Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 2/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Дулоксетин: новый антидепрессант и традиционная система координат (эффективность, терапевтический спектр, безопасность и переносимость)


М.Ю.Дробижев

НЦПЗ РАМН, клиника кардиологии ММА им. И.М.Сеченова

Данные многочисленных фармакоэпидемиологических исследований свидетельствуют о высокой потребности здравоохранения в тимолептиках, сопоставимых с трициклическими антидепрессантами (ТЦА) по терапевтической эффективности, а с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и другими современными антидепрессантами – по безопасности и переносимости [1–4]. При этом в качестве другого важнейшего требования, предъявляемого к психотропным препаратам рассматриваемого класса как в специализированных (психиатрических) учреждениях, так и в общей практике, выступает опирающаяся на антидепрессивные и анксиолитические свойства способность купировать соматизированные (соматовегетативные) симптомы широта терапевтического спектра. Предполагается, что отсутствие в настоящее время антидепрессанта с указанными свойствами ведет к распространению ограничительной тактики использования антидепрессантов, сопряженной с необоснованным отказом от их применения, либо использованием, как правило, в виде коротких курсов в очень низких суточных дозах.
   Преодолению рассмотренной ситуации может способствовать ведущийся в настоящее время активный поиск новых препаратов, удовлетворяющих указанным требованиям. Одно из направлений этого поиска связано с использованием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Механизм действия этой новой группы препаратов во многом напоминает ТЦА и отличается от других современных антидепрессантов [5]. Действительно, последние (антагонисты пресинаптических a2-адренорецепторов, селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, ингибиторы обратного захвата серотонина/антагонисты серотонина и т.д.), как правило, регулируют активность лишь одного моноамина, чем может объясняться их недостаточная терапевтическая эффективность. Напротив, СИОЗСН так же, как и ТЦА, реализуют свой эффект, воздействуя на обмен сразу двух основных нейротрансмиттеров – серотонина и норадреналина, таким образом одновременно оказывая свое двойное действие. Причем потенциальный прирост терапевтической эффективности не сопровождается у СИОЗСН увеличением числа побочных эффектов, как это наблюдается у ТЦА. Это связано с тем, что в отличие от трициклических препаратов СИОЗСН, селективно блокируя обратный захват серотонина и норадреналина, не действуют (или очень слабо действуют) на рецепторы ЦНС [6].
   Уже имеющийся небольшой опыт применения СИОЗСН свидетельствует о значительных клинических возможностях данной группы препаратов. Так, в некоторых исследованиях указывают, что по своей эффективности при лечении депрессии они сопоставимы с ТЦА: амитриптилином [7] или нортриптилином [8] – и превосходят некоторые СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин) [9], оказывая терапевтический эффект в тех случаях, когда эти серотонинергические антидепрессанты не помогли добиться улучшения в состоянии [10]. В то же время СИОЗСН отличают показатели безопасности, вполне сопоставимые с СИОЗС [11].
   Одним из новых препаратов группы СИОЗСН является дулоксетин. К сожалению, данные о клинических возможностях этого препарата вплоть до настоящего времени ограничены. В частности, отсутствуют результаты сравнения эффективности дулоксетина с ТЦА. В клинические исследования антидепрессанта, как правило, не включали пациентов с серьезным суицидальным риском, а также больных, без эффекта принимавших 2 адекватных курса и более антидепрессивной терапии. Соответственно прямое сопоставление свойств дулоксетина с представленными выше требованиями врачей к антидепрессантам пока невозможно. Тем не менее имеющаяся в доступной литературе информация представляет возможность сделать первые, пока предварительные предположения относительно места этого препарата в ряду других тимолептиков.
   При этом в первую очередь следует обратить внимание на определенное сходство терапевтической активности ТЦА и дулоксетина. Так, в одном из исследований Goldstein и соавт. [12] изучали эффективность этого антидепрессанта в рамках 8-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с депрессивными состояниями. При этом было показано, что более выраженное (хотя и статистически недостоверное) улучшение состояния отмечается у пациентов с наибольшей тяжестью депрессии (более 19 баллов по шкале HAMD-17). Иными словами, дулоксетин (так же, как и ТЦА) обладает достаточно мощным тимолептическим эффектом, что отличает его от многих иных современных тимолептиков. С клинической точки зрения важно, чтобы эффект антидепрессанта развивался очень быстро – уже на первой неделе приема. Соответственно эта особенность клинического действия тимолептика также скорее сближает его с ТЦА, чем с другими современными препаратами рассматриваемого класса психотропных средств (например, с СИОЗС I поколения – флуоксетином, циталопрамом), эффективность которых определяется, как правило, начиная со 2–3-й недели приема [5].
   Анализ доступных данных литературы позволяет прийти к однозначному заключению о широте терапевтического спектра дулоксетина, что также сближает его с ТЦА. В частности, многие ТЦА обладают клинически самостоятельным аналгезирующим (обезболивающим) действием. Аналогичные свойства продемонстрированы дулоксетином [13]. В одном из исследований изучали воздействие препарата на алгические симптомы депрессии. При этом на фоне терапии отмечена значительная редукция алгий различной локализации, но особенно таких характерных для эндогенных депрессий ощущений, как боли в спине.
   Дулоксетин так же, как и ТЦА, может использоваться в рамках терапии различных соматовегетативных расстройств, таких как боли неясной локализации, тягостные телесные ощущения, и в частности для терапии связанного со стрессом недержания мочи у женщин (ССНМ). Этот синдром характеризуется повышенной склонностью к мочеиспусканию на фоне даже незначительного физического напряжения (кашель, чиханье и т.д.). Дулоксетин, повышая активность сфинктера уретры, способствует купированию ССНМ [14, 15].
   Насколько о том позволяют судить данные литературы, дулоксетин так же, как и ТЦА, может быть классифицирован в рамках принятой в отечественной психиатрии дихотомии – седативный активирующий антидепрессант. Основываясь на данных клинических исследований, можно говорить о том, что аналогично хорошо известному антидепрессанту трициклической структуры амитриптилину дулоксетин может быть отнесен к антидепрессантам с выраженными анксиолитическими свойствами. Так, дулоксетин продемонстрировал клинически значимый и статистически достоверный анксиолитический эффект при лечении симптомов тревоги, выступающих в структуре депрессии. Причем в некоторых случаях этот эффект развивался достаточно быстро – уже на первой неделе терапии [13].
   Переходя теперь к переносимости дулоксетина, следует отметить, что этот препарат существенно превосходит по этому компоненту клинического профиля ТЦА и вполне соответствует современным антидепрессантам, отвечающим высоким стандартам безопасности, а в некоторых случаях даже превосходит их. Так, в исследовании J.Raskin и соавт. [16] показано, что побочные эффекты на фоне приема дулоксетина представляют собой набор умеренно выраженных нарушений функций ЖКТ, связанных, по всей видимости, с серотонинергическими эффектами (сухость во рту, тошнота, запоры, диарея), а также комплекс неспецифических соматовегетативных расстройств (бессонница или сонливость, головные боли, головокружение, повышенное потоотделение). Обращает на себя внимание, что так же, как и у других современных антидепрессантов (в частности, СИОЗС), перечисленные явления развивались преимущественно в первые недели лечения, а в дальнейшем вероятность их развития прогрессивно снижалась.
   В аспекте клинического использования препарата важно, что дулоксетин в отличие от ТЦА и некоторых других антидепрессантов не обладает неблагоприятными эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы. Так, в уже упомянутом исследовании, отличавшемся длительным периодом наблюдения, на фоне приема дулоксетина средняя (для всех пациентов) частота пульса в положении стоя и лежа увеличивалась всего лишь на 1,5 и 1,8 уд/мин соответственно. Вместе с тем синусовую тахикардию, представляющую собой правильный синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100–180 уд/мин (у молодых частота может быть и выше), относят к наиболее распространенным и потенциально опасным побочным эффектам, свойственным ТЦА, мапротилину и венлафаксину [17, 18]. Действительно, если у здоровых лиц это явление может рассматриваться как сравнительно доброкачественное, то у больных с сердечно-сосудистой патологией оно крайне нежелательно. Так, в ряде публикаций сообщается о возможности учащения приступов стенокардии на фоне приема ТЦА из-за возрастания ЧСС в покое [19]. Высказываются предположения о том, что в основе повышенного риска повторного инфаркта миокарда на фоне приема мапротилина и ТЦА также лежит синусовая тахикардия [20].
   Еще более показательны в плане благоприятного воздействия дулоксетина на сердечно-сосудистую систему данные по включенным в рассматриваемое исследование 46 пациентам (4,4% от числа всех обследованных больных) с артериальной гипертензией. Установлено, что на фоне приема дулоксетина значимые неблагоприятные изменения в уровнях систолического и/или диастолического артериального давления (АД) отмечаются очень редко. Так, лишь у 2 (0,16%) больных в ходе терапии регистрировали значения АД, соответствующие критериям 3-й степени артериальной гипертензии (систолическое АД>180 мм рт. ст. или диастолическое АД>110 мм рт. ст.) [21]. Более того, на фоне терапии дулоксетином у 23 больных отмечена стабилизация АД с постепенным снижением его уровня (соответственно, ни один из них не был преждевременно исключен из исследования), а еще у 2 – признаки артериальной гипертензии вообще редуцировались.
   Представленные данные по безопасности выгодным образом отличают дулоксетин от ТЦА и даже некоторых современных антидепрессантов. Действительно, одной из проблем, возникающих при назначении таких тимолептиков, как ТЦА (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) и мапротилин [17], является снижение уровня АД (артериальная гипотония) вплоть до развития ортостатической гипотонии (падение АД при резкой перемене положения тела, после еды, при физической нагрузке). Эти побочные явления даже у лиц с интактной сердечно-сосудистой системой могут приводить к развитию рефлекторной тахикардии. Вместе с тем они особенно нежелательны у пожилых больных и лиц, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) [22,23]. В частности, у этих пациентов возможно развитие обмороков, сопряженных с травматизмом (переломы, вывихи, гематомы и др.) [24]. Кроме того, артериальная гипотония у больных ИБС может способствовать манифестации приступов стенокардии и даже инфаркта миокарда [23].
   Другая проблема, возникающая при назначении таких тимолептиков, как моклобемид (обратимый ингибитор моноаминоксидазы типа А) [25] и венлафаксин (СИОЗСН), связана с подъемом АД. В частности, применение последнего из перечисленных антидепрессантов в дозе менее 100 мг/сут сопровождается этим побочным эффектом у 3% больных, при назначении 150–200 мг – у 7%, более 300 мг – у 13% [18].
   Важно, что на фоне лечения дулоксетином не отмечено статистически достоверных количественных изменений в различных параметрах электрокардиограммы (ЭКГ). Суммарное среднее (для всех пациентов) изменение начального значения интервала QTcДлительность этого интервала, во время которого возбуждаются все отделы желудочков, обычно не превышает 450 мс у мужчин и 470 мс у женщин. – одного из важнейших признаков нарушения внутрижелудочковой проводимости – за весь период исследования составило 0,52 мс. Более того, даже столь характерный для большинства ТЦА (имипрамин, амитриптилин, доксепин), а также мапротилина [26] синдром удлиненного QT отмечен лишь у 2 (0,16% от числа всех обследованных) больных, принимавших дулоксетин.
   Завершая характеристику рассматриваемого антидепрессанта в плане его безопасности, следует указать на такие цифры. Возможность развития серьезного нежелательного явления, связанного с дулоксетином, составляет 1 событие на 13 лет непрерывного приема препарата, а вероятность суицидальной попытки – 1 случай на 115 лет постоянного лечения.
   Представленные данные позволяют предположить, что дулоксетин может назначаться широкому кругу больных. Так, эффективность и безопасность антидепрессанта могут быть востребованы при лечении всего круга депрессивных расстройств, включающих как различные по степени тяжести состояния от тяжелой до легкой, так и всю широту клинического спектра депрессии от классических меланхолических состояний до широко диагностируемых в настоящее время соматизированных аффективных расстройств. В то же время препарат может быть востребован и в общемедицинской сети. Его высокая безопасность, особый аналгезирующий эффект, возможность воздействия на соматовегетативные проявления могут использоваться при лечении широкого круга расстройств в общемедицинской практике (неврологическая, эндокринологическая и кардиологическая сферы).   

Литература
1. Козырев В.Н., Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Краева Г.К., Кубраков М.А. Психотропные средства, применяемые в психиатрическом стационаре (фармакоэпидемиологические аспекты) Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова 2003;103(11): 25–32.
2. Оганов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю., Шальнова С.А., Погосова Г.В. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС. Кардиология 2004;1:48–54.
3. Смулевич А.Б., Сыpкин А.Л., Козыpев В.Н., Дpобижев М.Ю. Психофаpмакотеpапия и пpоблема оpганизации психиатpической помощи в соматическом стационаpе. Клин. медицина 2000; 10:22–8.
4. Смулевич А.Б. Депрессия при соматических и психических заболеваниях. М.: ООО “Медицинское информационное агентство”, 2003.
5. Stahl SM. Essential psychopharmacology of depression and bipolar disorder. Cambridge, Cambridge university press, 2000, 175P.
6. Pitsikas N. Duloxetine Eli Lilly and Co. Curr Opin Invest Drugs 2000:1:116–21.
7. Sauer H, Huppertz-Helmhold S, Dierkes W. Efficacy and safety of venlafaxine ER vs. amitriptyline ER in patients with major depression of moderate severity. Pharmacopsychiatry 2003 Sep;36(5):169–75.
8. Gasto C, Navarro V, Marcos T et al. Single-blind comparison of venlafaxine and nortriptyline in elderly major depression. J Clin Psychopharmacol. 2003 Feb;23(1):21–6.
9. Silverstone PH, Entsuah R, Hackett D. Two items on the Hamilton Depression rating scale are effective predictors of remission: comparison of selective serotonin reuptake inhibitors with the combined serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor, venlafaxine. Int Clin Psychopharmacol 2002 Nov;17(6):273–80.
10. Saiz-Ruiz J, Ibanez A, Diaz-Marsa M et al. Efficacy of venlafaxine in major depression resistant to selective serotonin reuptake inhibitors. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002 Oct;26(6):1129–34.
11. Depont F, Rambelomanana S, Puil S. Le et al. Antidepressants: psychiatrists’ opinions and clinical practice. Acta Psychiatr Scand 2003:108:24–31.
12. Goldstein DJ, Mallinchrodt C, LuY, Demitrack MA. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: A double blind clinical trial. J Clin Psychiatry 2002;63:225–31.
13. Detke MJ, LuYili, Goldstein DJ et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002:63:308–15.
14. Norton P, Zinner NR, Yalcin I, Bump RC. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence. Am J Obstet Gynecoi 2002:187:40–8.
15. Zinner N, Dmochowski R, Miklos J et al. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress urinary incontinence (SUI) [abstract]. Neurourol Urodynam 2002:21:383–4.
16. Raskin J, Goldstein DJ, Mallinckrodt CH, Ferguson MB. Duloxetine in the Long-Term Treat-ment of Major Depressive Disorder. Pharm D J Clin Psychiatry 64:10, October 2003.
17. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., 2004.
18. Anononims Venlafaxine: a new dimension in antidepressant pharmacotherapy. J Clin Psychiatry 1993 Mar;54(3):119–26.
19. Rechlin T. Effects of psychopharmacologic therapy on heart rate variation] Nervenarzt. 1995 Sep;66(9):678–85.
20. Cohen MC, Rohtla KM, Lavery CE et al. Meta-analysis of the morning excess of acute myocardial infarction and sudden cardiac death. Am J Cardiol 1997; 79: 1512–6.
21. The sixth report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure.
22. Jiang W, Krishnan RR, O'Connor CM. Depression and heart disease: evidence of a link, and its therapeutic implications. CNS Drugs 2002;16(2):111–27.
23. Stoudemire A, Moran MG, Fogel BS. Psychotropic drug use in the medically ill: Part I. Psychosomatics. 1990 Fall;31(4):377–91.
24. Liu B, Anderson G, Mittmann N et al. Use of selective serotonin_reuptake inhibitors of tricyclic antidepressants and risk of hip fractures in elderly people. Lancet 1998;351:1303_7.
25. Boyd IW. Hypertension with moclobemide. Lancet 1995 Dec 2;346(8988):1498.
26. Alter P, Tontsch D, Grimm W. Doxepin-induced torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 2001 Sep 4;135(5):384–5.



В начало
/media/psycho/05_02/84.shtml :: Wednesday, 15-Jun-2005 20:40:22 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster