Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 3/2005 В ФОКУСЕ

Кардиологические и психопатологические аспекты безопасности комбинированной кардио- и психотропной терапии


М.Ю.Дробижев*, А.В.Добровольский**, А.А.Долецкий**

*НЦПЗ РАМН, **ММА им. И.М.Сеченова

Сочетание психической и сердечно-сосудистой патологии усложняет процесс лечения. Существенная часть затруднений возникает в связи с неблагоприятным воздействием психотропных средств на органы кровообращения, а кардиотропных – на центральную нервную систему. Соответственно представляется актуальным обобщить в пределах настоящей публикации данные литературы и результаты собственных исследований, выполненных сотрудниками отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (рук. – акад. РАМН А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН и клиники кардиологии (дир. – проф. А.Л.Сыркин) ММА им. И.М.Сеченова, в которых рассматриваются указанные аспекты проблемы.   

Кардиологические аспекты безопасности психотропной терапии
   Артериальное давление (АД).
Одной из проблем, возникающих при назначении большинства психотропных средств, является снижение АД (артериальная гипотония), в частности ортостатическая гипотония (падение АД при резкой перемене положения тела, после еды, при физической нагрузке). Эти побочные явления даже у лиц с интактной сердечно-сосудистой системой могут приводить к развитию рефлекторной тахикардии. Вместе с тем снижение АД особенно нежелательно для пожилых больных, лиц, страдающих ишемической болезнь сердца (ИБС) [66, 98]. В частности, у этих пациентов возможно развитие обмороков, сопряженных с травматизмом (переломы, вывихи, гематомы и др.) [64]. Кроме того, артериальная гипотония у больных ИБС может способствовать манифестации приступов стенокардии и даже инфаркта миокарда [98].
   Снижение АД чаще всего наблюдается при лечении традиционными антипсихотиками. Возникновение ортостатической гипотонии возможно на фоне приема галоперидола, пиперидиновых (перициазин, тиоридазин Здесь и далее. Если доза тиоридазина специально не оговаривается, имеются в виду достаточно высокие его дозы – 300–400 мг/сут.) [52] и алифатических (хлорпромазин, левомепромазин) производных фенотиазина [16]. Развитие артериальной гипотонии возможно на фоне приема некоторых атипичных антипсихотиков (клозапин, рисперидон, арипипразол). Причем снижение АД на фоне терапии клозапином возникает очень часто – у 7% больных [70]. Что же касается рисперидона, то, по данным когортного исследования (95 632 пациента, получавшего рисполепт, и 29 086 контрольных наблюдений [53]), препарат не только достоверно связан с риском ортостатической гипотонии, но этот побочный эффект имеет дозозависимый характер (наиболее выражен при высоких дозах).
   В отличие от перечисленных психотропных средств остальные антипсихотики – производные тиоксантена (флупентиксол, хлорпротиксен), некоторые бензамиды (сульпирид, амисульпирид), оланзапин и кветиапин – практически не вызывают артериальную гипотонию.
   Связанная с лечением антидепрессантами артериальная гипотония чаще всего наблюдается при назначении трициклических антидепрессантов (ТЦА; амитриптилин, имипрамин, кломипрамин) и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН; мапротилин) [27]. Однако артериальная гипотония, развивающаяся при терапии антидепрессантами, чрезвычайно редко сопровождается ортостатическими гипотонией и коллапсами. Так, в многоцентровом исследовании AMSP указанное осложнение наблюдали лишь у 0,025% из 25 765 больных, получавших ТЦА (доксепин, амитриптилин, тримипрамин и кломипрамин) [31]. Артериальная гипотония на фоне приема миансерина (СИОЗН) наблюдается очень редко [7]. СИОЗС, включая эсциталопрам [63], практически не вызывают артериальную гипотонию даже у больных тяжелой ИБС (единственное исключение – флуоксетин). Считается, что антидепрессанты – антагонисты пресинаптических a2-адренорецепторов и постсинаптических серотониновых рецепторов (миртазапин) и обратимых ингибиторов моноаминоксидазы типа А (ОИМАО-А; моклобемид и пиразидол, а также ССОЗС; тианептин) явлений ортостатизма не вызывают [1, 4, 6, 8, 69].
   Анксиолитики бензодиазепинового ряда в сопоставлении с антипсихотиками и тимоаналептиками обнаруживают меньший гипотензивный эффект [16]. Вместе с тем артериальная гипотония описана на фоне приема темазепама у лиц пожилого возраста и пациентов с нарушением сосудистого тонуса [94].
   В ряду нормотимиков достаточно высокая вероятность снижения АД (и появления других кардиотропных побочных эффектов) отмечается при терапии солями лития. Причем чаще всего артериальную гипотонию наблюдают при высоких (больше 2 мэкв/л) концентрациях в плазме крови. Вероятность манифестации гипотонии возрастает у больных с индивидуальной чувствительностью к солям лития.
   Психотропные средства могут приводить не только к гипотонии, но и к повышению АД (артериальной гипертензии). Однако артериальная гипертензия, связанная с приемом психотропных препаратов встречается значительно реже, чем артериальная гипотония. Сообщается о случаях артериальной гипертензии на фоне лечения клозапином [16], ОИМАО-А (моклобемид) [19]. Приводятся указания на риск артериальной гипертензии при проведении терапии антидепрессантами двойного действия [9]. Так, применение венлафаксина достаточно часто сопровождается этим побочным эффектом [31]. Последний, по данным, требующим уточнения, носит дозозависимый характер: при приеме менее 100 мг/сут частота возникновения артериальной гипертензии составляет 3%, 150–200 мг – 7%, более 300 мг – 13% [11]. Вместе с тем повышение АД на фоне лечения дулоксетином [85] отмечается чрезвычайно редко. Особенно показательны в этом плане данные по лечению этим антидепрессантом депрессий у 46 пациентов с артериальной гипертензией [85]. При этом неблагоприятные изменения в уровнях систолического и/или диастолического АД отмечены лишь у 2 больных. Более того, при терапии дулоксетином у половины больных отмечена стабилизация АД с постепенным снижением его уровня.
   Сердечный ритм и проводимость. Синусовая тахикардия, представляющая собой правильный синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 100–180 уд/мин (у молодых частота может быть и выше), относится к наиболее распространенным побочным эффектам психофармакотерапии. Клиническое значение этого нарушения ритма, вызванного психотропными препаратами, зависит от наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (в частности, ИБС). Если у здоровых лиц синусовая тахикардия может расцениваться как нежелательное, но сравнительно безопасное явление, то у больных ИБС она влечет за собой риск учащения и утяжеления ангинозных приступов и даже увеличения инфаркта миокарда. Сообщается о возможности учащения приступов стенокардии на фоне приема ТЦА из-за возрастания ЧСС в покое [87]. Причем предполагается, что в основе повышенного риска повторного инфаркта миокарда на фоне приема мапротилина и ТЦА [27] лежит синусовая тахикардия.
   Синусовая тахикардия отмечается на фоне приема практически всех традиционных (за исключением галоперидола и пиперазиновых фенотиазинов) [52, 100] и некоторых атипичных (рисперидон и клозапин) антипсихотиков [39], а также ТЦА и селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина (СИОЗН; венлафаксин). Остальные атипичные антипсихотики, а также СИОЗС, препараты двойного действия (миртазапин) и ОИМАО-А, по данным Д.И.Малина [5] и S.Guy [48], практически не вызывают синусовой тахикардии. Наши данные, полученные при изучении соматотропных эффектов пиразидола, также позволяют полагать, что ОИМАО-А не вызывают нарушений ритма. Прием пиразидола больными ИБС в течение 28 дней в максимальной суточной дозе 300 мг не сопровождался нарушениями сердечного ритма, в частности синусовой тахикардией [4]. Бензодиазепины также не приводят к развитию этого осложнения.
   Желудочковые нарушения ритма являются хотя и редко встречающимся, но в то же время наиболее жизнеопасным осложнением психофармакотерапии. Тем не менее известно, что к препаратам, обладающим этим побочным эффектом, относятся типичные и атипичные антипсихотики (галоперидол, тиоридазин, рисперидон) и некоторые антидепрессанты (дезипрамин, миртазапин). В исследовании S.Henessy и соавт. [53], обобщающем свыше 100 000 наблюдений, показано, что рисперидон и галоперидол способны в отдельных случаях вызывать желудочковые аритмии и связанную с ними остановку сердца.
   Одним из наиболее угрожающих неблагоприятных эффектов является желудочковая пароксизмальная тахикардия типа “пируэт”. Французское название этой аритмии (torsade de pointes) означает поворот вокруг одной точки и отражает ее особый механизм: вращение электрической оси комплекса QRS. ЧСС при такой тахикардии, как правило, достигает 150–250 уд/мин и хотя приступы тахикардии типа “пируэт” обычно кратковременны, они крайне опасны, поскольку сопровождаются выраженным снижением насосной функции сердца. При этом возможны ухудшение сердечной гемодинамики (вплоть до острой левожелудочковой недостаточности), фибрилляция желудочков, отек легких. Риск возникновения связанной с приемом психотропных средств тахикардии этого типа, при всей ее редкости, по всей видимости, выше у больных с удлинением интервала Q–Tc Длительность интервала Q–T, во время которого возбуждаются все отделы желудочков, обычно называют их электрической систолой. Нормальная продолжительность интервала Q–T определяется по формуле Базетта: Q–T=KчRR, где К – коэффициент, равный 0,37 для мужчин и 0,40 для женщин, а R–R – длительность одного сердечного цикла. В норме у мужчин этот показатель не превышает 460 мс, у женщин 470 мс. Определяют также корригированный интервал Q–Tc, который равен Q–T/чRR., кардиомиопатией (в том числе и у пациентов с алкогольной зависимостью), врожденным нарушением проводящей системы сердца. Способствует развитию рассматриваемой аритмии и гипокалиемия [67]. В то же время установлено, что тахикардия типа “пируэт” иногда может возникнуть у лиц, не страдающих “органическими” заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Анализ сообщений, касающихся указанного осложнения, показал, что в 18 наблюдениях, выявленных с 1966 по 1996 г., эта аритмия, спровоцированная галоперидолом или дроперидолом, отмечена у пациентов, не обнаруживающих признаков какой-либо кардиальной патологии [62].
   Тахикардия типа “пируэт” как осложнение психофармакотерапии чаще наблюдается при применении бутирофенонов и тиоридазина. Считается, что риск его развития при использовании антипсихотиков зависит от способа введения препарата и, возможно, его дозы. Так, пероральный прием галоперидола чаще осложняется тахикардией типа “пируэт”, чем внутривенные инъекции этого препарата, причем значительно возрастает, если суточная доза превышает 35 мг [93]; максимум случаев зафиксирован на дозах, превышающих 50 мг/сут [62]. Однако в отдельных случаях это осложнение наблюдается и на низких дозах и без предшествующего удлинения интервала Q–Tc [56].
   Еще реже тахикардия типа “пируэт” провоцируется терапевтическими дозами антидепрессантов. В частности, одно сообщение касается ТЦА (дезипрамин) [24], другое – тимоаналептиков двойного действия (миртазапин). Нами на протяжении 6 нед проведено лечение миртазапином в дозе 30 мг/сут у 40 больных хронической ИБС со стенокардией напряжения (25 пациентов с формой тяжелой ИБС – III–IV функциональный класс) [8]. Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, проведенное на фоне лечения, не выявило жизнеопасных нарушений ритма, в частности эпизодов желудочковой тахикардии.
   Атриовентрикулярная (АВ) блокада проявляется задержкой или прекращением проведения импульсов из предсердий к желудочкам. Потенциальная опасность тяжелых форм этого осложнения психофармакотерапии связана с брадикардией, которая в свою очередь может сопровождаться обмороками, снижением насосной функции сердца. Кроме того, развитие полной АВ-блокады чревато внезапной смертью [60].
   Чаще всего АВ-блокады отмечаются при приеме ТЦА [61], причем показана дозозависимость этого побочного эффекта. По данным S.Preskorn и G.Fast [82], АВ-блокада на терапии имипрамином у 70% больных отмечена при концентрации ТЦА в плазме крови выше 350 нг/мл и лишь у 3% – ниже этой границы. Указанное положение справедливо лишь для больных с блокадой ножек пучка Гиса. В частности, показано, что длительное (9–33 мес) лечение имипрамином в терапевтических дозах 58 больных с болями в грудной клетке и неизмененными коронарными артериями не сопровождалось развитием проаритмогенного эффекта [21]. Среди других антидепрессантов, приводящих к развитию АВ-блокады, следует упомянуть мапротилин (СИОЗН).
   Среди нормотимиков к замедлению атриовентрикулярной проводимости по типу АВ-блокады нередко приводят соли лития [49].
   Нарушения внутрижелудочковой проводимости, возникающие в процессе психофармакотерапии, встречаются редко и не ассоциируются с угрожающими жизни последствиями. Среди них – расширение комплекса QRS на фоне терапии рисперидоном [86], хлорпромазином [71], различные блокады ножек пучка Гиса при лечении фенотиазинами [88] и карбонатом лития [22]. Исключение составляет так называемая электромеханическая диссоциация. Это очень редкое осложнение психофармакотерапии характеризуется отсутствием механической активности сердца при наличии электрического возбуждения [86]. Представлен случай этого побочного эффекта у женщины 34 лет, не страдавшей заболеваниями сердца, получавшей 4 мг/сут рисперидона. На 5-й день лечения у нее отмечено удлинение интервала Q–Tc до 480 мс, а затем развилась сопряженная с электромеханической диссоциацией остановка сердца, завершившаяся летальным исходом, несмотря на проведение кардиореанимационных мероприятий.
   Синдром удлиненного интервала Q–T связан с замедлением реполяризации миокарда желудочков. Возникновение этого синдрома значительно повышает риск возникновения желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Чаще всего синдром удлиненного интервала Q–T связан с применением антипсихотиков и антидепрессантов.
   Даже после одноразового приема тиоридазина продолжительность интервала Q–Tc увеличивается в среднем на 35,6 мс, зипразидона – на 20,3 мс [52, 80]. Те же показатели для кветиапина и рисперидона в 2–3 раза ниже и составляют 14,5 и 10,1 соответственно. Интервал Q–Tc превышает норму в 450 мс у 60% больных, принимающих тиоридазин, тогда как на фоне приема хлорпромазина доля пациентов с удлиненным интервалом Q–Tc не превышает 34%, а для таких нейролептиков, как трифлуоперазин, перициазин, галоперидол, прохлоперазин и флуфеназин, – 19% [43]. Вместе с тем остальные антипсихотики практически не вызывают удлинения интервала Q–T. Подчеркивается, что это осложнение очень редко наблюдается на фоне приема тиоксантенов, клозапина, оланзапина [45], а арипипразол даже уменьшает интервал Q–Tc [16].
   В то же время, по данным ряда авторов, при применении некоторых нейролептиков (хлорпромазин, тиоридазин, пимозид, галоперидол, дроперидол) удлинение интервала Q–Tc носит дозозависимый характер [72]. По-видимому, для каждого препарата существует своя пороговая доза, превышение которой и приводит к формированию побочных эффектов. Для тиоридазина она близка к 10 мг/сут [88], пимозида – 20 мг/сут [92], галоперидола – 50 мг/сут. В отличие от перечисленных препаратов доза хлорпромазина, превышение которой приводит к развитию рассматриваемого побочного эффекта, очень высока и достигает 2000 мг/сут [104]; соответственно удлинение интервала Q–Tc при применении этого нейролептика практически не регистрируется.
   Из антидепрессантов интервал Q–T чаще всего увеличивают ТЦА: имипрамин и амитриптилин, доксепин, а также мапротилин (СИОЗН) [10]. В то же время применение таких ТЦА, как нортриптилин и дезипрамин, осложняется удлинением интервала Q–T лишь у лиц пожилого возраста [43]. В литературе встречаются только отдельные упоминания об удлинении интервала Q–T на фоне приема тразодона, флуоксетина [103] и циталопрама [68]. Считается, что сертралин и пароксетин вообще не влияют на интервал Q–T [43]. Это подтверждается и собственными данными, согласно которым пароксетин в дозировке 20 мг/сут в течение 28 дней у 40 больных соматического профиля (в том числе у 20 больных ИБС) не приводил к каким-либо изменениям ЭКГ [2]. Сходным образом в плацебо-контролируемом исследовании A.Glassman [41] у 369 больных с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией влияние на интервал Q–T сертралина и плацебо не различалось. Отсутствуют и данные, касающиеся удлинения интервала Q–Tc под воздействием ИМАО, тианептина, миртазапина, флуоксетина и миансерина [43].
   Анализ базы данных ВОЗ, содержащей более 2,5 млн сообщений о когда-либо наблюдавшихся в мировой практике неблагоприятных явлениях, связанных с приемом антипсихотиков, показывает, что токсико-аллергическое воздействие на миокард в наибольшей мере свойственно клозапину [28]. Лечение остальными антипсихотиками намного реже сопряжено с этими осложнениями [59]. Описаны казуистические случаи кардиомиопатии при приеме флуфеназина и рисперидона, миокардита у больных, принимавших галоперидол [91], кардиомиопатии и миокардита на фоне терапии хлорпромазином [12]. Оланзапин и трифлуофеназин токсико-аллергических воздействий на миокард не оказывают.
   Из всех психотропных средств в качестве субстанций, вызывающих миокардит, в чрезвычайно редких сообщениях упоминаются лишь антипсихотики. Это осложнение нейролептической терапии развивается при превышении терапевтических доз [37] и может носить не только токсический, но и аллергический характер [57]. Некоторые антипсихотики (в частности, клозапин), могут вызывать эозинофилию (до 0,3–0,5ґ109/л), сопряженную с развитием эозинофильной кардиомиопатии. Из нескольких десятков зарегистрированных по всему миру наблюдений в 16% случаев эозинофильная кардиомиопатия завершилась летальным исходом [25].
   Как правило, психотропные средства не влияют на сократительную функцию сердца. Публикуется лишь казуистика о нарушениях сократительной функции сердца, связанных с приемом высоких (близких к токсичным) доз тимоаналептиков или при их применении у больных с выраженной недостаточностью кровообращения [3, 81]. Так, отмечено ухудшение насосной функции сердца на терапии имипрамином у женщины с кардиомиопатией [38]. Имеются сообщения о развитии застойной сердечной недостаточности при приеме ТЦА [60].   

Психические расстройства, индуцированные приемом кардиотропных препаратов
   
Среди возможных факторов, повышающих риск манифестации этих побочных эффектов: полипрагмазия, высокие дозы препаратов, быстрое и/или парентеральное их введение, небольшой разрыв между терапевтической и токсичной дозами [99]. Такой риск возрастает у больных с психопатологическими состояниями в анамнезе, печеночной недостаточностью, нарушенным гематоэнцефалическим барьером (например, при менингитах или порфирии), у пациентов детского или старческого возраста в условиях стрессового воздействия (в том числе связанного с пребыванием в реанимационном отделении).
   Описано несколько случаев манифестации психозов, протекающих с преобладанием бреда, слуховых галлюцинаций и делириозных расстройств как при интоксикации дигиталисом [35, 42, 44, 47], так и вследствие приема сердечных гликозидов в обычных терапевтических дозах [44].
   Чрезвычайно редкие психотические эпизоды наблюдаются также при применении высоких (200–240 мг/сут) доз некоторых b-адреноблокаторов (пропранолол) [74], а также при приеме блокатора кальциевых каналов (БКК) нифедипина в терапевтических дозах [54, 102]. Делириозные состояния могут также провоцировать антиаритмические препараты [58].
   Медикаментозно провоцированные депрессии – одна из наиболее спорных проблем как в патогенетическом, так и в клиническом аспекте. Достаточно указать, что некоторые исследователи подвергают сомнению само их существование у больных ИБС. В большинстве рассматриваемых материалов представлены неконтролируемые исследования, выполненные на ограниченном материале [50, 89]. В этих публикациях выдвигается две разные точки зрения на происхождение депрессий у больных, принимавших b-адреноблокаторы. Одни авторы расценивают их как спровоцированную приемом лекарств очередную фазу аффективного заболевания [29], поскольку в семьях больных выявляется аффективная патология, а в их анамнезе – аутохтонные, не связанные с приемом лекарств депрессивные эпизоды. Согласно другой точке зрения фармакогенная депрессия представляют собой самостоятельное расстройство [79], что аргументируется отсутствием у этих больных психической патологии в анамнезе, зависимостью возникновения и тяжести таких депрессий от дозы b-адреноблокатора (обычно около 120 мг/сут), а также редукцией аффективного расстройства вслед за отменой кардиотропного средства. Однако опыт применения кардиотропных препаратов и анализ возникающих при их приеме аффективных расстройств показывают, что развитию депрессии предшествует длительное, иногда многолетнее применение сердечных средств в сравнительно низких дозах. Депрессия манифестирует при необходимом по соматическому состоянию повышении доз кардиотропных средств. В клинической картине при этом доминируют признаки негативной аффективности (явления моральной анестезии, депрессивной девитализация, ангедонии, астении), что позволяет предполагать нозогенное и даже эндогенное происхождение расстройства.
   Еще большие сомнения вызывают и данные, трактуемые в пользу нозологической самостоятельности медикаментозно провоцированных депрессий. Так, в некоторых публикациях содержится основанная на анализе медицинских баз данных и полученная в ходе обсервационных эпидемиологических исследований информация о значимо более частом сравнительно с контролем назначении антидепрессантов (что интерпретируется как маркер клинически значимого депрессивного расстройства) в группах пациентов, получающих b-адреноблокаторы [14, 91]. По мнению некоторых исследователей, основанном на изучении частоты назначений b-адреноблокаторов и причин смерти в населении, терапия указанными препаратами повышает риск суицида [117], связанный с депрессией. При анализе подобных точек зрения необходимо учитывать, что приводимые факты могут быть следствием часто наблюдающейся коморбидности депрессий и сердечно-сосудистых расстройств, при лечении которых используются b-адреноблокаторы.
   Возможность прямого депрессогенного действия кардиотропных средств явилась предпосылкой к проведению в 80–90-х годах ХХ века ряда контролируемых исследований, а также серии обширных многоцентровых проспективных клинических испытаний [13, 15, 17, 20, 23, 40, 46, 83, 97]. В этих исследованиях было прямо показано отсутствие взаимосвязи приема b-адреноблокаторов и возникновения депрессивных расстройств. Более того, в последние годы появились неподтвержденные пока клинической практикой сообщения о том, что некоторые b-адреноблокаторы не только не вызывают депрессию, но и могут быть полезными при лечении аффективных (депрессивных) расстройств у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. В частности, предпринимаются попытки выявить потенцирующее (и даже собственно тимоаналептическое) воздействие пиндолола на антидепрессивные свойства СИОЗС и электросудорожной терапии [77, 78, 84, 95].
   Существуют клинические наблюдения, свидетельствующие о возможности возникновения депрессии при приеме БКК – нифедипина [33, 55, 65], верапамила [30, 36] и дилтиазема [18], а также некоторых ингибиторов АПФ (эналаприл) [76] и антагонистов рецепторов к ангиотензину 2 (вальсартан) [101]. Представлены данные о том, что назначение БКК и ингибиторов АПФ чаще предшествует назначению антидепрессантов, что, по мнению авторов, указывает на депрессогенное воздействие указанных кардиотропных препаратов [50, 96]. Однако надежных подтверждений эта точка зрения не получила – частота депрессий у лиц, принимавших антагонисты кальция (никардипин и дилтиазем) и ингибиторы АПФ (эналаприл и лизиноприл), соответствует средним эпидемиологическим показателям.

Соотношение между терапией кардиотропными препаратами и наличием депрессивных и тревожно-фобических расстройств в изученной выборке

Препараты/число больных, получавших/не получавших соответствующую терапию

Психические расстройства

депрессивное

тревожное расстройство (n=32)

сумма баллов расстройство (n=19)

сумма баллов подшкалы депрессии ГОТД

подшкалы тревоги ГОТД

b-Адреноблокаторы

принимали (n=86)

18 (20,9%*)

11 (12,8%)

5 (3–7)

7 (4–8)

не принимали (n=54)

14 (25,9%)

8 (14,8%)

5 (3–8)

6 (4–8)

Антагонисты кальция

принимали (n=34)

5 (14,7%)

7 (20,6%)

5 (3,5–8,5)

6 (3,5–8,5)

не принимали (n=106)

27 (25,4%)

12 (11,3%)

5 (3–7)

7 (4–8)

Ингибиторы АПФ

принимали (n=105)

23 (21,9%)

13 (12,4%)

5 (3–8)

6 (4–8)**

не принимали (n=35)

9 (25,7%)

6 (17,1%)

5 (3–8)

8 (6–8)

Нитраты

принимали (n=110)

28 (25,5%)

14 (12,7%)

5 (3–8)

7 (4–8)

не принимали (n=30)

4 (13,3%)

5 (16,6%)

4 (1–7)

6 (4–8)

Дигоксин

принимали (n=14)

5 (35,7%)

4 (28,6%)

6,5 (4–7,5)

6,5 (4,5–8)

не принимали (n=126)

26 (20,6%)

15 (11,9%)

5 (3–8)

6,5 (4–8)

Диуретики

принимали (n=68)

13 (19,1%)

8 (11,7%)

5 (3–8)

6 (4–10)

не принимали (n=72)

19 (26,4%)

11 (%)

5 (3–7)

6,5 (4–8)

Амиодарон

принимали (n=23)

7 (30,4%)

5 (21,7%)

6 (3–10)

7 (4–9)

не принимали (n=117)

25 (21,3%)

14 (11,9%)

5 (3–7)

6 (4–8)

Примечание. * – здесь и далее в таблице приведены % от числа больных, принимавших/не принимавших соответствующие препараты;
** p=0,06 (сравнение с больными, не получавшими ингибиторы АПФ).

   Не вполне однозначными представляются и данные о возможности возникновения фармакогенных депрессий при приеме сердечных гликозидов. Отдельные наблюдения, свидетельствующие о взаимосвязи сердечных гликозидов с манифестацией аффективных расстройств [26, 58], получили дальнейшее подтверждение в эпидемиологических и некоторых контролируемых исследованиях. Установлено, что у пожилых людей, принимающих дигоксин, среднее число депрессивных симптомов оказалось выше, чем у лиц, не получающих сердечные гликозиды [73]. Проведенное S.Schleifer и соавт. [90] проспективное исследование показало, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, прием дигоксина оказался предиктором возникновения депрессии через 3–4 мес после коронарной катастрофы. Тем не менее такого рода результаты могут быть истолкованы и по-другому.
   Известно, что сердечные гликозиды используются при лечении тяжелой хронической сердечной недостаточности, а поскольку именно это инвалидизирующее осложнение ИБС рассматривается в качестве патологии, повышающей риск нозогенных депрессий, представленные выше данные могут оказаться артефактом, связанным с фактором коморбидности хронической сердечной недостаточности и депрессий. Эта интерпретация представляется более обоснованной, поскольку в современных контролируемых исследованиях связь между депрессией и приемом дигоксина не подтверждена [75].
   Таким образом, проблема фармакогенных депрессий остается дискуссионной и актуальной. При выборе метода лечения кардиолог вынужден учитывать не только непосредственный эффект воздействия фармакологического препарата на сердечно-сосудистую систему, но и его побочное действие, включая влияние на психические функции и качество жизни больного [32, 51, 54]. Данные о возможной провокации психических нарушений (прежде всего депрессий) способны в существенной степени повлиять на выбор лекарственных препаратов.
   В ходе собственного исследования, выполненного при участии психиатров и кардиологов (изучены 140 больных – 106 мужчин и 36 женщин в возрасте от 42 до 85 лет; средний возраст 65,7±11,3 года, страдающих различными клиническими формами ИБС Преобладали больные, госпитализированные в связи со стабильной стенокардией различных функциональных классов (40 наблюдений), острым инфарктом миокарда (28 наблюдений) и сердечной недостаточностью (49 наблюдений). Нестабильная стенокардия и иные клинические формы ИБС (преимущественно нарушения ритма и проводимости сердца) послужили причиной госпитализации соответственно в 10 и 13 случаях. b-Адреноблокаторы (атенолол и метопролол) были назначены 86 (61,4%) больным, антагонисты кальция (преимущественно верапамил и нифедипин) – 34 (24,3%) пациентам, ингибиторы АПФ (эналаприл, каптоприл) – 105 (75,0%) больным. Терапия нитратами, сердечными гликозидами (дигоксин), мочегонными и амиодароном проводилась в 110 (78,6%), 14 (10,0%), 68 (48,6%) и 23 (16,4%) наблюдениях соответственно. Антиагреганты (ацетилсалициловая кислота и/или клопидогрель) получали большинство больных (133 наблюдения).), получены следующие результаты.
   При клиническом обследовании депрессивные и тревожно-фобические расстройства различного генеза выявлены почти у половины (32–22,8% и 19–13,6% соответственно) больных, учтенных при окончательной оценкеЧасть пациентов исключена по таким причинам, как, например, лечение кардиотропными средствами, не относящимися ни к b-блокаторам, ни к антагонистам кальция.. У части из них (23%) тревожные и депрессивные реакции формировались в рамках нозогений, еще у 6,4% – при эндогенных депрессиях; на сосудистые депрессии пришлось 19,6% наблюдений. Ни на момент обследования, ни анамнестически, несмотря на длительность соматического заболевания, связь между приемом кардиотропной терапии и возникновением депрессий не подтвердилась.
   Клинические наблюдения подтверждены результатами сопоставления данных психометрического тестирования с проводимой кардиотропной терапией (см. таблицу).
   Как видно из таблицы, частота депрессивного и тревожного расстройств в группах больных, как принимавших, так и не принимавших различные кардиотропные препараты, оказалась сопоставимой (установлена лишь близкая к статистической значимости тенденция к меньшей выраженности тревоги у лиц, принимавших ингибиторы АПФ). Корреляционный анализ также не выявил соответствий между суточной дозой b-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ингибиторов АПФ, с одной стороны, и суммарным баллом по тревожной и депрессивной подшкалам ГОТД – с другой, что свидетельствует об отсутствии дозозависимого влияния рассматриваемых препаратов на аффективные и тревожно-фобические расстройства.
   Хотя приведенные выше данные, полученные при одномоментном обсервационном обследования относительно небольшой когорты больных ИБС, и свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи приема различных кардиотропных препаратов и наличия депрессивных и тревожно-фобических расстройств на момент ичия депрессивных и тревожно-фобических расстройств на момент обследования, окончательное суждение о наличии или отсутствии такой взаимосвязи может быть высказано только на основе дальнейших систематических исследований.

Литература
1. Дробижев М.Ю. Психофармакотерапия депрессий. От теории к практике. М., 2001.
2. Дробижев М.Ю. Сыркин А.Л., Иванов С.В., Печерская М.Б. Пароксетин при лечении депрессий у больных общесоматического стационара Психиатрия и психофармакотер. 2000; 2 (4): 14–7.
3. Дроздов Д.В., Новикова Н.А. Ипохондрия и соматоформные расстройства. Под ред. А.Б.Смулевича. М., 1992; с. 136–47.
4. Иванов С.В., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю. и др. Пиразидол при лечении депрессий у больных ишемической болезнью сердца. В кн.: Пиразидол. М. 2004.
5. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М.: Вузовская книга, 2000.
6. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю., Лебедева О.И. Диагностика и фармакотерапия депрессий у соматических больных. РМЖ. 1998; 4: 4–15.
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., 2004.
8. Сыркин А.Л., Шеянов М.В., Печерская М.Б. и др. Миртазапин при лечении депрессий у больных ишемической болезнью сердца Психиатрия и психофармакотер. 2002; 4 (2): 12–5.
9. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Формулярная система Вып IV. М.: Эхо, 2003.
10. Alter P, Tontsch D, Grimm W. Doxepin-induced torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med 2001 Sep 4; 135 (5): 384–5.
11. Anononims Venlafaxine: a new dimension in antidepressant pharmacotherapy. J Clin Psychiat 1993 Mar; 54 (3): 119–26.
12. Ansari A, Maron BJ, Berntson DG. Drug-Induced Toxic Myocarditis. Tex Heart Inst J 2003; 30: 76–9.
13. Applegate WB, Pressel S, Wittes J et al. Impact of the treatment of isolated systolic hypertension on behavioral variables: results from the systolic hypertension in the elderly program. Arch Int Med 1994; 154: 2154–60.
14. Avorn J, Everitt DE, Weiss S. Increased antidepressant use in patients prescribed beta-blockers. JAMA 1986 Jan 17; 255 (3): 357–60.
15. Bartels D, Glasser M, Wang A, Swanson P. Association between depression and propranolol use in ambulatory patients. Clin Pharmacy 1988; 7: 146–50.
16. Bazire S. Psychotropic drug directory 2003/2004. Bath Press, Bath 2003.
17. Binstock G, Foster LG, Mullane JF. Propranolol and the depression component of anxiety neurosis. Current Therapeutic Research 1984; 35: 423–32.
18. Biriell C, McEwan J, Sanz E. Depression associated with diltiazem. BMJ 1989; 299: 796.
19. Boyd IW. Hypertension with moclobemide. Lancet 1995 Dec 2; 346 (8988): 1498.
20. Bright RA, Everitt DE. Beta-blockers and depression. Evidence against an association JAMA 1992 Apr 1; 267 (13): 1783–7.
21. Cannon DS, Levy W, Cohen LS. The short and long term prognosis of patients with transmural and non-transmural myocardial infarction. Am J Med 1976; 6: 452–8.
22. Carmeliet EE. influence of lithium ions on the transmembrane potential and cation content of cardiac cells. J Gen Physiol 1964 Jan; 47: 501–30.
23. Carney RM, Rich MW, teVelde A et al. Prevalence of major depressive disorder in patients receiving beta-blocker therapy versus other medications. Am J Med 1987 Aug; 83 (2): 223–6.
24. Casazza F, Fiorista F, Rustici A, Brambilla G. Torsade de pointes caused by tricyclic antidepressive agents. Description of a clinical case. G Ital Cardiol 1986 Dec; 16 (12): 1058–61.
25. Chatterton R. Eosinophilia after commencement of clozapine treatment. Aust N Z J Psychiatry 1997; 31: 874–6.
26. Chyrek R, Jabrecka A, Pupek-Musialik D, Lowicki Z. Digoxin as a cause of chromatopsia and depression in a patient with heart failure and hyperthyroidism. Pol Merkuriusz Lek, Aug 1, 2000; 9 (50): 563–4.
27. Cohen MC, Rohtla KM, Lavery CE et al. Meta-analysis of the morning excess of acute myocardial infarction and sudden cardiac death. Am J Cardiol 1997; 79: 1512–6.
28. Coulter DM, Bate A, Meyboom RHB et al. Antipsychotic drugs and heart muscle disorder in international pharmacovigilance: data mining study BMJ 2001; 322: 1207–9.
29. Cremona-Barbaro A. Propranolol and depression [letter]. Lancet 1983; 1: 185.
Pollack MH, Rosenbaum JF, Cassem NH Propranolol and depression revisited: three cases and a review. J Nerv Ment Dis 1985 Feb 173:2 118-9.
30. Dassylva B. Verapamil may cause depression [letter]. Can J Psychiat 1993; 38: 299–300.
31. Degner D, Grohmann R, Kropp S et al. Severe adverse drug reactions of antidepressants: results of the german multicenter drug surveillance programm AMSP. Pharmacopsychiatry 2004; 37 (Suppl. 1): S39–S45.
32. DeQuattro V. The 1980s: a patient-specific therapeutic approach in hypertension. Am Heart J 1987 Jul; 114: 224–6.
33. Eccleston D, Cole AJ. Calcium-channel blockade and depressive illness. Br J Psychiatry 1990; 156: 889–91.
34. Eisendrath SJ, Sweeney MA Toxic neuropsychiatric effects of digoxin at therapeutic serum concentrations. Am J Psychiat 1987 Apr; 144 (4): 506–7.
35. Fann JR. Psychiatric effects of neuropharmacological agents. Semifi CVm Ncuropt;t h'Jtry 2002; 7: 206–12.
36. Fogelman J. Verapamil caused depression, confusion, and impotence [letter]. Am J Psychiat 1988; 145: 380.
37. Garroni D, Palloshi A, Fragasso G, Margonato A. Minimal myocardial damage after tricyclic neuroleptic overdose – a case report. Pharmacopsychiatry 2003 Jan; 36 (1): 33–4.
38. Gaudeau S, Derrida JP, Tillement JP, Vernant P. A case of myocardiopathy with hypothiaminemia exacerbated by imiparmine. Arch Mal Coeur Vaiss 1976 Oct; 69 (10): 1083–8.
39. Gelly F, Chambon O, Marie-Cardine M. Long-term clinical experience with clozapine. Encephale 1997 Sep-Oct; 23 (5): 385–96.
40. Gerstman BB, Jolson HM, Bauer M et al. The incidence of depression in new users of beta-blockers and selected antihypertensives. J Clin Epidemiol 1996 Jul; 49 (7): 809–15.
41. Glassman AH, Preud'homme XA. Review of the cardiovascular effects of heterocyclic antidepressants. J Clin Psychiatry 1993 Feb; 54 (Suppl.): 16–22.
42. Godecke-Koch T, Schlimme J, Rada D, Emrich HM. Charles Bonnet syndrome in an elderly patient with bilateral vision loss, hyperthyroidism and relative digitalis overdose Nervenarzt 2002 May; 73 (5): 471–4.
43. Goodnick PJ, Jerry J, Parra F. Psychotropic drugs and the ECG: focus on the QTc interval. Expert Opin Pharmacother 2002 May; 3 (5): 479–98.
44. Gorelick DA, Kussin SZ, Kahn I. Paranoid delusions and auditory hallucinations associated with digoxin intoxication. J Nerv Ment Dis 1978 Nov; 166 (11): 817–9.
45. Green B. Focus on olanzapine Curr Med Res Opin 1999; 15 (2): 79–85.
46. Griffin SJ, Friedman MJ. Depressive symptoms in propranolol users. J Clin Psychiatry 1986; 47: 453–7.
47. Grubb BP. Digitalis delirium in an elderly woman. Postgrad Med 1987 Jun; 81 (8): 329–30.
48. Guy JM, Andre-Fouet X, Porte J et al. Torsades de pointes and prolongation of the duration of QT interval after injection of droperidol. Ann Cardiol Angeiol (Paris) 1991 Nov; 40 (9): 541–5.
49. Hagman A, Arnman K, Ryden L. Syncope caused by lithium treatment. Report on two cases and a prospective investigation of the prevalence of lithium-induced sinus node dysfunction. Acta Med Scand 1979; 205: 467–71.
50. Hallas J. Evidence of depression provoked by cardiovascular medication: a prescription sequence symmetry analysis. Epidemiology 1996 Sep; 7 (5): 478–84.
Dunn NR, Freemantle SN, and Mann RD Cohort study on calcium channel blockers, other cardiovascular agents, and the prevalence of depression. Br J Clin Pharmacol, August 1, 1999; 48(2): 230-3.
51. Hamdy RC, Hudgins LB, Compton R. Management of hypertension in older patients. South Med J 1993 Oct; 86: 2S1–6.
52. Hartigan-Go K, Bateman DN, Nyberg G et al. Concentration-related pharmacodynamic effects of thioridazine and its metabolites in humans. Clin Pharmacol Ther 1996 Nov; 60 (5): 543–53.
53. Hennessy S, Bilker WB, Knauss JS et al. Cardiac arrest and ventricular arrhythmia in patients taking antipsychotic drugs: cohort study using administrative data. BMJ 2002 Nov 9; 325 (7372): 1070.
54. Houston MC. New insights and new approaches for the treatment of essential hypertension: selection of therapy based on coronary heart disease risk factor analysis, hemodynamic profiles, quality of life, and subsets of hypertension. Am Heart J 1989 Apr; 117: 911–51.
55. Hullett FJ, Potkin SG, Levy AB, Ciasca R. Depression associated with nifedipine-induced calcium channel blockade. Am J Psychiatry 1988; 145: 1277–9.
56. Jackson T, Ditmanson L, Phibbs B. Torsade de pointes and low-dose oral haloperidol. Arch Intern Med 1997 Sep 22; 157 (17): 2013–5.
57. Jensen VE, Gotzsche O. Allergic myocarditis in clozapine treatment. Ugeskr Laeger 1994 Jul 11; 156 (28): 4151–2.
58. Keller S, Frishman WH, Epstein J. Neuropsychiatric manifestations of cardiovascular drug therapy. Heart Dis September 1, 1999; 1 (4): 241–54.
59. La Grenade L, Graham D, Trontell A. Myocarditis and car-diomyopathy associated with clozapine use in the United States. N Engl J Med 2001; 345: 224–5.
60. Lane RM, Sweeney M, Henry JA. Pharmacotherapy of the depressed patient with cardiovascular and/or cerebrovascular illness. Br J Clin Pract 1994 Sep-Oct; 48 (5): 256–62.
61. Lappa A, Castagna A, Imperiale C et al. Near fatal case of atrio-ventricular block induced by amitriptyline at therapeutic dose.Intensive Care Med 2000 Sep; 26 (9): 1399.
62. Lawrence KR, Nasraway SA. Conduction disturbances associated with administration of butyrophenone antipsychotics in the critically ill: a review of the literature. Pharmacotherapy 1997 May-Jun; 17 (3): 531–7.
63. Lepola UM, Loft H, Reines EH. Escitalopram (10–20 mg/day) is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care. Internat Clin Psychopharmacol 2003; 18: 211–7.
64. Liu B, Anderson G, Mittmann N et al. Use of selective serotoninreuptake inhibitors of tricyclic antidepressants and risk of hip fractures in elderly people. Lancet 1998; 351: 13037.
65. Lyndon RW, Johnson G, McKeough G. Nifedipine-induced depression [letter]. Br J Psychiatry 1991; 159: 447–8.
66. Mets TF, Jiang W, Krishnan RR, O'Connor CM. Depression and heart disease: evidence of a link, and its therapeutic implications. CNS Drugs 2002; 16 (2): 111–27.
67. Metzger E, Friedman R. Prolongation of the corrected QT and torsades de pointes cardiac arrhythmia associated with intravenous haloperidol in the medically ill. J Clin Psychopharmacol 1993 Apr; 13 (2): 128–32.
68. Meuleman C, Jourdain P, Bellorini M et al. Citalopram and Torsades de Pointes. A case report Arch Mal Coeur Vaiss 2001 Sep; 94 (9): 1021–4.
69. Moffaert M van, de Wilde J, Vereecken A et al. Mirtazapine is more effective than trazodone: a double-blind controlled study in hospitalized patients with major depression. Int Clin Psychopharmacol 1995 Mar; 10 (1): 3–9.
70. Naber D, Leppig M, Grohmann R, Hippius H. Efficacy and adverse effects of clozapine in the treatment of schizophrenia and tardive dyskinesia-a retrospective study of 387 patients. Psychopharmacology (Berl) 1989; 99 (Suppl.): S73–6.
71. Ng AS, Johan A, Chia BL, Nadarajah K. Chlorpromazine induced T wave and QT alternans – a case report and review. Singapore Med J 1982 Apr; 23 (2): 110–3.
72. Olesen OV, Thomsen K, Jensen PN et al. Clozapine serum levels and side effects during steady state treatment of schizophrenic patients: a cross-sectional study. Psychopharmacology (Berl) 1995 Feb; 117 (3): 371–8.
73. Palinkas LA, Wingard DL, Barret-Connor E. Chronic illness and depressive symptoms in the elderly: a population-based study. J Clin Epidemiol 1990; 3: 70–3.
74. Parker WA. Propranolol-induced depression and psychosis. Clin Pharm 1985 Mar-Apr; 4 (2): 214–8.
75. Patten SB, Williams JV, Love EJ. Case-control studies of cardiovascular medications as risk factors for clinically diagnosed depressive disorders in a hospitalized population. Can J Psychiatry 1996 Sep; 41 (7): 469–76.
76. Patterson JF. Depression associated with enalapril. South Med J 1989; 82: 402–3.
77. Perez V, Puiigdemont D, Gilaberte I et al. Augmentation of fluoxetine's antidepressant action by pindolol: analysis of clinical, pharmacokinetic, and methodologic factors. J Clin Psychopharmacol 2001 Feb; 21 (1): 36–45.
78. Perry EB, Berman RM, Sanacora G et al. Pindolol augmentation in depressed patients resistant to selective serotonin reuptake inhibitors: a double-blind, randomized, controlled trial. J Clin Psychiatry 2004 Feb; 65 (2): 238–43.
79. Petrie WM, Maffucci RJ, Woosely RL. Propranolol and depression. Am J Psychiatry 1982; 139: 92–4.
80. Pfizer: Briefing document for ziprasidone HC1 presented at the FDA Psychopharmacological Drugs Advisory Committee July 19, 2000.
81. Pirmohamed M, Park BK. The adverse effects of drugs. Hosp Med 1999 May; 60 (5): 348–52.
82. Preskorn SH, Fast GA. Therapeutic drug monitoring for antidepressants: efficacy, safety and cost effectiveness. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl.): 23–33.
83. Prisant LM, Spruill WJ, Fincham JE et al. Depression associated with antihypertensive drugs. J Fam Pract 1991 Nov; 33 (5): 481–5.
84. Rasanen P, Hakko H, Tiihonen J. Mitchell B. Balter Award--1998. Pindolol and major affective disorders: a three-year follow-up study of 30,485 patients. J Clin Psychopharmacol 1999 Aug; 19 (4): 297–302.
85. Raskin J, Goldstein DJ, Mallinckrodt CH, Ferguson MB. Duloxetine in the Long-Term Treat-ment of Major Depressive Disorder. Pharm D J Clin Psychiatry October 2003; 64: 10.
86. Ravin DS, Levenson JW Fatal cardiac event following initiation of risperidone therapy. Ann Pharmacother 1997 Jul-Aug; 31 (7–8): 867–70.
87. Rechlin T. Effects of psychopharmacologic therapy on heart rate variation] Nervenarzt 1995 Sep; 66 (9): 678–85.
88. Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN et al. QTc-interval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet 2000; 355: 1048–52.
89. Ried LD, McFarland BH, Johnson RE, Brody KK. Beta-blockers and depression: the more the murkier? Ann Pharmacother 1998 Jun; 32 (6): 699–708.
90. Schleifer SJ, Slater WR, Macari-Hinson MM et al. Digitalis and
b-blocking agents: effects on depression following myocardial infarction. Am Heart J 1991; 1402: 1397–402.
91. Schmidt LG, Grohmann R, Engel RR et al. Cardiac adverese effect associated with psychotropic drugs. Pharmacopsychiatry 2004; 37 (Suppl. 1): S65–S69.
92. Shapiro E, Shapiro AK, Fulop G et al. Controlled study of haloperidol, pimozide and placebo for the treatment of Gilles de la Tourette's syndrome. Arch Gen Psychiatry 1989 Aug; 46 (8): 722–30.
93. Sharma ND, Rosman HS, Padhi ID, Tisdale JE. Torsades de Pointes associated with intravenous haloperidol in critically ill patients. Am J Cardiol 1998 Jan 15; 81 (2): 238–40.
94. Shi SJ, Garcia KM, Meck JV. Temazepam, but not zolpidem, causes orthostatic hypotension in astronauts after spaceflight. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Jan; 41 (1): 31–9.
95. Shiah IS, Yatham LN, Srisurapanont M et al. Does the addition of pindolol accelerate the response to electroconvulsive therapy in patients with major depression? A double-blind, placebo-controlled pilot study. J Clin Psychopharmacol 2000 Jun; 20 (3): 373–8.
96. Sшrensen HT, Mellemkjњr L, Olsen HJ. Risk of suicide in users of
b-adrenoceptor blockers, calcium channel blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors. Br J Clin Pharmacol 52: 313–8.
97. Stoudemire A, Brown JT, Harris RT et al. Propranolol and depression: a reevaluation based on a pilot clinical trial. Psychiatr Med 1984 Jun 2; 2: 211–8.
98. Stoudemire A, Moran MG, Fogel BS. Psychotropic drug use in the medically ill: Part I. Psychosomatics. 1990 Fall; 31 (4): 377–91.
99. Tango RC. Psychiatric side effects of medications prescribed in internal medicine. Dialog Clin Neurosc 2003; 5 (2): 155–65.
100. Tesar GE, Murray GB, Cassem NH. Use of high-dose intravenous haloperidol in the treatment of agitated cardiac patients. J Clin Psychopharmacol 1985 Dec; 5 (6): 344–7.
101. Ullrich H, Passenberg P, Agelink MW. Episodes of depression with attempted suicide after taking valsartan with hydrochlorothiazide. Dtsch Med Wochenschr 2003 Nov 28; 128 (48): 2534–6.
102. van der Mast RC, van den Broek WW, Fekkes D et al. Incidence of and preoperative predictors for delirium after cardiac surgery. J Psychosom Res 1999 May; 46 (5): 479–83.
103. Varriale P. Fluoxetine (Prozac) as a cause of QT prolongation. Arch Intern Med 2001 Feb 26; 161 (4): 612.
104. Warner JP, Barnes TR, Henry JA. Electrocardiographic changes in patients receiving neuroleptic medication. Acta Psychiatr Scand 1996 Apr; 93 (4): 311–3.
105. Zigmond AS, Snaith RP. The Hospital Anxiety and Depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: 361–70.



В начало
/media/psycho/05_03/132.shtml :: Wednesday, 13-Jul-2005 21:53:58 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster