Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 3/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ – ПРАКТИКЕ

Иксел при терапии больных с депрессивным расстройством и неврологически обусловленным хроническим болевым синдромом


А.С.Аведисова, К.О.Чахава, Е.М.Ершова

ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва

В настоящее время традиционные подходы к лечению сопряженных с депрессией или независимых от нее хронических болевых расстройств предусматривают включение в базовую терапию (наряду с анальгетиками, противовоспалительными средствами) антидепрессантов (АД). При этом спектр препаратов, рекомендуемых при хронических болевых синдромах (ХБС), достаточно широк и включает тимоаналептики различной структуры и механизма действия, хотя предпочтение отдается трициклическим антидепрессантам, особенно амитриптилину и кломипрамину. Гипотезы, основанные на имеющихся данных, объясняют подобное расширение сферы использования АД общностью патогенеза депрессивного расстройства и ХБС [3, 4, 11, 22, 23], биологическую основу которого составляет дефицит норадренергической и серотонинергической нейротрансмиссии. Специфическое анальгетическое действие антидепрессантов связывают с потенцированием эндогенных опиатов, играющих важную роль в патогенезе болевого синдрома, а также с серотонинергическим действием [6, 7, 14, 24]. При этом единственным препаратом, у которого в результате рандомизированных контролируемых исследований обнаружен собственный анальгетический эффект, отличающийся от антидепрессивного и плацебо, является амитриптилин [17].
   Появление новых антидепрессантов двойного действия (венлафаксин, милнаципран и дулоксетин), подобного норадренергической и серотонинергической активности амитриптилина, но отличающегося от него более благоприятным спектром побочных явлений [1, 2], открывает новые возможности их применения при ХБС, сопровождающихся или нет депрессивными расстройствами [5, 7]. Так, по данным литературы, иксел (милнаципран) показал высокую эффективность при различных соматических нарушениях, наблюдающихся у больных с депрессиями [18], а также при фибромиалгиях и миофасциальных болевых синдромах без сопутствующей депрессивной симптоматики [6, 10, 12, 13, 15, 16, 19, 21]. Экспериментальные данные выявили у препарата собственную антиноцицептивную активность [8, 20].
   Настоящее исследование, целью которого являлось изучение эффективности иксела у больных с депрессивным расстройством и неврологически обусловленным ХБС, было проведено в отделе пограничной психиатрии, расположенном на базе московской городской ПБ №12. Обследованы стационарные и амбулаторные больные с хроническими болевыми синдромами пояснично-крестцовой локализации, направленные из отделения боли и заболеваний периферической нервной системы клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ММА им. И.М. Сеченова с диагнозами: хроническая вертеброгенная люмбоишиалгия, компрессионная радикулопатия пояснично-крестцовых корешков. В исследование включались больные с ранее проведенным неврологическим, нейроортопедическим обследованием (рентгенография, МРТ и др.). Из исследования исключались больные с шизофренией, заболеваниями ЦНС органической природы, злоупотребляющие психоактивными веществами.
   Психиатрическое обследование включало клинико-психопатологическую характеристику состояния, а также оценку по шкалам HDRS-17, Занга (субъективная оценка). Болевой синдром оценивался при помощи числовой ранговой (ЧРШ) и визуально-ранговой (ВРШ) шкал. Для оценки многомерного болевого опыта применяли болевой опросник Мак Гилла. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерной программы Statistika 5.
   Обследовано 30 пациентов. Соотношение мужчин и женщин составило 1:4 (6 мужчин и 24 женщины). Средний возраст больных 48,4±13,6 года. Психическое состояния пациентов характеризовалось затяжными нозогенными депрессиями в рамках расстройства адаптации – как реакция на неврологическое заболевание, несущее, на взгляд больных, физическую непривлекательность, снижающее их качество жизни и трудоспособность. Явления гипотимии проявлялись утратой ранее присущих интересов, снижением способности получать удовольствие, общей подавленностью. Помимо депрессивных симптомов у больных наблюдался целый ряд коморбидных (тревожных, ипохондрических, инсомнических, вегетативных) расстройств.
   В зависимости от данных неврологического и нейроортопедического обследования пациенты были разделены на 2 диагностические группы. 1-ю группу (с преобладанием органической неврологической патологии) составили 11 больных с клиническими признаками компрессионной радикулопатии (КРП) пояснично-крестцовых корешков. Непосредственной причиной боли у этих пациентов являлась органически обусловленная неврологическая патология – повреждение нервных корешков L4–L5–S1, вызванное протрузией межпозвоночного диска в центральный канал, сдавлением его содержимого и воспалением окружающих тканей. У больных этой группы возникали преимущественно острые боли, парестезии и нарушения чувствительности в зоне иннервации соответствующего корешка. Депрессивные расстройства у большинства (76%) больных этой группы характеризовались легкой степенью выраженности. Средняя степень выраженности депрессии отмечалась примерно у трети пациентов (24%). При оценке депрессии по HDRS средний балл выраженности симптоматики составлял 15,6 (min 12,3; max 22,7).
   2-ю группу составили 19 больных с преобладанием функциональной неврологической патологии – скелетно-мышечных синдромов (мышечно-тоническая или миодистрофическая форма люмбоишиалгии, люмбалгия) без признаков вовлечения нервных корешков. Основными источниками болевых ощущений в этих случаях являлись мышечно-тонические и миофасциальные синдромы с локальным изменением мышечного тонуса в результате травматического воздействия (например, падения или переохлаждения), повлекшим за собой изменение тонуса других мышечных групп. Свою боль эти больные характеризовали как тянущую, выкручивающую и т.п., иногда она сопровождалась двигательными расстройствами и нарушениями чувствительности. У больных этой группы депрессивные расстройства средней степени выраженности встречались в 2 раза чаще, чем у больных 1-й группы (56% против 24%), тогда как легкая депрессия отмечалась только в 44% наблюдений. При оценке депрессии по HDRS средний балл выраженности симптоматики был выше, чем в первой группе, – 19,2 (min 14,3; max 25,3).
   Сравнительный анализ данных подшкал HDRS (табл. 1) у изученных больных показал статистически достоверное наличие более выраженных психопатологических нарушений у больных 2-й группы по сравнению с 1-й: по показателям когнитивных расстройств (3,2±2,09 и 0,86±1,35; р<0,005), нарушений сна (3,69±1,84 и 1,83±1,48), тревоги/соматизации (7,9±1,97>6,5±2,31; р=0,0001), моторной ретардации (4,8±2,13>3,8±2,26; р=0,003), а также по субъективной оценке пациентами депрессивного состояния (51±7,17 и 63±9; р<0,005).
   Анализ соотношения показателей объективных (HDRS) и субъективных (шкала Занга) методов оценки депрессивного состояния позволил выявить 4 варианта оценки тяжести депрессивного расстройства у больных с ХБС: адекватный, гипергнозия, гипогнозия и агнозия.
   Адекватная оценка (соответствие субъективных и объективных показателей шкал депрессии) наблюдалась у большинства (54,4%) изученных больных. Больные осознавали наличие у себя депрессии и, как правило, рассматривали ее как психологическую реакцию на “мучительные” болевые ощущения. Они охотно принимали назначенную терапию и стремились с точностью следовать рекомендациям врача.
   Гипергнозия (преобладание субъективных показателей шкалы над объективными) наблюдалась в 18% случаев, преимущественно у больных с истероипохондрическими чертами. Они предъявляли жалобы на подавленное настроение, были плаксивы, капризны, требовательны, жаловались на “изнуряющие”, “мучительные”, “морально угнетающие боли”, которые были чрезвычайно разнообразными и изменчивыми по интенсивности. Эти больные отличались повышенной впечатлительностью и ранимостью, эмоциональной лабильностью и склонностью к аффективным реакциям. Их крайне неустойчивое настроение заметно снижалось во время осмотра врачей. Для их состояния были характерны многобразные и лабильные тревожные опасения по поводу неблагоприятного исхода заболевания. Тематика ипохондрических переживаний часто меняла свое содержание и была зависима от эмоционального фона больных. Болевые ощущения таких пациентов носили изнуряющий характер, зачастую полностью определяя их мимику, осанку и поведение. Они описывали болевые ощущения, как схватывающие, впивающиеся, щемящие, тянущие, ноющие, немые, сводящие и т.д., тем самым постоянно подчеркивая при их характеристике выраженность эмоционального компонента. Средняя выраженность алгий определялась как сильная (5,3±2,8 по ВРШ).

Таблица 1. Выраженность депрессии по шкалам Занга и HDRS-17

 

1-я группа

St.dev

2-я группа

St.dev

*р<0,05
**р<0,005

Шкала Занга

51,0

7,17

63

9,0

**

HDRS-17 общ.

15,6

5,76

19,21

6,39

**

HDRS-17 подшкалы:

тревога/соматизация

6,5

2,31

7,9

1,97

*

когнитивные нарушения

0,86

1,35

3,2

2,09

**

ретардация

3,8

2,26

4,8

2,13

*

нарушения сна

1,83

1,48

3,69

1,84

*

Таблица 2. Варианты оценки тяжести депрессий (в %) у больных 1-й и 2-й группы

Группа больных

Адекватная оценка

Гипергнозия

Гипогнозия

Агнозия

1-я

54,4

18

27,1

2-я

26,2

10,5

57,8

5,2

Рис. 1. Распределение общей эффективности иксела в группах исследования.

 

Таблица 3. Общая эффективность иксела у больных с депрессивными расстройствами, страдающих ХБС

Группа больных

7-й день

14-й день

28-й день

42-й день

Ј7

>50

25–49

<25

Ј7

>50

25–49

<25

Ј7

>50

25–49

<25

Ј7

>50

25–49

<25

1-я, n=11

1

2

5

3

1

3

6

1

2

5

3

1

3

4

3

1

%

9

18,1

27,2

45,4

9

27,2

54,5

9

18,1

45,4

27,2

9

27,2

36,3

27,2

9

2-я, n=19

2

17

1

5

13

2

5

5

7

2

6

4

7

%

10,5

89,4

5,2

26,3

68,4

10,5

26,3

26,3

36,8

10,5

31,5

20,9

36,8

Таблица 4. Распределение больных (в %) по типам самооценки депрессии и эффективности курса АД-терапии

Вариант оценки

Группа больных

Ремиссия

Респондеры

Парциальные респондеры

Нонреспондеры

Адекватная

1-я

18,1

27,2

2-я

10,5

20,9

5,2

 

Гипергнозия

1-я

9

9

2-я

10,5

Гипогнозия

1-я

27,2

9

2-я

15,7

31,6

Агнозия

1-я

2-я

5,2

Таблица 5. Динамика алгий по ВРШ

Группа больных

7-й день

14-й день

28-й день

42-й день

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

1-я, n=11

2

18,8

4

36,3

5

45,4

6

54,5

2-я, n=19

1

5,2

2

10,5

5

26,3

5

26,3

Chi 2 (ВРШ)

р=0,2

 

р=0,27

 

р=0,273

 

р=0,178

 

Таблица 6. Динамика болевого синдрома в процессе терапии иксела по болевому опроснику Мак Гилла (статистическая достоверность по критерию Манна–Уитни)

Показатель

 

1-я группа, n=11

2-я группа, n=19

р

Ранговый индекс боли (min, max)

Фон

27,9 (7, 45)

24 (13, 58)

 

42-й день

14,8 (4, 34)

12,3 (5, 47)

0,473

Индекс числа выделенных дескрипторов

Фон

10,7 (7, 15)

12,1 (5, 18)

 

42-й день

6,2 (6, 12)

8,2 (6, 13)

0,354

Рис. 2. Сравнительная эффективность терапии милнаципраном по ВРШ.

 

Таблица 7. Спектр нежелательных явлений

Нежелательные явления

1-я группа

2-я группа

абс. (%)

абс. (%)

Психические

2 (18,1)

4 (20,9)

Вегетативные

2 (18,1)

5 (26,3)

Неврологические

0

0

Другие

1 (9)

3 (15,7)

Итого…

7 (63,6)

12 (63,1)


   Гипогнозия (преобладание объективных показателей шкалы над субъективными) наблюдалась в 27% случаев, преимущественно у больных со сверхценными и ананкастными чертами характера. Как правило, болевые ощущения сопровождались повышенным самонаблюдением с регистрацией малейших изменений в характере телесных сенсаций, повышенным вниманием ко всему, что хоть как-то могло влиять на их интенсивность, неотступными страхами нераспознанной врачами болезни. Заостренная склонность к когнитивной переработке симптомов страдания проявлялась убеждением в “корешковой природе” заболевания и гипертрофированной оценкой тяжести неврологической патологии. Эти больные обнаруживали признаки так называемого аномального болевого поведения, неадекватный характер которого проявлялся в односторонней активности пациентов с целью преодоления болезненных ощущений – ношение стягивающих повязок, поясов, ежедневные физические упражнения, процедуры, нанесение едких и жгучих мазей на болезненные области. Для этих больных было характерно эгодистонное отношение к проявлениям гипотимии как чуждым своей личности. Соглашаясь с врачом о наличии у себя симптомов депрессии, они были настроены на самостоятельное избавление от болезни, предпочитали “взять себя в руки”, а не надеяться на лекарственную терапию. Средняя выраженность алгий в исследуемой группе была менее интенсивной, чем у больных с гипергнозией, но также оценивалась как сильная (4,6±1,9 по ВРШ).
   Агнозия (отрицание симптомов депрессии при ее объективной оценке) отмечалась только у одного больного, что объясняется особенностями выборки пациентов с ХБС, которые согласились на консультацию психиатра.
   Частота встречаемости выделенных вариантов оценки состояния у больных с преимущественно органической (1-я группа) или функциональной (2-я группа) неврологической патологией была различной (табл. 2). У обследуемых пациентов 1-й группы адекватная оценка и гипероценка наблюдались примерно в 2 раза чаще, чем во 2-й (54,4 и 18% по сравнению с 26,2 и 10,5%). В то же время для больных 2-й группы наиболее характерной была недооценка депрессии (57,8%), а агнозия отмечалась только у больных с преобладанием функциональной патологии.
   Все больные получали иксел в таблетированной форме по 0,05 г перорально два раза в день в суточной дозе 100 мг. Продолжительность курса терапии составляла 6 нед. У части больных 1-й (34%) и 2-й (32%) группы, которым ранее были назначены анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и миорелаксанты, терапия была комбинированной. Обследование проводили до начала лечения икселом (фон), на 7, 14, 28 и 42-й дни лечения. Общая эффективность терапии оценивалась при анализе данных шкалы HDRS в динамике. Критериями оценки эффективности являлись: ремиссия – Ј7; респондеры – редукция на і50%; парциальные респондеры – редукция на 25–49%; нонреспондеры – Ј24.
   Анализ результатов применения иксела показал, что на всем протяжении лечения эффективность терапии у больных с преимущественно органической неврологической патологией (1-я группа) значительно превосходила таковую во 2-й группе пациентов с преимущественно функциональной патологией (рис. 1).
   Так, начиная с 7-го дня приема препарата у больных 1-й группы в 9% случаев наблюдалась ремиссия, а 18,1% пациентов являлись респондерами. В этот же период 10,5% пациентов 2-й группы характеризовались как частичные респондеры. На 2-й неделе терапии наблюдалось увеличение групп респондеров и частичных респондеров: в 1-й группе – 27,2 и 54,5% соответственно; во 2-й группе – 5,2 и 26,3%. Темп прироста терапевтического эффекта значительно увеличивался (почти в 2 раза) к 28-му дню терапии, когда состояние 18,1% больных 1-й группы и 10,5% – 2-й расценивалось как ремиссия, а респондерами являлись почти половина (45,4%) пациентов 1-й группы и почти четверть (26,3%) – 2-й. К концу терапии у 27% больных 1-й группы наблюдался полный терапевтический эффект (ремиссия), а респондерами являлись 36,3% пациентов. Эффективность терапии больных 2-й группы была существенно ниже: ремиссия отмечалась в 10,5% случаев, респондерами являлись 31,5% пациентов, в остальных наблюдениях эффект был парциальным (20,9%) или не проявлялся вообще (36,8%) (табл. 3).
   В процессе терапии была выявлена характерная последовательность появления терапевтических эффектов иксела. Так, наряду с редукцией пониженного аффекта на всем протяжении терапии постепенно нарастал анксиолитический эффект препарата, не сопровождающийся выраженной седацией. У пациентов уменьшались ажитация, двигательное беспокойство, раздражительность. Одновременно с этим повышались общий тонус, активность, деятельность. Отмеченное бимодальное действие препарата, сочетающего наряду с антидепрессивным анксиолитический и психоактивирующий эффекты, позволяет относить иксел к антидепрессантам сбалансированного действия. Тимоаналептический эффект иксел анаступал на 2–3-й неделе терапии и постепенно нарастал к концу курса лечения. Клинически он выражался в улучшении настроения, уменьшении чувства тоски, подавленности, безнадежности. Во время проведения терапии больные отмечали снижение эмоционального реагирования, стабилизацию вегетативных проявлений.
   Сопоставление терапевтической динамики депрессивных расстройств с различными типами самооценки депрессии подтвердили приведенные в работе Д.Ф. Ибрагимова (2004) данные о том, что наиболее благоприятными в прогностическом отношении являются адекватная оценка и гипероценка. Так, у пациентов 1-й группы (табл. 4) с гипергнозией и адекватной оценкой отмечалась наиболее выраженная терапевтическая динамика – все они вошли в группу “ремиссия” (18,1%) и “респондеры” (27,2%). Напротив, эффективность терапии у больных с гипогнозией и агнозией, составляющих преимущественно 2-ю группу пациентов с функциональной патологией, была ниже – “парциальные респондеры” (15,7%) и “нонреспондеры” (36,8%).
   Анализ редукции боли в процессе терапии икселом проводился при достижении субъективной оценки по ВРШ “умеренная” и “слабая боль” (табл. 5, рис. 2). Снижение интенсивности алгий под воздействием иксела наступало довольно быстро уже к концу 1-й недели терапии. Пик терапевтического эффекта наступал к 28-му дню лечения (одновременно с пиком тимоаналептического эффекта) и практически не менялся при дальнейшем лечении. К концу исследования противоболевой эффект отмечался у 54,5% больных 1-й группы и у 26,3% – 2-й (р<0,005).
   Дифференцированный анализ действия иксела на различные компоненты боли проводился при помощи опросника Мак Гилла (табл. 6).
   В процессе терапии иксела наблюдалась редукция как эмоционального, так и сенсорного компонента болевого синдрома, что находило соответствующее подтверждение в снижении среднего показателя (медиана) рангового индекса боли с 27,9 (min 7, max 45) до 14,8 (min 3, max 34) в 1-й группе больных (см. табл. 6) и с 24 (min 13, max 58) до 12,3 (min 5, max 47) – во 2-й группе (различия между группами статистически недостоверны). В обеих группах больных менялся характер (“окраска”) болевых ощущений с “мучительного” на “терпимый”. Так, например, из первоначально “дергающей” боль становилась “пульсирующей”, “раздирающая” – “распирающей” и т.д.
   Применение иксела сопровождалось хорошей переносимостью в обеих группах больных (табл. 7), с редко возникающими нежелательными явлениями (р<0,005). Все эти нежелательные явления не носили дезадаптирующего характера и не приводили к отказу от терапии. Следует отметить, что нежелательные психические и вегетативные явления (сонливость, нарушения сна, головные боли и др.) чаще возникали у больных 2-й группы.
   Таким образом, результаты настоящего исследования показали, что препарат “Иксел “проявил высокую эффективность при терапии депрессивных расстройств у больных с неврологически обусловленным ХБС. При этом редукции подвергались не только проявления пониженного аффекта, но и собственно болевые ощущения. Наилучшие результаты в отношении эффективности и переносимости препарата были получены у пациентов с преимущественно органическим болями (корешковая радикулопатия) в сравнении с преимущественно функциональной патологией (люмбоишиалгия). Выделенные варианты оценки тяжести состояния (адекватная оценка, гипергнозия, гипогнозия и агнозия) показали, что они могут являться значимыми предикторами эффективности терапии. Хорошая переносимость изучаемого препарата при сочетании его с лекарственными средствами, используемыми в неврологической практике (миорелаксанты, антиконвульсанты, НПВП и др.), позволяет рассматривать включение иксела в комплексную терапию больных с ХБС и депрессивными расстройствами как научно обоснованный терапевтический выбор.   

Литература
1. Аведисова А.С., Александровский Ю.А., Ильина Н.А. и др. Иксел (милнаципран): обобщенные результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) в России.2000;2(4).
2. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Ромасенко Л.В. и др. Психиатрия и психофармакотерапия. 2004;6(1).
3. Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med. 2003 Nov 10;163(20):2433–45.
4. Blumer D, Heibronn M. Chronic pain as a variant of depressive disease. The pain-prone disorder. J Nerv Mental Disorders 1982; 170: 381–406.
5. Briley M. New hope in the treatment of painful symptoms in depression. Curr Opin Investig Drugs. 2003 Jan;4(1):42–5.
6. Fordyce WE. Fibromyalgia and related matters. Clin. J. Pain. 2000 Jun;16(2):181–2.
7. Gordon DB. Nonopioid and adjuvant analgesics in chronic pain management: strategies for effective use. Nurs Clin North Am. 2003 Sep;38(3):447–64.
8. Iyengar S, Webster AA, Hemrick-Luecke SK, Xu JY, Simmons RM. Efficacy of duloxetine, a potent and balanced serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor in persistent pain models in rats. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Jul 13.
9. Kamata M, Naito S, Takahashi H, Higuchi H. Milnacipran for the treatment of chronic pain. Hum Psychopharmacol. 2003 Oct;18(7):575–6.
10. Kranzler JD, Gendreau JF, Rao SG: The psychopharmacology of fibromyalgia: A drug development perspective. Psychopharmacol
Bull. 2002;36(1):165–213.
11. Lindsay PG, Wycoff M. The depression-pain syndrome and the response to antidepressants. Psychosomatics 1981; 22: 571–7.
12. Milnacipran significantly improves pain and fatigue in fibromyalgia patients. Cypress Bioscience Inc, Press Release (2002).
13. O'Malley PG, Balden E, Tomkins G, Santoro J, Kroenke K, Jackson JL:Treatment of fibromyalgia with antidepressants: A meta-analysis. J Gen Intern Med. 2000;15(9):659–66.
14. Pilowsky I. Psychiatric approaches to non-cancer pain. Acta Anaesthesiol Scand. 1999 Oct;43(9):889–92.
15. Rao SG, King TE, Porreca F: Analgesic efficacy of repeated
milnacipran in persistent pain. American College of Rheumatology
Annual Scientific Meeting (2002):Abs 191.
16. Simamoto E, Doi N, Suwa H, Shibui F, Ishimaru K, Fukubayashi N: A case of postherpetic neuralgia improved by milnacipran. Jpn J Clin Psychopharmacol. 2002;5:197–200.
17. Sindrup SH. Antidepressants in pain treatment // Nord J Psychiatr. 1993;47(30):67–73.
18. Tanikawa H. Efficacy of milnacipran in patients with chronic
orthopaedic pain including degenerative spondylosis and osteoarthritis. Int J Psychiatry Clin Practice. 2002;6:255.
19. Toyofuku A. Efficacy of milnacipran for glossodynia patients. Int J Psychiatry Clin Practice. 2002;6:256.
20. Tong C, Shin S, Rao S, Eisenach J. The Analgesic Effects of Milnacipran on Visceral Pain in Rats.
21. Utsunomiya K, Ukita T, Hirota S: A case of postherpetic neuralgia treated with milnacipran. Jpn J Clin Psychopharmacol. 2002;5:193–6.
22. Von Knorring L, Perris C, Eisemann M. et al. Pain as a symptom in depressive disorder. I. Relationship to diagnostic subgroup and depressive symtomatology. Pain. 1983;15:19–26.
23. Von Knorring L. The Experience of Pain in Patients with Depressive Disorders. A clinical and Experimental Study. Umea University Medical Dissertation, New Series No 2, Umea University,1975.
24. Yokogawa F, Kiuchi Y, Ishikawa Y, Otsuka N, Masuda Y, Oguchi K, Hosoyamada A. An investigation of monoamine receptors involved in antinociceptive effects of antidepressants. Anesth Analg. 2002 Jul;95(1):163–8.



В начало
/media/psycho/05_03/144.shtml :: Wednesday, 13-Jul-2005 21:54:00 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster