Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 2/2005 ОКНО В МИР

Место милнаципрана в клинической практике (расширенный реферат)


S.Montgomery

Имперский колледж при медицинском институте, Лондон, Великобритания

Механизм действия
   
В настоящее время большинство экспертов признают, что важнейшей стороной механизма действия многих, если не всех, антидепрессантов является их способность вызывать устойчивое повышение уровня норадреналина и/или серотонина в центральной нервной системе – ЦНС (Nutt, 2002). Эта теория подтверждается большим количеством данных, полученных в экспериментах на животных, и подкрепляется результатами исследований на людях с применением нейровизуализирующих методов или изучением обмена нейротрансмиттеров. В рамки этой теории вписываются все основные классы антидепрессантов: трициклические (ТЦА) и тетрациклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), антидепрессанты двойного действия, ингибиторы МАО. Не составляет исключения и милнаципран, который увеличивает в синапсах концентрацию как норадреналина, так и серотонина.
   Действие на обратный захват моноаминов
   В экспериментах in vitro с мозговой тканью крыс было показано, что милнаципран ингибирует захват [3H]-норадреналина и [3H]-серотонина практически в одинаковых концентрациях (Moret и соавт., 1985). Абсолютная и относительная активность препарата весьма схожа с таковой у имипрамина (табл. 1). Милнаципран слабо тормозит захват допамина.
   Аналогичное действие милнаципрана на обмен норадреналина и серотонина наблюдали in vivo при использовании микродиализа у морских свинок, когда внутрибрюшинное введение препарата приводило к одновременному увеличению содержания в гипоталамусе внеклеточного адреналина и серотонина (Moret, Briley, 1997). Это повышение концентрации нейротрансмиттеров сохранялось по меньшей мере в течение 5 ч. Данные о двойном действии милнаципрана в отношении серотонина и норадреналина, подтвержденные в экспериментах in vivo, важны, поскольку у нескольких других антидепрессантов, включая имипрамин, венлафаксин и бупропион, нейрохимическая специфичность in vitro была выше, чем in vivo из-за образования активных метаболитов с различной специфичностью. Таким образом, милнаципран – единственный антидепрессант, не относящийся к группе ТЦА и имеющий двойное действие in vivo в широком диапазоне доз.
   Можно также оценить двойное действие милнаципрана на обратный захват моноаминов у человека. Ингибирование обратного захвата серотонина может быть измерено непосредственно в тромбоцитах, взятых у лиц, получавших милнаципран в эффективных дозах. Аналогично можно проверить способность плазмы крови, взятой у таких лиц, ингибировать захват норадреналина в синапсах клеток мозга крыс (Palmier и соавт., 1989). Обратный захват обоих нейротрансмиттеров блокировался в одинаковой мере. Принимая во внимание разведение проб в данном эксперименте, можно предполагать, что по достижении концентрации милнаципрана в крови, соответствующей приему 50 мг препарата (доза, рекомендуемая для достижения антидепрессивного эффекта), будет ингибировано свыше 90% обратного захвата моноаминов. Пока не известно о той степени, в которой различные дозы антидепрессантов подавляют обратный захват моноаминов в головном мозге, хотя в принципе это можно выяснить с помощью позитронно-эмиссионной томографии с применением радиоактивных маркеров.
   Действие на рецепторы и ионные каналы
   Способность милнаципрана связываться с рецепторами нейротрансмиттеров, особенно с рецепторами моноаминов, хорошо изучена. Такие взаимодействия – потенциальный источник побочных действий антидепрессантов. Например, многие ТЦА обладают большим сродством к мускариновым холинергическим рецепторам, H1-гистаминным рецепторам и адренорецепторам, чем к местам захвата моноамина. Аналогичной способностью взаимодействовать с несколькими рецепторами обладают миансерин, миртазапин и нефазодон. В этом смысле милнаципран, подобно СИОЗС и венлафаксину, в клинически значимых концентрациях в эксперименте не проявлял сколько-нибудь ощутимого сродства к холинергическим, адренергическим, серотонинергическим, гистаминергическим и допаминергическим рецепторам (Moret и соавт., 1985).
   Более того, милнаципран не влиял на проводимость натриевых, калиевых или кальциевых каналов (Puozzo и соавт., 2002). В этом заключается его существенное отличие от некоторых ТЦА, блокирующих эти каналы, что потенциально чревато нарушениями сердечного ритма, вплоть до смертельного исхода, особенно в случае передозировки. В электрофизиологических экспериментах с сердечной тканью морских свинок милнаципран не оказывал на нее никакого влияния (Rouet и соавт., 1989).   

Фармакокинетика
   
Фармакокинетические показатели антидепрессантов чрезвычайно важны для определения способа применения этих препаратов. Эти показатели для милнаципрана по сравнению с таковыми у флуоксетина, имипрамина и венлафаксина представлены в табл. 2.
   Всасывание и распределение
   Милнаципран быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Его абсолютная биодоступность оценивается в 85% (Puozzo и соавт., 1987). В клинически значимых дозах его концентрация в плазме крови нарастала в линейной зависимости от дозы.
   Метаболизм при первом прохождении через печень был крайне незначителен. Вследствие этого индивидуальные различия по концентрации препарата в плазме крови на фоне приема одинаковых его доз были мало заметны (Puozzo, Leonard, 1996).
   Это существенно отличает препарат от ТЦА, концентрация которых в плазме крови варьирует у разных людей более чем в десятки раз, со всеми вытекающими отсюда последствиями (возможность развития побочных эффектов).
   Милнаципран характеризуется достаточно высоким объемом распределения, что указывает на хорошее проникновение препарата из кровотока в ткани. Сведений о его прохождении через гематоэнцефалический барьер нет. Связывание с белками плазмы крови низкое.
   Элиминация и метаболизм
   
Милнаципран в основном выводится в неизмененном виде почками и путем связывания с глюкуроновой кислотой в печени (Puozzo, Leonard, 1996; Puozzo и соавт., 2002). Ограниченное значение имеет окислительный путь с образованием незначительного количества N-dealkyl- и N-di-dealkyl биологически неактивных метаболитов. Милнаципран – единственный из антидепрессантов, который первично метаболизируется через II фазу связывания. Процесс этот ненасыщаемый (в отличие от окислительного метаболизма) и как следствие ограничивает индивидуальные различия по скорости выведения и соответственно риск накопления, возникающий из-за различной сохранности функции печени и полиморфизма цитохрома P-450.
   Период полувыведения милнаципрана составляет 8–10 ч (Puozzo, Leonard, 1996). Поэтому он быстро выводится из организма, как только лечение закончено, однако требуется двукратный прием препарата в сутки для поддержания необходимой концентрации в плазме крови.
   Лекарственные взаимодействия
   Учитывая ограниченную способность связываться с белками плазмы крови, равно как и взаимодействие с изоэнзимами CYP450, милнаципран, теоретически, должен мало взаимодействовать с другими лекарственными препаратами (Puozzo и соавт., 2002). Проводились сравнительные испытания его взаимодействий с отдельными препаратами, включая флуоксетин, левопромазин (ингибиторы CYP2D6), карбамазепин (индуктор GYP3A4) и лоразепам. Изменения концентрации в плазме крови милнаципрана и других одновременно назначаемых препаратов были умеренными и не требовали коррекции доз.   

Эффективность лечения депрессии (результаты плацебо-контролируемых испытаний)
   
Эффективность милнаципрана при лечении большой депрессии оценивали в трех рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (Macher и соавт., 1989; Lecrubier и соавт. 1996). В первом, которое продолжалось 8 нед, изучался широкий спектр доз (25 мг 2 раза в сутки, 50 мг 2 раза в сутки, и 100 мг 2 раза в сутки) у 572 амбулаторных больных с большой депрессией. На рис. 1 показано, что, несмотря на заметное клиническое улучшение в группе плацебо, в группах активного лечения наблюдали значительное уменьшение симптомов депрессии. Минимальная эффективная доза составила 50 мг 2 раза в сутки; при ее удвоении (100 мг 2 раза в сутки) увеличения эффективности не отмечено. Поэтому дозировка в 50 мг 2 раза в сутки была рекомендована как терапевтическая и выбрана для будущих испытаний. В последующем положительное действие милнаципрана было подтверждено в 2 небольших испытаниях.
   Сравнение с ТЦА
   
Было проведено 9 испытаний длительностью от 4 до 12 нед, в которых сравнивали эффективность милнаципрана и ТЦА, прежде всего имипрамина, а также амитриптилина (1 испытание) и кломипрамина (2 испытания). Результаты этих испытаний были обобщены в обзоре Kasper и соавт. (1996 г.). Во всех испытаниях лечебный эффект сравниваемых препаратов был одинаков. Когда результаты суммировали, то при оценке по шкале депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) общая частота ответа на терапию составила 67% для ТЦА и 64% для милнаципрана. Частота ремиссий и чувствительность к лечению была также сравнима при оценке по шкалам Монтгомери–Асберга (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale – MADRS).
   Сравнение с СИОЗС
   
Сравнение милнаципрана в дозе 50 мг 2 раза в сутки с СИОЗС проводили в 3 испытаниях. В первом, длившемся 12 нед, его сравнивали с флуоксетином у больных с несколькими выраженными эпизодами большой депрессии (Guelfi и соавт., 1998); во втором, 6-недельном – с флувоксамином у больных тяжелой депрессией (Clerc и соавт., 2001); в третьем – с пароксетином при умеренно выраженной депрессии (Sechter и соавт., в печати). Оба исследования выраженной депрессии показали преимущество милнаципрана, но статистически значимый результат был получен только при сравнении с флувоксамином. При обобщении результатов обоих исследований (Lopez-Ibor и соавт., 1996) анализ выявил большую эффективность и более длительные ремиссии в группах милнаципрана. При лечении умеренно выраженной депрессии различий в эффективности сравниваемых препаратов не выявлено (Sechter и соавт.).
   Кроме того, в четвертом исследовании милнаципран в дозировке 100 мг 1 раз в сутки оказался менее эффективен, чем флуоксетин (Ansseau и соавт., 1994). Это может быть связано с более коротким периодом полувыведения милнаципрана и, следовательно, субтерапевтической концентрацией препарата в крови при его однократном приеме.
   Сравнение с другими антидепрессантами
   
В Японии было проведено сравнение милнаципрана с миансерином в рандомизированном контролируемом испытании, в которое вошли 178 больных, в большинстве своем с острой большой депрессией умеренной выраженности (Endo и соавт. 1995). В конце курса лечения уменьшение выраженности депрессии при оценке по шкале Гамильтона составило 58% для милнаципрана и 52% для миансерина; анализ проводили в зависимости от назначенного лечения (intention-to-treat analysis). Однако высокая частота досрочного выбывания участников из исследования (47%), особенно из-за побочных эффектов лечения, была выше в группе миансерина (14 и 8% соответственно).
   Безопасность
   
Во всех исследованиях милнаципрана оценивали его безопасность. При сравнении 1871 больного, получавшего милнаципран, 943 – ТЦА и 344 – СИОЗС, переносимость лечения в группе милнаципрана в целом была выше, чем в группе ТЦА, и такой же, как в группе СИОЗС.
   Побочные действия на ЦНС
   Побочные действия на ЦНС встречались во всех группах больных, получавших милнаципран в процессе его испытаний. Такие явления – не редкость в исследованиях депрессии. Только головокружение и тревога встречались в группе вмешательства чаще, чем в группе плацебо (5 и 1,8%; 4,1 и 1,3% соответственно). С такой же частотой они встречались и в группах, получавших ТЦА и СИОЗС. Однако головокружение статистически значимо чаще встречалось в группе ТЦА (8,7%). Тремор, утомляемость и сонливость также встречались чаще у больных, получавших ТЦА (приблизительно в 4 раза чаще), чем в группе милнаципрана. Единственным побочным явлением, статистически значимо чаще наблюдавшимся у больных, получавших милнаципран, по сравнению с группой СИОЗС, была головная боль (8,4 и 4,1% соответственно).
   Побочные действия на сердечно-сосудистую   систему
   
В целом переносимость милнаципрана со стороны сердечно-сосудистой системы нужно признать хорошей. Частота изменений артериального давления и сердечного ритма при лечении милнаципраном не отличалась от таковой в группе плацебо. Однако есть отдельные сообщения о тахикардии и артериальной гипертонии, особенно на фоне приема высоких доз (Yoshida и соавт., 2002). Такие явления, вероятно, связаны с усилением симпатикотонии и в прошлом также отмечались при применении венлафаксина (Thase, 1998). Милнаципран не блокирует a-адренорецепторы, поэтому его применение не вызывало развитие ортостатической гипотензии, которая наблюдается при применении некоторых ТЦА.
   В базе данных клинических испытаний милнаципрана не найдено сообщений о нарушениях сердечного ритма. Поскольку информация об этих осложнениях является ключевым вопросом безопасности применения антидепрессантов, у 10 больных, получавших милнаципран, были проведены специальные электрофизиологические исследования. Препарат вводили внутривенно в дозе 0,8 мг/кг, за счет чего достигалась средняя концентрация препарата в плазме крови, вдвое превышающая таковую при приеме терапевтической дозы (50 мг 2 раза в сутки). Никаких клинически значимых изменений сердечного ритма не наблюдалось.
   Побочные действия на автономные функции
   
Такие типичные для ТЦА антихолинергические проявления, как запор и сухость во рту, встречались при лечении милнаципраном с той же частотой, что и в группе плацебо.
   Характерный для милнаципрана побочный эффект – дизурия. Несмотря на то что абсолютная частота встречаемости этого расстройства была относительно небольшой (2,1% участников исследования, проводившегося при клинической разработке милнаципрана), она более чем вдвое превышала таковую при лечении ТЦА или СИОЗС. Представляется, что дизурия объясняется усилением активности симпатической иннервации мочевого пузыря за счет блокады обратного захвата норадреналина. Дизурия наблюдалась также при использовании специфического ингибитора обратного захвата норадреналина – ребоксетина (Mucci, 1997). Тот факт, что такие потенциальные блокаторы обратного захвата норадреналина, как имипрамин и соответствующие ТЦА, не вызывают дизурии, объясняется, вероятно, тем, что одновременно они блокируют постсинаптические a-рецепторы гладких мышц мочевого пузыря. Наконец, в случае ребоксетина дизурия уменьшается при применении a-блокаторов (Szabadi, 1998). Милнаципран нужно применять с большой осторожностью при повышенном риске развития дизурии, он противопоказан при гиперплазии предстательной железы и наличии дизурии.
   Потливость и чувство жара, статистически значимо чаще встречающиеся в группе милнаципрана, чем при применении плацебо, также могут быть следствием симпатикотонии.
   Побочные действия на желудочно-кишечный тракт
   
У 11,2% больных, принимавших милнаципран, отмечалась тошнота с частотой, которая статистически значимо не отличалось от таковой в группе плацебо (10,9%) и была в 2 раза меньше, чем при приеме СИОЗС (20,1%). В отличие от ТЦА милнаципран крайне редко вызывал запоры.
   Побочные действия на сексуальную функцию
   Самыми частыми и, пожалуй, самыми неприятными побочными действиями СИОЗС являются нарушения оргазма и аноргазмия (Rosen и соавт., 1999). Об этих расстройствах не сообщалось в отчетах о клинических испытаниях милнаципрана; соответствующая информация отсутствует в базе данных о безопасности лекарственных средств. Однако нарушения сексуальной функции систематически не изучались в испытаниях милнаципрана и, судя по самоотчетам больных, эта проблема недооценивается (Baldwin, 1995). На ранних стадиях изучения милнаципрана предпринимались попытки оценить эти расстройства у здоровых мужчин и мужчин с депрессией; при суммировании полученных результатов показана небольшая частота развития нарушений сексуальной функции (табл. 3; Baldwin and Birtwistle, 1998). Есть данные о том, что применение другого антидепрессанта двойного действия – венлафаксина – реже сопровождается сексуальными расстройствами, чем лечение СИОЗС (Preskorn, 1995). Однако чтобы получить точную информацию об их распространенности при лечении милнаципраном, требуется организация дополнительных исследований. При повышенном риске возникновения сексуальных расстройств и необходимости проведения терапии антидепрессантами рекомендуются кратковременные перерывы между курсами лечения; милнаципран можно назначать больным, у которых возможно возникновение сексуальных расстройств, так как для него характерны непродолжительный период полувыведения и быстрое достижение состояния равновесия.   

Применение милнаципрана при лечении депрессии
   
Лечение острых состояний
   Фармакокинетические свойства и безопасность милнаципрана позволяют применять его для экстренного лечения острой депрессии в качестве препарата первого ряда, удобного как для врача, так и для больного. В рандомизированных клинических исследованиях были показаны преимущества препарата при амбулаторном и стационарном лечении выраженной и умеренной депрессии.
   Анализ индивидуальных симптомов депрессии, оценивавшихся по шкале Гамильтона или MADRS, показал, что выраженность всех оцениваемых симптомов снижалась в равной степени и в одинаковые сроки (Costa e Silva, 1999). Столь широкий спектр действия, вероятно, является следствием двойного действия препарата на обмен норадреналина и серотонина.
   О сравнении милнаципрана с пароксетином сообщалось в готовящемся к печати отчете о достаточно крупном исследовании Sechter и соавт., в котором изучались различные критерии эффективности лечения в различных подгруппах больных. Была обнаружена статистически значимая прямая связь (p=0,047; критерий Фишера) между выраженностью исходной психомоторной заторможенности (оцениваемой по шкале Гамильтона) и эффектом милнаципрана. Факторов, позволяющих прогнозировать эффективность пароксетина, не найдено. Эти данные говорят о том, что милнаципран особенно эффективен у больных с выраженной психомоторной заторможенностью.
   Поддерживающее лечение
   Как говорилось в статье Hale, в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений необходимость поддерживающего лечения антидепрессантами для профилактики рецидивов болезни. Для длительного лечения чрезвычайно важно, чтобы больные хорошо переносили его и точно соблюдали предписания врача. В этом смысле милнаципран – удобный препарат. Он был апробирован в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с участием 227 больных с большой депрессией, у которых не отмечено проявлений заболевания после лечения милнаципраном в течение 6 мес. Участников распределяли в группы плацебо или дальнейшего приема милнаципрана на протяжении 1 года (Rouillon и соавт., 2000). Частота рецидивов была статистически значимо ниже в группе милнаципрана (16,3%) по сравнению с контрольной группой (23,6%). Эти результаты показали приемлемость милнаципрана для поддерживающего лечения у лиц с большой депрессией.
   Отдельные категории больных
   Больные с повышенным риском самоубийств
   Серьезную опасность у больных депрессией составляют самоубийства. Частота самоубийств у таких больных превышает 13% (Angst и соавт., 1999); 60% всех самоубийств совершают депрессивные больные (Guze, Robins, 1970). Снижение суицидального риска – одна из важнейших целей лечения депрессии, и, как было показано, для этого могут применяться антидепрессанты различных фармакологических групп (Tollefson и соавт.,1993; Montgomery и соавт.,1995). Ведутся широкие дискуссии о возможных преимуществах отдельных антидепрессантов; в частности, существует мнение, что некоторые СИОЗС уступают в этом отношении другим препаратам. Однако более тщательный анализ показал, что СИОЗС могут эффективно подавлять мысли о самоубийстве (Beasley и соавт.,1991; Montgomery и соавт.,1995).
   При оценке с помощью шкалы Гамильтона и MADRS в процессе лечения милнаципраном было показано, что препарат существенно сокращал выраженность суицидальных тенденций. Несмотря на то что абсолютное число больных с суицидальным риском было невелико (поскольку высокий суицидальный риск являлся критерием исключения в большинстве испытаний препарата), были изучены все суициды и попытки самоубийств, зарегистрированные в ходе клинических испытаний милнаципрана (Mequies и соавт., 1998). Частота попыток самоубийства составила 4,9 на 100 человеко-лет (рис. 2). Эти цифры сравнимы с таковыми для ТЦА, но существенно ниже, чем при лечении СИОЗС (20 случаев на 100 человеко-лет), равно как при приеме плацебо (16 случаев на 100 человеко-лет). Независимо от того, какое антидепрессивное средство применялось, фактическое число успешных самоубийств у леченых больных было приблизительно в 3 раза меньше, чем в группе плацебо (см. рис. 2).

Таблица 1. Ингибиция захвата меченных 3H моноаминов в срезах гипоталамуса крыс (норадреналин и серотонин) или полосатого тела (допамин)

Препарат

Норадреналин

Серотонин

Допамин

Милнаципран

100

220

>100

Имипрамин

254

330

НО

Дезипрамин

13

1333

НО

Циталопрам

7047

13

НО

Бензтропин

НО

НО

0,53

Номифензин

НО

НО

0,75

Аминептин

НО

НО

4,18

Примечание. Данные представлены как величины IC60 в нм. НО – не определено. Источник: Moret и соавт., 1985.

Рис. 1. Уменьшение симптомов депрессии после приема милнаципрана. Данные представлены в виде оценок по шкале Гамильтона (слева) и MADRS (справа) в начале испытания (белый столбик) и через 8 нед (черный столбик). * – статистически значимые различия с группой, получавшей плацебо (p<0,05; ANOVA).

 

 

Таблица 2. Фармакокинетические свойства милнаципрана, флуоксетина, имипрамина и венлафаксина

Фармакокинетические свойства

Милнаципран

Флуоксетин

Имипрамин

Венлафаксин

Биодоступность, %

85

72

22–77

<92

Связывание с белками плазмы, %

13

95

60–96

27

Объем распределения, l/кг

5

12–43

10–20

7,5

Выведение после первого прохождения через печень

Очень низкое

Экстенсивное

Экстенсивное

Формирование активных метаболитов

Tmax после однократного введения, ч

0,5–4

6–8

2–6

2

Равновесное состояние после повторных введений, дни

2

30

21

3

Межиндивидуальные вариации

В 2–3 раза

В 3–4 раза

В 1–2 раза

Низкие

Линейный характер концентрации в плазме от дозы

Да

В низких дозах

Нет

Да

Основной путь выведения

Почечная экскреция глюкуронида

Окисление

Окисление

Окисление

Выведение tvi, ч

8–10

4–6 дней

16–21

5

Метаболизм

Конъюгация

CYT2D6

CYT2C1 9/3A4

CYT1A2

Активные метаболиты

Нет

Норфлуоксетин

Отдельные

O-десметил- венлафаксин

Ингибиция цитохрома P-450

Ограничено

CYP2D6

CYP2D6 (неделя)

CYP3A (неделя)

Индукция цитохрома P-450

Ограничено

Ограничено

Ограничено

Ограничено

Данные Sallee, Pollock (1990 г.), Altamura и соавт. (1994 г.), Puozzo, Leonard (1996 г.) и Caccia (1998 г.).

Таблица 3. Частота встречаемости сексуальных расстройств у мужчин, участвовавших в I и II фазах клинических испытаний различных доз милнаципрана

Побочные действия

Доза милнаципрана

<100 мг (n=123)

100 мг (n=483)

>100 мг (n=263)

Импотенция

-

2

8

Снижение либидо

-

4

2

Усиление либидо

1

-

1

Расстройства эякуляции

1

4

3

Изменения в яичках

-

4

4

Нарушения эрекции

-

-

1

Приапизм

-

1

-

Публикуется с разрешения Baldwin и Birtwhistle, 1998.

Рис. 2. Самоубийства, зарегистрированные в ходе программы клинического изучения милнаципрана при депрессии. Данные представлены в виде абсолютного числа завершенных самоубийств (черные столбики) и общего числа суицидальных попыток (серые столбики) за человеко-лет (логарифмическая шкала). По Mequies и соавт., 1998.


   Вопрос, связанный с проблемой самоубийств, – передозировка. Инструментом самоубийств нередко бывает намеренная передозировка лекарств, в том числе антидепрессантов. Существенно меньше попыток самоубийств доводятся до конца: из метаанализа данных о частоте суицидов во время клинических испытаний пароксетина с участием 4668 больных выявлено, что на шесть попыток приходится только один завершенный суицид (Montgomery и соавт., 1995). Многие из успешных попыток самоубийства совершались путем передозировки лекарств. Например, треть всех завершенных суицидов приходится на передозировку лекарств, в 14% – антидепрессантов (Jick и соавт., 1995). Весьма схожие данные – 15% всех смертельных передозировок, совершенных с помощью ТЦА, – получены в Великобритании (национальный мониторинг назначения лекарственных средств, Crome, 1993).
   Успешные попытки самоубийства тесно связаны с общей безопасностью антидепрессанта. При выборе антидепрессанта важнейшим критерием является его безопасность при передозировке. Например, ТЦА, способные нарушать сердечный ритм, особенно опасны и именно с их передозировкой связано большинство завершенных суицидов (Jick и соавт., 1995). Полагают, что СИОЗС в этом смысле безопаснее (Crome и соавт., 1993; Lader, 1996). За время клинических испытаний милнаципрана было зарегистрировано 15 случаев намеренной передозировки (Montgomery и соавт., 1996), в том числе передозировка, превышающая 2800 мг (т.е. в 28 раз больше, чем рекомендованная суточная доза). Ни один из этих случаев не стал смертельным, не привел к нарушениям сердечного ритма или коме; все они разрешились без лечения и нежелательных последствий. Иногда наблюдалась рвота, которая способствовала элиминации из организма избытка препарата. Краткий период полувыведения (8–10 ч по сравнению с несколькими сутками у флуоксетина) способствует быстрому выведению препарата в случае передозировки и тем самым снижает риск развития отдаленных осложнений.
   Применение у больных, ведущих активный образ жизни
   
Многие антидепрессанты, в частности те, что обладают антигистаминным и антихолинергическим действием, обладают седативными свойствами. Нежелательное влияние на механизмы активации и когнитивные функции мешает активным больным, чья деятельность требует повышенной осторожности и внимания. Так, например, ТЦА способны ухудшать водительские навыки, что увеличивает число автомобильных аварий (Ray и соавт., 1992; Currie и соавт., 1995). Кроме того, побочное седативное действие ТЦА – причина большинства случаев отказа от лечения и его прекращения (Martin и соавт., 1997).
   Милнаципран свободен от этих недостатков. Он почти не влияет на когнитивные функции, не вызывает психомоторной заторможенности и седации. У здоровых добровольцев антидепрессивные дозы милнаципрана не влияли на дифференциальный порог критического выбора, время реакции выбора, решение задач на обучение и повторение, визуально-пространственную память, ошибки слежения и время реакции (Hindmarch и соавт., 1992; Amado-Boccara, Danion, 1994). Дозы милнаципрана свыше 100 мг не оказывали влияния на субъективную оценку степени заторможенности (Hindmarch и соавт., 2000). Милнаципран также не влиял на степень бдительности и навыки при вождении автомобиля (Richet и соавт., 1991), не усиливал седативное действие алкоголя. Таким образом, милнаципран подходит для лечения больных, ведущих активный образ жизни.
   Применение у пожилых людей
   
Проблемы лечения депрессии у пожилых людей описывались в статье Bottino, которая также опубликована в данном приложении. Это касается возрастных особенностей метаболизма и чувствительности к психотропным препаратам, сопутствующих заболеваний и лекарственных взаимодействий, а также характерных симптомов, наблюдаемых у пожилых. Милнаципран обладает рядом преимуществ у этой группы лиц: у него малый потенциал взаимодействия с другими препаратами, он мало аккумулируется, почти не вызывает заторможенности и действует на различные симптомы депрессии. Сравнение с имипрамином показало высокую эффективность и безопасность милнаципрана (Tignol и соавт., 1998). Милнаципран не требует коррекции доз у пожилых людей.
   Применение у больных с печеночной недостаточностью
   
Милнаципран в меньшей степени выводится через печень, чем через почки, поскольку снижение печеночного клиренса у больных с печеночной недостаточностью не ведет к накоплению препарата или изменению его фармакокинетических параметров. Поэтому милнаципран может безопасно использоваться у этой категории больных без корректировки дозы. Это отличает милнаципран от большинства антидепрессантов, которые применять у больных с поражением печени нужно с большой осторожностью.
   Применение у больных с почечной недостаточностью
   
Учитывая, что милнаципран в основном выводится через почки в виде метаболита, связанного с глюкуроновой кислотой, у больных с почечной недостаточностью может происходить накопление препарата (Puozzo и соавт.,1998). Поэтому у таких больных рекомендуется уменьшить его дозу. Несмотря на это, поскольку связанные метаболиты милнаципрана биологически неактивны, их накопление не приводит к существенному снижению безопасности препарата, и он может применяться у больных с почечной недостаточностью.
   Больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями
   
Несмотря на то что милнаципран значительно лучше переносится больными с сердечно-сосудистыми заболеваниями, чем ТЦА, в больших дозах он может вызывать тахикардию и артериальную гипертонию у отдельных больных. Поэтому больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и артериальной гипертонией, принимающих милнаципран, следует тщательно наблюдать.
   То, что более трети всех перенесших инсульт страдают от реактивной депрессии – большая клиническая проблема (Chemerinski, Robinson, 2000). Многие антидепрессанты непригодны для ее лечения, поскольку они могут нарушать сердечный ритм и автономные функции. Для Японии, где основными препаратами являются ТЦА и доступны лишь немногие новые лекарства, это особая проблема. В небольшом японском открытом пилотажном испытании милнаципран оценивали при лечении постинсультной депрессии (Kimura и соавт., 2002). В него вошли 12 больных с большой депрессией, развившейся после инсульта; препарат назначался в дозах от 30 до 75 мг на срок 12 нед. Двое больных выбыли из испытания, у 7 к концу лечения была достигнута ремиссия. Это потенциально важное с клинической точки зрения наблюдение нуждается в подтверждении в будущих исследованиях с участием больных, у которых высока заболеваемость депрессией и ограничены возможности лечения.   

Заключение
   Милнаципран – антидепрессант двойного действия с широким спектром действия. Он эффективен и как препарат первого ряда при больших депрессивных эпизодах, и для длительного поддерживающего лечения. Фармакокинетические свойства и безопасность делают препарат удобным для применения у больных, у которых сложно подобрать эффективную схему терапии. Милнаципран прост и безопасен в применении, мало взаимодействует с другими лекарствами и даже при передозировке не представляет угрозы для жизни. Таким образом, милнаципран обладает явными преимуществами перед другими антидепрессантами, предназначенными для лечения большой депрессии.

Литература
1. Altamura AC, Moro AR, Percudani M. Clinical pharmacokinetics of fluoxetine. Clin Pharmacokinet 1994; 26: 201–14.
2. Amado-Boccara I, Danion JM. Incidence cognitive des antidepresseurs. L'Encephale 1994; 20: 215–22.
3. Angst J, Angst F, Stassen HH. Suicide risk in patients with major depressive disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 2): 57–62.
4. Ansseau M, Papart P, Troisfontaines B et al. Controlled comparison of milnacipran and fluoxetine in major depression. Psychopharmacology (Berl) 1994; 114: 131–7.
5. Baldwin DS. Psychotropic drugs and sexual dysfunction. Int Rev Psychiatry 1995; 7: 261–73.
6. Baldwin DS, Birtwistle J. Antidepressant drugs and sexual function: improving the recognition and management of sexual dysfunction in depressed patients. In: Antidepressant Therapy at the Dawn of the Third Millennium. 1998.
7. Briley M, Montgomery S (eds), London: Martin Dunitz, p. 231–53.
8. Beasley Jr CM, Dornseif BE, Bosomworth JC et al. Fluoxetine and suicide: a meta-analysis of controlled trials of treatment for depression. BMJ 1991; 303: 685–92.
9. Caccia S. Metabolism of the newer antidepressants. An overview of the pharmacological and pharmacokinetic implications. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 281–302.
10. Caron J, Libersa C, Hazard JR et al. Acute electrophysiological effects of intravenous milnacipran, a new antidepressant agent. Eur Neuropsychopharmacol 1993; 3: 493–500.
11. Chemerinski E, Robinson RG. The neuropsychiatry of stroke. Psychosomatics 2000; 41: 5–14.
12. Clerc G, and the Milnacipran/Fluvoxamine Study Group. Antidepressant efficacy and tolerability of milnacipran, a dual serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor: a comparison with fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16: 145–51.
13. Costa e Silva J. The effect of milnacipran on depressive symptoms. Int J Psychiat Clin Pracf 1999; 3 (suppl. 2): S21–S27.
14. Crome P. The toxicity of drugs used for suicide. Acta Psychiatr Scand 1993; Suppl. 371: 33–7.
15. Currie DJ, Hashemi K, Fothergill J et al. The use of anfidepressants and benzodiazepines in the perpetrators and victims of accidents. Occup Med 1995; 45 (suppl. 6): 323–35.
16. Endo S, Miura S, Murasaki M et al. Clinical evaluation of milnacipran, a new antidepressant for depression and depressive state. Phase III clinical trial with mianserin hydrochloride as a control drug. Rinsho Hyoka 1995; 23: 39–64.
17. Guelfi JD, Ansseau M, Corruble E et al. A double-blind comparison of the efficacy and safety of milnacipran and fluoxetine in depressed inpatients. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13: 121–8.
18. Guze SB, Robins E. Suicide and primary affective disorders. Br J Psychiat 1970; 17: 437–8.
19. Hindmarch I, Alford C, Barwell F, Kerr JS. Measuring the side-effects of psychotropics: the behavioural toxicity of antidepressants. J Psychopharmacol 1992; 6 (1): 98–203.
20. Hindmarch I, Rigney U, Stanley N, Briley M. Pharmacodynamics of milnacipran in young and elderly volunteers. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 118–25.
21. Jick SS, Dean AD, Jick H. Antidepressants and suicide. BMJ 1995; 310: 215–8.
22. Kasper S, Pletan Y, Solles A, Tournoux A. Comparative studies with milnacipran and tricyclic antidepressants in the treatment of patients with major depression; a summary of clinical trial results. Int din Psychopharmacol 1996; 11 (suppl. 4): 35–9.
23. Kimura M, Kanetani K, Imai R et al. Therapeutic effects of milnacipran, a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor, on post-stroke depression. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 121–5.
24. Lader MH. Tolerability and safety: essentials in antidepressant pharmacotherapy. J Clin Psychiatry 1996; 57 (suppl. 2): 39–44.
25. Lecrubier Y, Pletan Y, Solles A et al. Clinical efficacy of milnacipran: placebo controlled trials. Int Clin Psychopharmacol 1996; 11(suppl. 4): 29–33.
26. Lopez-lbor JJ, Guelfi JD, Pletan Y et al. Milnacipran and selective-serotonin reuptake inhibitors in major depression. Int Clin Psychopharmacol 1996; 41–39.
27. Macher JP, Sichel JP, Serre C et al. Double-blind placebo-controlled study of milnacipran in hospitalized patients with major depression. Neuropsychobiology 1989; 22: 77–82.
28. Martin RM, Hilton SR, Kerry SM, Richards NM. General practitioners' perceptions of the tolerability of antidepressant drugs: a comparison of selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants. BMJ 1997; 314: 646–51.
29. Mequies L, Jasson M, Soubrie C, Puech AJ. Suicide prevention: the role of antidepressants. In: Antidepressant Therapy at the Dawn of the Third Millennium. (Briley M, Montgomery S, eds), London: Martin Dunitz, 1998; p. 307–17.
30. Montgomery SA, Dunner DL, Dunbar GC. Reduction of suicidal thoughts with paroxetine in comparison with reference antidepressants and placebo. Neuropsychopharmacol 1995; 5: 5–13.
31. Montgomery SA, Prost JF, Solles A, Briley M. Efficacy and tolerability of milnacipran: an overview. Int Clin Psychopharmacol 1996; IK (suppl. 4): 47–51.
32. Moret C, Briley M. Effects of milnacipran and pindolol on extracellular noradrenaline and serotonin levels in guinea pig hypothalamus. J Neurochem 1997; 69: 815–22.
33. Moret C, Charveron M, Finberg JP et al. Biochemical profile of midalcipran, 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminoethylcyclo-propane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug. Neuropharmacology 1985; 24: 1211–9.
34. Mucci M. Reboxetine: a review of antidepressant tolerability. J Psychopharmacology 1997; IK (suppl. 4): S33–S37.
35. Nutt DJ. The neuropharmacology of serotonin and noradrenaline in depression. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17 (suppl. 1): S1–S12.
36. Palmier C, Puozzo C, Lenehan R, Briley M. Monoamine uptake inhibition by plasma from healthy volunteers after single oral doses of the antidepressant milnacipran. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 235–8.
37. Preskorn SH. Comparison of the tolerability of buproprion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline and venlafaxine. J Clin Psychiatry 1995; 56: 12–21.
38. Puozzo C, Leonard BE. Pharmacokinetics of milnacipran in comparison with other antidepressants. Int Clin Psychopharmacol 1996; IK (suppl. 4): 15–27.
39. Puozzo C, Rostin M, Montastruc JL, Houin G. Absolute bioavailability study of midalcipran (F2207) in volunteers. In: Proceedings of the European Congress of Biopharmaceutics and Pharmacokinetics. (Aiache JM, Hirtz J, eds), Clermont Ferrand: University of Clermont Ferrand, 1987; p. 59–68.
40. Puozzo C, Pozet N, Deprez D et al. Pharmacokinetics of milnacipran in renal impairment. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1998; 23: 280–6.
41. Puozzo C, Panconi E, Deprez D. Pharmacokinitics of milnacipran. Int Clin Psychopharmacom 2002; (suppl. 1): S25–S35.
42. Ray WA, Fought RL, Decker MD. Psychoactive drugs and the risk of injurious motor vehicle crashes in elderly drivers. Am J Epidemiol 1992; 136: 873–883.
43. Richet F, Marais J, Serre C, Orluc A. Etude comparative en double aveugle milnacipran et placebo, avec et sans alcohol sur la vigilance et la conduite automobile de volontaires sains. 3eme Conference sur la vigilance et les performances psychomotrices. Annecy, 8–9 April 1991.
44. Rosen RC, Lane RM, Menza M. Effects of SSRIs on sexual function: a critical review. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: 67–85.
45. Rouet RH, Tisne-Versailles J, Adamantidis MM, Vincent A, Dupuis BA. Comparative in vivo and in vitro study of the cardiac effects of milnacipran and imipramine. Fundam Clin Pharmacol 1989; 3: 237–44.
46. Rouillon F, Warner B, Pezous N, Bisserbe JC, and the Milnacipran Recurrence Prevention Study Group. Milnacipran efficacy in the prevention of recurrent depression: a 12-month placebo-controlled study. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 133–40.
47. Sallee FR, Pollock BG. Clinical pharmacokinetics of imipramine and desipramine. Clin Pharmacokinet 1990; 8: 346–64.
48. Sechter D, Weiller E, Pezous N, Bisserbe JC, and the study co-ordinators. Psychomotor retardation as a predictive factor favouring a positive clinical response to milnacipran. Eur Psychiatry (in press).
49. Szabadi E. Doxazosin for reboxetine-induced urinary hesitancy. Br J Psychiatry 1998; 173: 441–2.
50. Thase M. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiatry 1998; 59: 502–8.
51. Tignol J, Pujol-Domenech J, Chartres JP et al. Double-blind study of the efficacy and safety of milnacipran and imipramine in elderly patients with major depressive episodes. Acta Psychiat Scand 1998; 97: 157–65.
52. Tollefson GD, Fawcett J, Winokur G et al. Evaluation of suicidality during pharmacologic treatment of mood and nonmood disorders. Ann Clin Psychiatry 1993; 5: 209–24.
53. Yoshida K, Higuchi H, Takahashi H, Shimizu Т. Elevation of blood pressure induced by high-dose milnacipran. Hum Psychopharmacology 2002; 17: 431.



В начало
/media/psycho/05_02/96.shtml :: Wednesday, 15-Jun-2005 20:40:24 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster