгеймера на стадии умеренно-тяжелой и тяжелой деменции: результаты 26-недельного открытого клинического исследования эффективности и безопасности препарата "Акатинол мемантин"


С.И.Гаврилова, Я.Б.Калын, Н.Д.Селезнева, И.В.Колыхалов, Г.А.Жариков, В.С.Котова

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Научного центра психического здоровья РАМН, Москва

В последнее десятилетие получены убедительные доказательства вовлечения в нейродегенеративный патологический процесс, лежащий в основе деменции альцгеймеровского типа, не только холинергической, но и других нейротрансмиттерных систем, в первую очередь глутаматергической.
   В эти годы была успешно разработана концепция глутаматопосредованной эксайтотоксичности и получены экспериментальные и нейропатологические данные, подтверждающие участие этого механизма в процессе нейродегенерации альцгеймеровского типа (A.Double, 1999). Установлены, в частности, последовательные стадии развития как острой (“классической”), так и “медленной” эксайтотоксичности – от англ. “exitotoxicity” – токсичность, развивающаяся при возбуждении (S.Rothman, L.Olney, 1987). Предполагается, что эксайтотоксичность проявляется при многих типах острых и хронических нейродегенеративных расстройств (D.Chui, 1995). Процесс “острой” эксайтотоксической нейродегенерации имеет место при церебральной ишемии, инсульте, острой черепно-мозговой травме. Нейродегенерация, происходящая по механизму так называемой медленной (“метаболической”) эксайтотоксичности, развивается при нормальном содержании кальция, но в условиях снижения энергетического состояния клетки, а роль пускового фактора в этом случае играет нарушение АТФ-производящей функции митохондрий. Следствием этого процесса является снижение активности АТФ-зависимых ферментов, в частности Na+/K+-АТФаз, которые выполняют функцию поддерживания мембранного потенциала клетки. Нарушение этой функции даже при нормальной концентрации и активности возбуждающих аминокислот (ВАК) влечет за собой медленную деполяризацию клетки, что приводит к снятию магниевого блока у NMDA-рецепторов. Вслед за этим ионы кальция массированно проникают в нейроны, чем запускается каскад внутриклеточных нейродегенеративных реакций. Предположительно именно по такому механизму происходит гибель нейронов при болезни Альцгеймера (БА) и других медленно развивающихся нейродегенеративных процессах (S.Rothman, L.Olney, 1987).
   Доказано, что при БА существенно снижено число глутаматных рецепторов в области гиппокампа – ключевой зоне развития нейродегенерации альцгеймеровского типа – и установлено, что уровень такого снижения достоверно коррелирует с тяжестью деменции (J.Greenamyre и соавт., 1987). Ряд авторов отмечают колокализацию глутаматергических нейронов и характерных для БА нейропатологических изменений (нейрофибриллярные сплетения и сенильные бляшки), обнаруживаемых при посмертном исследовании головного мозга больных (H.Braak и соавт., 1994). Установлено, что тяжесть клинических проявлений деменции в свою очередь коррелирует с дефицитом ассоциативных глутаматергических волокон.
   Представленные данные позволяют считать глутамат, в особенности NMDA-рецепторы, важными факторами, участвующими в патогенезе БА. В связи с этим поиск высокоэффективных средств для лечения и возможного предупреждения БА на основе лигандов глутаматергической системы стал в настоящее время одним из ведущих направлений в разработке ее фармакотерапии.
   Мемантин – активное вещество препарата “Акатинол мемантин” (Axura), является неконкурентным низкоаффинным антагонистом NMDA-рецепторов. Он позволяет физиологически активировать NMDA-рецепторы в процессе нейрональной передачи сигнала (например, при обучении) и одновременно блокирует обусловленную нейродегенеративным процессом патологическую активацию NMDA-рецепторов. Это свойство определяется быстрым вольтажзависимым взаимодействием мемантина с ионными каналами NMDA-рецепторов. В физиологических условиях мемантин оказывает такое же действие, как магний – природный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин блокирует каналы NMDA-рецепторов в состоянии покоя, а при физиологическом возбуждении (после поступления сигнала) мемантин, как и магний, освобождает канал, делая доступной синаптическую передачу. Однако в отличие от магния, освобождающего канал при любом возбуждении, мемантин не оставляет канал при патологическом (с низким вольтажом) возбуждении NMDA-рецепторов. Лишь возбуждение достаточно высокой мощности, возникающее при прохождении физиологического сигнала, заставляет мемантин покинуть ионный канал, а после прохождения сигнала снова его блокировать. Таким образом, мемантин представляется улучшенным вариантом магния – физиологического антагониста NMDA-рецепторов.
   Мемантин, применяемый на стадии мягкой и умеренной деменции, обеспечивает симптоматическое улучшение когнитивных функций за счет того, что блокирует патологическую активацию NMDA-рецепторов и снижает “шум”, препятствующий распознаванию сигнала, который обусловлен длительной, слегка повышенной концентрацией глутамата или гиперактивацией NMDA-рецепторов и связанным с этими процессами патологическим притоком кальция в постсинаптические нейроны. Одновременно мемантин “защищает” постсинаптический нейрон от эксайтотоксического действия глутамата и вызванного им постоянного притока кальция в клетку. Таким образом, одновременно с симптоматическим эффектом реализуется и нейропротективное воздействие мемантина.
   На поздних стадиях заболевания на фоне усиления нейротоксичности, опосредованной через NMDA-рецепторы, возникает функциональный дефицит глутаматергической передачи, связанный с утратой нейронов, несущих NMDA-рецепторы. При применении на этой стадии болезни мемантин способствует компенсации последствий этих вторичных повреждений, поскольку в его присутствии на уже поврежденных нейронах все еще сохраняется возможность физиологической активации NMDA-рецепторов. Таким образом, даже на поздних стадиях заболевания мемантин способен вызывать нейропротективный и позитивный симптоматический эффекты на уровне еще сохранившихся глутаматергических синапсов.
   В годы разработки и последующего клинического изучения мемантина многочисленные клинические исследования его эффективности проводились преимущественно на группах пациентов с мягкой (начальной) и умеренно выраженной деменцией различного генеза (С.И.Гаврилова и соавт., 1995; К.Ditzer, 1991; R.Gortelmeyer, H.Erbler, 1992; R.Gortelmeyer и соавт., 1993; M.Pantev и соавт., 1993).
   До последнего времени было общепризнано, что для пациентов с тяжелой деменцией отсутствуют сколько-нибудь эффективные меры терапевтического воздействия. Поэтому особый интерес представляют результаты двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования, проведенного с целью изучения клинической эффективности акатинола мемантина у больных с тяжелой деменцией (В.Winblad, N.Poritis, 1999). В исследование были включены 166 больных – жителей интернатов, исходное состояние которых по шкале GDS (Global Deterioration Scale) оценено как 5–7-я стадия, что соответствует состоянию тяжелой деменции. После 3-месячного курса терапии (по 10 мг мемантина в сутки) была произведена независимая оценка состояния больных врачами (по шкале CGI-C) и обслуживающим персоналом по шкале BGP (шкала поведенческой оценки гериатрических больных). Наряду с улучшением функциональных возможностей больных и соответственно качества их жизни исследователи отметили значительное уменьшение нагрузки на обслуживающий персонал интернатов.
   Настоящая работа посвящена анализу результатов клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата “Акатинол мемантин” для лечения БА на стадии умеренно-тяжелой и тяжелой деменции, которое было впервые проведено в России.   

Рис. 1. Эффективность терапии акатинолом мемантином у больных БА по шкале общего клинического впечатления (СGI).

 

Рис. 2. Динамика состояния когнитивных функций (средняя оценка по шкале ММSЕ) у больных БА на фоне терапии акатинолом мемантином.

 

Рис. 3. Динамика состояния когнитивных функций по шкале SIB в процессе лечения акатинолом мемантином.

Таблица 1. Выраженность психопатологических и поведенческих нарушений по шкале NPI/NH на разных этапах терапии акатинолом мемантином

Симптом

День 0

Неделя 12

Неделя 26

Бред

0,5±1,4

0,4±1,1

0,2±0,6

Галлюцинации

0,5±1,8

0,5±1,8

0,3±1,0

Ажитация/агрессия

1,9±2,7

1,6±2,4

1,2±2,4*

Депрессия/дисфория

1,9±3,0

2,0±3,1

0,7±1,3

Тревога

2,0±2,5

1,6±2,2

1,2±2,1

Апатия/индифферентность

3,7±3,3

3,1±2,9

2,7±2,9

Расторможенность

0,9±2,0

1,1±2,1

0,7±1,6

Раздражительность/неустойчивость настроения

4,3±3,9

3,3±3,4

2,6±3,2*

Отклоняющееся от нормы моторное поведение

3,9±4,6

2,9±3,6

2,8±3,6

Расстройство сна и поведения в ночное время

0,8±2,4

0,5±1,1

0,5±1,7

Расстройство пищевого поведения (аппетита)

0,8±2,4

0,7±2,0

1,0±2,8

Различия достоверны по сравнению с оценкой до начала терапии (* – p<0,05).

Таблица 2. Динамика средних групповых показателей (M+SD) возможностей физического самообслуживания (по шкале PSMS) у больных БА на фоне терапии акатинолом мемантином

Параметр

День 0

Неделя 12

Неделя 26

1. Туалет

1,9±0,8

1,6±0,7

1,8±1

2. Прием пищи

2,5±0,8

2,2±0,7*

2,1±0,9*

3. Надевание одежды

3±0,9

2,8±0,9

2,6±1*

4. Уход за собой

3±0,8

2,7±0,9

2,6±1

5. Физическое передвижение

2,6±0,8

2,6±0,8

2,6±0,9

6. Умывание, пользование душем (ванной)

3,1±0,9

2,9±0,9

2,9±1

Суммарная оценка

16±3,5

14,8±3,2**

14,6±4**

Различия достоверны по сравнению с оценкой до начала терапии (* – p<0,05; ** – p<0,01).

Рис. 4. Редукция выраженности психопатологических и поведенческих нарушений по шкале NPI/NH к 12-й неделе терапии акатинолом мемантином и к ее окончанию (в % по сравнению с исходным уровнем).

 

Рис. 5. Редукция нарушений гигиенических навыков и физического самообслуживания по шкале PSMS к окончанию терапии акатинолом мемантином (в % по сравнению с исходным уровнем).

Материал и методы
   
Клиническое исследование проведено как простое открытое на невыборочной группе из 30 пациентов с БА, обратившихся за помощью в Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств ГУ НЦПЗ РАМН. Психическое состояние 12 включенных в исследование больных соответствовало умеренно-тяжелой деменции, 18 – тяжелой деменции по шкале клинической оценки деменции – Clinical dementia rating – CDR (J.Morris, 1993). У 22 больных диагностирован пресенильный тип и у 8 больных – сенильный тип БА (сенильная деменция альцгеймеровского типа). Возраст начала БА в исследованной группе колебался от 49 до 71 года и в среднем составил 60,4±6,5 года. Возраст включенных в исследование пациентов колебался от 54 до 77 лет и в среднем составил 66,8±6,4 года. В исследуемой группе было 22 женщины и 8 мужчин.
   Критерии включения в исследование были следующие:
   1) женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте от 50 до 85 лет; 2) соответствие критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-IV; 3) клинический диагноз “вероятной” БА по критериям NINCDS/ADRDA (G.McKhann и соавт., 1984); 4) диагноз БА по МКБ-10; 5) соответствие критериям умеренно-тяжелой или тяжелой стадии деменции по шкале CDR; 6) 5–7-я стадия деменции по шкале глобального ухудшения Райсберга – GDS (B.Reisberg и соавт., 1982); 7) оценка от 4 до 11 баллов по шкале MMSE; 8) оценка по шкале Хачински менее 5 баллов и отсутствие локальной патологии на компьютерной томограмме (КТ), магнитно-резонансной томограмме; 9) способность пациента выполнять психометрические тесты. Необходимым условием включения больных в исследование было получение письменного информированного согласия пациента и/или опекающего его лица на проведение исследования.
   Из исследования исключали больных, имеющих: 1) неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктную деменцию, инсульт, эпилепсию, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); 2) неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; 3) системные заболевания; 4) психические болезни; 5) тяжелую органную патологию, злокачественные опухоли, ВИЧ-инфекцию, сахарный диабет в стадии декомпенсации, другие эндокринные заболевания; 6) алкоголизм и/или лекарственную зависимость; 7) медикаментозную или иную интоксикацию; 8) оценку более 18 баллов по шкале Гамильтона для депрессии; 9) артериальную гипертензию с уровнем систолического давления свыше 180 мм рт. ст.; 10) больных, имеющих дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12; 11) пациентов, получавших в течение предшествующих 30 дней психофармакологические средства.
   Клиническое исследование начинали с периода скрининга продолжительностью в 1 мес. После окончания этого периода больные получали по 5 мг акатинола мемантина 1 раз в сутки утром в течение 5 дней. В последующем каждые 5 дней дозу акатинола мемантина повышали на 5 мг/сут до терапевтической дозы 20 мг/сут, разделенной на 2 приема. Курс лечения продолжался 26 нед.
   Из-за присутствия в структуре деменции психотических или выраженных поведенческих расстройств (бред, галлюцинации, двигательное беспокойство, агрессивное поведение) у 3 больных терапию акатинолом мемантином проводили на фоне длительного приема сероквеля в дозе 50–100 мг/сут или сонапакса в дозе 30–75 мг/сут (2 больных). Еще в 1 случае из-за появившихся в период терапии акатинолом мемантином зрительных галлюцинаций и агрессивного поведения сероквель в суточной дозе 25 мг был назначен спустя 1 мес после начала основной терапии.
   Клиническое исследование выполнено в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу и с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Оценка эффективности препарата произведена по клиническим и психометрическим шкалам: шкале общего клинического впечатления (CGI), шкале краткой оценки психического статуса (MMSE), шкале оценки когнитивных функций при тяжелой деменции (SIB; J.Saxton и соавт., 1990), нейропсихиатрическому опроснику (NPI/NH) и шкале оценки физического самообслуживания (PSMS). Физическую и психологическую нагрузку на ухаживающих за больными лиц определяли по шкале оценки нагрузки на людей, осуществляющих уход за больными, и соответствующим подпунктам шкалы NPI/NH.
   Состояние пациентов в процессе исследования оценивали трижды: в период скрининга, к окончанию 12 и 26-й недели терапии. Краткую оценку состояния когнитивных функций по шкале MMSE и оценку нежелательных явлений дополнительно производили к окончанию 4 и 8-й недели терапии.

Результаты
   
Положительный эффект, преимущественно в виде минимального (14 больных) или умеренного (5 больных) улучшения по шкале общего клинического впечатления CGI, отмечен у 19 (63,3%) пациентов уже к окончанию 12-й недели терапии (рис. 1). К окончанию курса терапии положительный эффект установлен в общей сложности у 22 (73,3%) больных, из них у 10 (33,3%) больных результат терапии был оценен как умеренное улучшение. При этом у 2 больных с исходной умеренно-тяжелой деменцией состояние улучшилось столь значительно, что пациенты вернулись на стадию умеренно-выраженной деменции. Минимальное улучшение к концу исследования наблюдали у 12 (40%) больных. За период терапии состояние не изменилось у 5 (16,6%) больных и у 3 (10%) больных отмечено минимальное ухудшение состояния.
   При оценке эффективности терапии по шкале ММSЕ статистически достоверное улучшение состояния когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем установлено уже к окончанию 8-й недели терапии. Достигнутый достоверный терапевтический эффект в дальнейшем сохранялся на всем протяжении терапии (рис. 2). К окончанию исследования средняя суммарная оценка по шкале ММSЕ увеличилась на 1,3 балла (p<0,01) по сравнению с исходным уровнем.
   Статистически достоверное улучшение когнитивных функций к моменту окончания терапии актинолом мемантином отмечено и по шкале SIB (p<0,05). На момент начала терапии средняя оценка по шкале SIB составила 65,1±15,4, а к окончанию курса – 70,5±19,1 балла (рис. 3).
   Исследование показало, что в процессе терапии акатинолом мемантином в большей или меньшей мере редуцируются также психотические и поведенческие расстройства в структуре синдрома деменции (рис. 4).
   При оценке эффективности терапии по шкале NPI/NH обнаружена статистически достоверная редукция симптомов “ажитация/агрессия” и “раздражительность/неустойчивость настроения” (по сравнению с исходным уровнем) к окончанию терапевтического курса. Отмечена также существенная редукция по сравнению с исходным уровнем симптомов “апатия/индифферентность”, хотя различия не достигли уровня статистической достоверности (табл. 1).
   При оценке эффективности терапии по шкале PSMS статистически достоверное улучшение суммарных показателей, характеризующих сохранность у больных навыков гигиенического и физического самообслуживания, обнаружено уже к 12-й неделе терапии (табл. 2). Уже к 12-й неделе лечения отмечено статистически достоверное улучшение возможности пациентов принимать пищу, а к окончанию терапии достоверно улучшилась также и их возможность самостоятельно одеваться.
   К окончанию курса лечения у больных наиболее заметно редуцировались нарушения навыков самостоятельного приема пищи и надевания одежды, а также ухода за собой (рис. 5). В меньшей степени редуцировались нарушения навыков умывания и пользования душем, туалетом и не претерпела изменений в процессе терапии возможность физического передвижения пациентов.
   Анализ динамики показателей физической и психологической нагрузки на ухаживающих за больными лиц по шкале оценки нагрузки на опекунов, связанной с уходом за больными, показал статистически достоверное снижение средних групповых показателей по пункту “физическая и психологическая перегрузка” на 13,9% и по пункту “общая оценка ситуации” – на 15% к окончанию терапии по сравнению с исходным уровнем (p<0,01).
   Снижение стрессовой нагрузки лиц, ухаживающих за пациентами, подтверждает также динамика показателей соответствующих пунктов шкалы NPI/NH. Стрессовая нагрузка, определяемая по этой шкале, уже к 12-й неделе терапии снижалась на 15,4%, а к окончанию терапевтического курса – на 26,8% (различия по сравнению с исходным уровнем оказались статистически достоверными, p<0,01).
   Выраженных нежелательных явлений в период курсовой терапии акатинолом мемантином не наблюдали. Все больные закончили запланированный курс лечения. У 1 больной через 1 мес после начала терапии появились и периодически повторялись вегетососудистые кризы, которые сопровождались повышенной потливостью. Еще у 1 пациентки через 1 мес после начала лечения акатинолом мемантином усилились зрительные галлюцинации, появились элементы агрессивности в поведении. Состояние больной улучшилось после дополнительного назначения сероквеля в суточной дозе 25 мг.
   Никакой отрицательной динамики лабораторных данных и ЭКГ-показателей за период терапии не обнаружено.   

Выводы
   
1. Полученные результаты клинического исследования свидетельствуют о достоверной клинической эффективности и безопасности применения препарата “Акатинол мемантин” для лечения БА на стадии умеренно-тяжелой и тяжелой деменции.
   2. Полугодовой курс терапии акатинолом мемантином в дозе 20 мг/сут (по 10 мг дважды в день) позволяет не только сохранить уровень когнитивного функционирования больных БА с умеренно-тяжелой и тяжелой деменцией на уровне, предшествующем началу лечения, но даже вопреки закономерностям естественного течения заболевания дает возможность достоверно уменьшить проявления когнитивного дефицита (шкалы MMSE, SIB), который на этом этапе заболевания быстро прогрессирует.
   3. Лечение акатинолом мемантином позволяет также не только длительно поддерживать возможности физического самообслуживания больных (шкала PSMS), но даже достоверно их улучшить, в частности по таким параметрам, как прием пищи и одевание. Этот результат представляется особенно важным, поскольку у пациентов, достигших стадии умеренно- тяжелой и тяжелой деменции, наблюдается быстро прогрессирующий распад повседневных навыков.
   4. Проведенное исследование показало, что длительная терапия акатинолом мемантином сопровождается достоверным уменьшением выраженности ряда поведенческих и психотических симптомов деменции: ажитации и агрессии, раздражительности и неустойчивости настроения, а также снижением тяжести (недостоверным) психотических (бред, галлюцинации) и аффективных (депрессия, тревога, дисфория) расстройств (шкала NPI/NH).
   5. Следует подчеркнуть, что достигнутое в процессе терапии улучшение общего состояния пациентов сопровождается достоверным снижением стрессовой нагрузки на лиц, осуществляющих уход за этими пациентами (шкала NPI/NH и шкала оценки нагрузки на лиц, осуществляющих уход за больными).
   6. Результаты проведенного исследования полностью соответствуют данным ряда зарубежных исследований клинической эффективности акатинола мемантина, выполненных на когортах больных с умеренно-тяжелой и тяжелой деменцией, обусловленной БА (В.Winblad, N.Poritis, 1999; E.Ruether и соавт., 2000).   

Литература
1. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В. и др. Акатинол мемантин – модулятор глутаматергической системы в лечении деменций альцгеймеровского типа. Социальн. и клин. психиатр. 1995; 2: 78–89.
2. Braak H, Braak E. Pathology of Alzheimer’s disease. In: Calne D.B. (ed.) Neurodegenerative disease. Saunders, Philadelphia, 1994; p. 585–613.
3. Chui DW. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death. Trends Neurosci 1995; 18: 58–60.
4. Ditzer K. Efficacy and tolerability of memantine in patients with dementia syndrome. Drug Res 1991; 41: 773–80.
5. Double A. Pharmacol Therapeut 1999; 81 (3): 163–221.
6. Gortelmeyer R, Erbler H. Memantine in treatment of mild to moderate dementia syndrome. Drug Res 1992; 904–13.
7. Gortelmeyer R, Pantev M, Parsons CG, Quack G. The treatment of dementia syndrome with Akatinol Memantine, a modulator of the glutamatergic system. In: Spektrum der Neurorehabilitation, Wild K. (Hrsq.) 1993; 50–6.
8. Greenamyre JT, Penney JB, D’Amato CJ, Young AB. J Neurochem 1987; 48 (2): 543–51.
9. McKhann G, Drachman D, Folstein M и соавт. Clinical diagnosis of Alzheimer`s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer`s disease. Neurology 1984; 146: 939–44.
10. Morris JC. The Clinical dementia rating (CDR). Current version and scoring rules. Neurology 1993; 43: 2412–3.
11. Pantev M, Ritter R, Gortelmeyer R. Clinical and behavioural evaluation in long-term care patients with mild to moderate dementia under memantine treatment. Z Gerontopsychol psychiat 1993; 6: 103–17.
12. Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ и соавт. The global deterioration scale (GDS). An instrument for the assessment of primary degenerative dementia (PDD). Am J Psychiat 1982; 139: 1136–9.
13. Rothman SM, Oiney JW. Exitotoxicity and the NMDA receptors. Trends Neurosci 1987; 10: 299–302.
14. Ruther E, Glaser A, Bleich S и соавт. A prospctive PMS study to validate the sensitivity for change of the D-scale in advanced stages of dementia using the NMDA-antagonist memantine. Pharmacopsychiatry 2000; 33: 103–8.
15. Saxton J, McGonigle-Gibson KL, Swihart AA et al. Assessment of the severely-impaired patient: description and validation of a new neuropsychological test battery. Psychological Assessment: A J Consult Clin Psychology 1990; 2: 298–303.
16. Winblad В, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9 M-best study (benefit and efficacy in severly demented patients during treatment with memantine). Int J Geriatr Psychiat 1999; 14: 135–46.



В начало
/media/psycho/05_02/73.shtml :: Wednesday, 15-Jun-2005 20:40:21 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster