Consilium medicum начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта

ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ  
Том 07/N 4/2005 В ФОКУСЕ

Сравнительная эффективность и переносимость длительного применения рисперидона, кветиапина и оланзапина в сравнении с галоперидолом у больных с впервые выявленной шизофренией (открытое рандомизированное исследование)


И.И.Четвертных, С.Н.Мосолов, В.В.Калинин, Г.Ю.Сулимов

Московский НИИ психиатрии МЗ и СР РФ

Введение в широкую клиническую практику классических нейролептиков кардинальным образом изменило представление о терапевтических возможностях в отношении острых психозов. Способность нейролептиков надежно контролировать продуктивные симптомы, пожалуй, самые яркие и зачастую самые опасные проявления психических расстройств, позволила изменить само отношение к психически больным. Отпала необходимость строгого надзора и длительной изоляции, стало возможным нахождение этих больных в обществе и даже продолжение ими трудовой деятельности. Вместе с тем многолетний опыт применения нейролептиков принес определенное разочарование. Как оказалось, классические нейролептики имеют ряд существенных недостатков, и прежде всего это серьезные побочные эффекты: экстрапирамидные нарушения, поведенческая токсичность, вегетативная нестабильность, эндокринные сдвиги, гемато- и гепатотоксическое действие (Г.Я.Авруцкий, 1974). Очевидно, что при таких обстоятельствах на первое место выходит проблема соблюдения режима терапии, поскольку даже больные с достаточной критикой и пониманием необходимости лечения вынуждены отказываться от приема лекарств. Другой существенной проблемой является развитие адаптации и резистентности, когда у части больных при адекватной терапии не удается достичь желаемого эффекта. Нельзя не отметить и отсутствие у классических нейролептиков способности влиять на негативные симптомы шизофрении. Необходимость в препаратах, лишенных указанных недостатков, предопределила появление нового поколения антипсихотической терапии. Так называемые атипичные антипсихотики практически не вызывают экстрапирамидных побочных эффектов, при этом они эффективны в отношении продуктивной и негативной симптоматики, благодаря чему в литературе активно пропагандируется придание им статуса препаратов выбора при первом эпизоде шизофрении (L.Kopala, 1997; Early psychosis training pack, 1997; K.Aitchison и соавт., 1999; A.Hale, 1997). Считается, что за счет лучшей переносимости, благоприятного действия на негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит можно вернуть впервые перенесшего психоз человека в привычную для него социально-профессиональную среду с наименьшими потерями, поддерживать в дальнейшем на довольно высоком уровне качество жизни, сократить число обострений и дорогостоящих повторных госпитализаций. Однако подавляющее большинство публикаций, посвященных собственно фармакотерапии первого психотического эпизода новыми препаратами, основано на результатах кратковременных исследований. Таким образом, положения о лучшем соблюдении режима терапии, снижении числа обострений и госпитализации, повышении качества жизни и уровня социального функционирования при применении атипичных нейролептиков следует считать с большой долей вероятности ожидаемыми, но недоказанными.

Цель исследования
   
Основной целью настоящего открытого проспективного рандомизированного сравнительного исследования была оценка эффективности и переносимости длительной терапии рисперидоном, кветиапином и оланзапином в сравнении с галоперидолом у больных с впервые выявленной шизофренией.   

Материал и методы
   
В исследовании приняли участие больные с диагнозами шизофрения параноидная и шизофреноформное расстройство (МКБ-10) в возрасте от 17 до 45 лет, с выраженностью психотической симптоматики не менее 60 баллов по шкале оценки позитивных и негативных синдромов – PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale; S.Kay, A.Flazbein, 1998; С.Н.Мосолов, 2000), числом госпитализаций не более 2, давностью установления диагноза не более 12 мес, длительностью приема нейролептиков до включения в исследование не более 12 нед. Также учитывались дополнительные характеристики, позволяющие сформировать терапевтические группы максимально сопоставимыми: возраст манифеста, длительность нелеченного психоза, вид курации (амбулаторный или стационарный).
   Больным в случайном порядке назначали один из исследуемых препаратов: галоперидол, рисперидон, кветиапин или оланзапин. Если к 6-й неделе терапии общий балл PANSS снижался на 30%, больной признавался респондером и включался в продолженную фазу исследования. Оценку психического состояния пациента проводили в течение года в 1-й (фон) и каждый последующий визит (с интервалом 3 мес) при помощи шкалы PANSS. Оценку выраженности экстрапирамдиных побочных явлений проводили при помощи шкалы оценки экстрапирамидной симптоматики – MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; S.Montgomery, M.Asberg, 1979). Наличие депрессивной симптоматики оценивали при помощи шкалы оценки депрессивных симптомов Монтгомери–Асберга – MADRS. Дополнительными задачами исследования являлись оценка динамики социального функционирования и качества жизни. Для оценки социального функционирования использовали шкалу оценки социального и профессионального функционирования – SOFAS (Social Occupational Functioning Assessment Scale, DSM-IV), для оценки качества жизни – краткий опросник качества жизни ВОЗ – QoL WHO (Quality of Life WHO brief). Оценку проводили через 1 нед, 6 и 12 мес терапии. Статистическую обработку результатов осуществляли в программе Statistica 99. Анализировали только результаты больных, завершивших исследование.
   Всего в исследование вошли 134 стационарных и амбулаторных пациента с недавно или впервые выявленной параноидной симптоматикой, удовлетворяющей критериям шизофрении. Из них 42 больных принимали галоперидол (23 мужчины, 19 женщин; средний возраст 26,4±1,1 года). Рисперидон принимал 31 больной (16 мужчин, 15 женщин; средний возраст 25,1±0,9 года). Кветиапин принимали 27 больных (16 мужчин, 11 женщин; средний возраст 26,6±1,7 года). Оланзапин – 34 больных (19 мужчин, 15 женщин; средний возраст 25,9±1,3 года). Сформированные группы не имели статистически значимых различий по клинико-демографическим показателям.   

Таблица 1. Распределение больных в соответствии с причиной выбытия из исследования

Причина

Галоперидол

Рисперидон

Кветиапин

Оланзапин

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Неэффективность

3

7,1

2

6,5

5

18,5

4

11,8

Непереносимость

7

16,7

1

3,2

0

0

0

0

Другие

1

2,4

0

0

0

0

0

0

Всего...

11

26,2

3

9,7

5

18,5

4

11,8

Таблица 2. Клинико-демографические показатели больных в продолженной фазе

Показатель

Галоперидол

Рисперидон

Кветиапин

Оланзапин

Число больных

31

28

22

30

Мужчины

16 (52%)

16 (57%)

13 (59%)

17 (57%)

Женщины

15 (48%)

12 (43%)

9 (41%)

13 (43%)

Возраст, лет

26,7±1,3

25,3±0,9

27,1±2,0

25,9±1,4

Диагноз: F 20

26 (84%)

22 (79%)

18 (82%)

24 (80%)

Диагноз: F 23.2

5 (16%)

6 (21%)

4 (18%)

6 (20%)

Возраст манифеста

25,9±1,3

24,7±1,0

26,6±2,0

25,2±1,3

ДНП* в месяцах

6,1±1,6

5,0±1,2

5,2±2,7

6,0±1,1

Ранее не принимавшие НТ**

14 (45%)

13 (46%)

9 (41%)

11 (37%)

Стационарные больные

25 (81%)

22 (79%)

18 (82%)

21 (70%)

PANSS, общий балл

93,0±2,0

93,9±2,8

90,2±2,2

93,2±3,1

PANSS позитивная

22,7±0,8

23,2±0,8

21,1±0,9

23,4±0,9

PANSS негативная

21,3±0,9

22,7±1,5

22,0±1,0

22,1±1,2

Композитный индекс

1,4±1,2

0,5±1,6

-0,8+1,1

1,2±1,3

ESRS

16,3+0,7

17,0±1,3

18,3±1,4

16,3±0,9

MADRS

15,8±1,7

13,8±1,8

16,4±1,7

15,8±1,5

QoL

74,0±1,3

76,4±2,7

72,0±1,3

74,0±1,9

SOFAS

50,3±1,7

48,0±1,8

47,6±1,4

48,3±1,9

*ДНП – длительность нелеченного психоза. **НТ – нейролептическая терапия.

Таблица 4. Динамика выраженности (в баллах) экстрапирамидной симптоматики (ESRS)

Период

Галоперидол

Рисперидон

Кветиапии

Оланзапин

3 мес

15,2±2,5

14,3±3,1

12,1±0,5

12,4±1,5

6 мес

14,6±2,1

13,7±2,5

12,0±0,0

12,4±1,1

9 мес

14,3±2,7

13,5±2,8

12,0±0,0

12,4±1,1

12 мес

14,1±1,5

12,8±2,1

12,0±0,0

12,4±1,1

Таблица 5. Относительное улучшение показателей (в %) качества жизни (QoL)

Период

Галоперидол

Рисперидон

Кветиапин

Оланзапин

6 мес

9

20 (p<0,05)

21 (p<0,005)

21 (p<0,01)

12 мес

15

21 (p>0,05)

22 (p>0,05)

22 (p>0,05)

Таблица 6. Относительное улучшение показателей (в %) социального функционирования (SOFAS)

Период

Галоперидол

Рисперидон

Кветиапин

Оланзапин

6 мес

23

43 (p<0,025)

45 (p<0,005)

41 (p<0,01)

12 мес

3

51 (p>0,05)

49 (p>0,05)

44 (p>0,05)

Таблица 7. Корреляционная связь негативных симптомов с другими показателями

Период

PANSS(neg)/ESRS

PANSS(neg)/MADRS

PANSS(neg)/SOFAS

Фон

r=0,36 p=0,001

r=0,34 p=0,003

r=-0,73 p<0,0001

3 мес

r=0,57 p<0,001

r=0,55 p<0,001

 

6 мес

r=0,49 p<0,001

r=0,59 p<0,001

r=-0,61 p<0,0001

9 мес

r=0,45 p<0,001

r=0,57 p<0,001

 

12 мес

r=0,50 p<0,001

r=0,55 p<0,001

r=-0,67 p<0,0001

Таблица 8. Распределение больных в соответствии с причиной выбытия из исследования

Причина

Галоперидол

Рисперидон

Кветиапин

Оланзапин

абс.

%

абс.

%

абс.

%

абс.

%

Обострение

1

3

1

4

2

9

2

7

Суицидальная попытка

1

3

2

7

0

0

1

3

Побочные эффекты

3

10

2

7

0

0

2

7

Отказ от терапии

6

19

3

11

1

5

5

17

Другие

1

3

0

0

0

0

0

0

Всего...

12

38

8

29

3

14

10

33


Динамика выбытия больных из исследования (Kaplan-Meier)

o – Продолжают       – Завершили

 

 

Результаты
   
Средняя доза галоперидола в “острой фазе” составила 12,9+2,1 мг/сут, рисперидона – 3,7±0,3 мг/сут, кветиапина – 379,5±22,5 мг/сут, оланзапина – 15,9±1,2 мг/сут.
   В группе галоперидола все больные принимали тригексифенидил (циклодол). Средняя суточная доза составила 8,1±0,4 мг. В группе рисперидона назначение циклодола потребовалось 10 (32%) пациентам, средняя суточная доза – 3,4±0,9 мг/сут. В группе кветиапина циклодол принимали 4 (15%) пациента, средняя суточная доза составила 3,9±1,5 мг/cyт. В группе оланзапина 8 (24%) больных пoлyчaли циклодол в средней суточной дозе 1,6±0,2 мг.
   К 6-й неделе терапии из исследования выбыли 23 (17%) пациента (табл. 1).
   Как видно из табл. 1, галоперидол уступает всем сравниваемым препаратам по переносимости. Галоперидол и рисперидон различаются по относительному числу больных, выбывших из-за побочных действий с высокой степенью статистической значимости (p=0,001). Рисперидон и галоперидол статистически значимо уступают кветиапину по проценту больных, выбывших из-за недостаточной эффективности терапии, p=0,005 и p=0,01 соответственно. По общему проценту больных, выбывших из исследования, к 6-й неделе терапии гапоперидол значимо превосходит рисперидон (p=0,003) и оланзапин (p=0,01).
   В продолженной фазе исследования приняли участие 111 пациентов, клинико-демографические характеристики которых представлены в табл. 2.
   Как видно из табл. 2, терапевтические группы оказались сопоставимыми по основным параметрам отбора больных.
   Средняя доза галоперидола на этом этапе составила 6,5±0,4 мг/сут, рисперидона – 2,8±0,2 мг/сут, кветиапина – 222,8±18,8 мг/сут, олапзапина – 12,8±0,6 мг/сут.
   Статистически значимых различий между терапевтическими группами по показателям редукции общего балла PANSS и суммы баллов позитивной подшкалы PANSS ни по абсолютным значениям, ни в процентном выражении зафиксировано не было.
   Все атипичные антипсихотики опережали галоперидол по темпам редукции негативной симптоматики, однако статистически значимые различия абсолютных значений негативной подшкалы PANSS были зафиксированы только между галоперидолом и кветиапином через 3 мес терапии – 15,5±1,1 и 12,1±0,8 баллов соответственно (p=0,02). В табл. 3 представлены различия между галоперидолом и атипичными антипсихотиками по проценту редукции негативной симптоматики относительно фоновых показателей.
   Статистически значимые различия по абсолютным значениям общего балла шкалы ESRS были установлены между галоперидолом и кветиапином через 3 (p=0,01), 6 (p=0,03) и 9 (p=0,03) мес терапии; между галоперидолом и оланзапином – через 3 мес терапии (p=0,04); между рисперидоном и кветиапином через 3 и 6 мес, p=0,03 и p=0,03 соответственно (табл. 4).
   В группе галоперидола все больные принимали тригексифенидил (циклодол) в течение всей продолженной фазы. Средняя суточная доза составила 5,5±0,5 мг. В группе рисперидона назначение циклодола потребовалось 8 (28%) пациентам в среднем в течение 106,6±37,5 дней. Средняя суточная доза составила 2,6±0,3 мг/сут. В группе кветиапина больные не принимали “корректоров” в продолженной фазе исследования. В группе оланзапина 4 (13%) больных получали циклодол в среднем в течение 30,0±9,3 дня. Средняя суточная доза составила 1,1±0,1 мг.
   Выраженность депрессии в фазе продолженной терапии была минимальной. Статистически значимых различий между терапевтическими группами ни по общему баллу шкалы MADRS в абсолютных значениях, ни по проценту редукции относительно фоновых показателей зафиксировано не было.
   Динамика показателей качества жизни и социального функционирования во всех терапевтических группах была положительной. Однако у больных, принимавших галоперидол, относительное увеличение этих показателей через
   6 мес было статистически значимо меньшим, чем у больных, принимавших рисперидон, кветиапин и оланзапин (табл. 5, 6).
   В ходе анализа результатов был установлен ряд корреляционных зависимостей. Депрессивная симптоматика обратно коррелировала с показателями качества жизни: фон (r=-0,54; p<0,0001), 6 мес (r=-0,42; p=0,0001), 12 мес (r=-0,51; p<0,0001). Негативная симптоматика положительно коррелировала с экстрапирамидными и депрессивными симптомами и обратно – с социальным функционированием (табл. 7).
   Таким образом, во всех терапевтических группах редуцировалась прежде всего вторичная негативная симптоматика.
   В фазе продолженной терапии из исследования выбыли 33 пациента (табл. 8). В среднем время до выбытия для пациентов, принимавших галоперидол, составило 87,8±19,7 дня, рисперидон – 77,5±26,6 дня; кветиапин – 114,3±86 дня, оланзапин – 101,1±28,6 дня. Полученные данные не могут быть статистически интерпретированы из-за малого числа наблюдений.
   В случае возникновения психотической симптоматики после периода отсутствия ее не менее 1 мес состояние расценивали как обострение. Если повышением дозы исследуемого препарата купировать обострение не удавалось, пациент выбывал из исследования по причине “Обострение”. Решение об исключении из исследования по причине “Побочные эффекты” принимал исследователь в соответствии с их выраженностью и курабельностыо. В группе рисперидона выбыл 1 больной в связи с выраженной, неподдающейся коррекции акатизией и 1 больная в связи с наличием депрессии, тяжесть которой зависела от дозы рисперидона. В группе галоперидола выбыли 3 больных: 1 женщина в связи с возникшими после выписки из стационара ночными дистопиями, умеренной мышечной ригидностью и общей психомоторной заторможенностью и 2 мужчин из-за выраженного акинетико-ригидного синдрома. В группе оланзапина выбыли 2 больных: мужчина из-за акатизии и женщина в связи с прекращением менструаций. Выбытие по причине “Отказ от терапии” происходило по инициативе самого больного и во всех случаях было связано с комплексом причин: во-первых, с отсутствием достаточной критики к перенесенному психозу, во-вторых, с негативным отношением к любой психотропной терапии и, наконец, с побочными эффектами, не достигающими, однако, клинически значимой выраженности.
   Продолженную фазу исследования завершили 19 (61%) больных в группе галоперидола, 20 (71%) больных в группе рисперидона, 19 (86%) больных в группе кветиапина и 20 (67%) больных в группе оланзапина. Анализ “выживаемости” (survival analysis, Kaplan-Meier) не выявил различий между сравниваемыми группами (см. рисунок).
   Различия между группами кветиапина и галоперидола не достигают статистической значимости (p=0,053).
   В продолженной фазе исследования у 4 (13%) больных, принимавших галоперидол, 5 (18%) принимавших рисперидон, 5 (23%) получавших кветиапин и у 3 (10%) принимавших оланзапин развилось обострение психопатологической симптоматики. Процент обострений статистически значимо различается в группах кветиапина и оланзапина (p=0,02). В среднем время до развития обострения для больных, принимавших галоперидол, составило 138,5±37,3 дня, рисперидон – 112,0±39,2 дня, кветиапин – 160,0±41,1 дня, оланзапин – 164,3±65,9 дня. Выбыли из исследования в связи с обострением 6 больных (см. табл. 4), во всех остальных случаях обострение удалось купировать повышением дозы принимавшегося ранее препарата в амбулаторном режиме.   

Обсуждение
   
Результаты, полученные в отношении действия сравниваемых препаратов на продуктивную психопатологическую симптоматику, были ожидаемыми и согласуются с данными других авторов. В исследовании S.Szymanski (1996 г.) выраженность продуктивной симптоматики в группе первичных больных через 6 мес терапии составила 52% от фонового уровня. По нашим данным, этот показатель составляет 48% для галоперидола, 45% для рисперидона, 47% для кветиапина и 43% для оланзапина. В работе D.Robinson (1999 г.) через 12 мес терапии респондерами, при довольно жестких критериях, были признаны 87% больных. В исследовании J.Lieberman (1993 г.) примерно три четверти больных полностью избавились от продуктивных симптомов заболевания.
   Терапевтическое действие атипичных нейролептиков на негативную симптоматику, обнаруженное и в нашем исследовании, также хорошо известно (K.Aitchisor, 1999). Однако антинегативная активность была нами зафиксирована и у галоперидола. В уже упоминавшейся работе J.Lieberman (1993 г.) и исследовании Т.Sanger (1999 г.) также было отмечено снижение выраженности негативных симптомов при терапии галоперидолом. Кроме того, в исследовании была обнаружена значимая корреляция между редукцией негативной симптоматики, депрессивных переживаний и экстрапирамидных побочных эффектов. По-видимому, довольно высокий фоновый балл негативной подшкалы PANSS в значительной степени определялся “вторичной негативной симптоматикой”, которая редуцировалась параллельно с продуктивными симптомами. По миновании первого психотического приступа выраженность собственно негативных симптомов в абсолютном выражении во всех группах была незначительной.
   Неврологическая переносимость – ключевое различие между типичными и атипичными нейролептиками, о чем свидетельствуют и данные литературы (L.Kopala, 1998; S.Leucht, 1999) и наши результаты. Если же сравнивать между собой представителей нового поколения антипсихотиков, то наибольшее число экстрапирамидных побочных явлений было зафиксировано у рисперидона, кветиапин же был практически лишен этого действия, что хорошо согласуется с данными литературы (L.Arvanitis, I.Rack, 1997).
   Все препараты эффективно предотвращали рецидивы. В 17 (15,3%) случаях развития обострения нельзя было полностью исключить возможность самовольной отмены терапии или снижения дозировок. Только 6 (5,4%) больных пришлось вывести из исследования в связи с обострением. В аналогичных исследованиях получены следующие результаты. В работе T.Crow (1986 г.) за 24 мес наблюдения обострение развилось у 46% больных. В Шотландском исследовании первого эпизода шизофрении за 3 года наблюдения у 63 % больных произошло обострение психоза (R.McCreadie, 1992). К сожалению, сравнивать указанные данные некорректно, так как в статьях не указан процент обострений через год наблюдения.
   Из-за побочных действий в продолженной фазе из исследования выбыли 7 (6,3%) больных, причем в группе кветиапина ни одного. Из-за отказа продолжать прием терапии выбыли 15 больных, только 1 из них принимал кветиапин. Общее число больных, выбывших в продолженной фазе, также статистически значимо ниже в группе кветиапина, что позволяет говорить о его лучшей переносимости и лучшем соблюдении режима приема препарата. Группы галоперидола, рисперидона и оланзапина не различались, по этим показателям.
   К концу исследования сравниваемые группы не различались и по показателям качества жизни и уровня социального функционирования, достигнув, видимо, у каждого больного индивидуальных пределов. Однако у больных, принимавших атипичные нейролептики, восстановление указанных параметров наблюдалось уже через 6 мес терапии. Полученные результаты согласуются с данными литературы. J.Vazquez-Barquero (1999 г.) на основе 3-летнего опыта наблюдения за больными, перенесшими первый приступ шизофрении, делает вывод о довольно благоприятном социальном и профессиональном прогнозе. По данным M.Franz (1997 г.), у первичных больных, принимающих рисперидон, общий показатель качества жизни статистически значимо выше, чем у больных, принимающих классические нейролептики.
   Таким образом, все сравниваемые препараты надежно контролируют продуктивную психопатологическую симптоматику при длительном применении. По действию на негативные симптомы рисперидон, кветиапин и оланзапин незначительно превосходят галоперидол, гораздо реже вызывая при этом экстрапирамидные нарушения. При использовании сравниваемых атипичных антипсихотиков в качестве длительной амбулаторной терапии гораздо быстрее, чем при применении галоперодола, восстанавливаются показатели качества жизни и социального функционирования, что облегчает возвращение больного в привычную социально-профессиональную среду и особенно важно у впервые заболевших шизофренией.



В начало
/media/psycho/05_04/189.shtml :: Sunday, 16-Oct-2005 19:52:26 MSD
© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster